化学药物原料药和制剂稳固性研究技术指导原那么0205上网征求意见稿.docx

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化学药物原料药和制剂稳固性研究技术指导原那么0205上网征求意见稿

化学药物（原料药和制剂）稳固性研究

技术指导原那么

一、概述

原料药或制剂的稳固性是指其维持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。

稳固性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和明白得，通过设计实验取得原料药或制剂的质量特性在各类环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的阻碍下随时刻转变的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/有效期的确信提供支持性信息。

稳固性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个进程。

本指导原那么为原料药和制剂稳固性研究的一样性原那么，其要紧适用于新原料药、新制剂及仿造原料药、仿造制剂的上市申请（NDA/ANDA，NewDrugApplication/AbbreviatedNewDrugApplication），其他如创新药（NCE，NewChemicalEntity）的临床申请（IND，InvestigationalNewDrugApplication）、上市后变更（VariationApplication）申请等的稳固性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床时期质量操纵研究、上市后变更研究技术指导原那么的具体要求进行。

本指导原那么是基于目前认知的考虑，其他方式如经证明合理也可采纳。

二、稳固性研究的大体思路

（一）稳固性研究的内容及实验设计

稳固性研究是原料药或制剂质量操纵研究的重要组成部份，其是通过设计一系列的实验来揭露原料药和制剂的稳固性特点。

稳固性实验通常包括强制条件实验、加速实验和长期实验等。

强制条件实验主若是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳固性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的灵敏性，要紧的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方式的可行性、确信加速实验的放置条件及为选择适合的包装材料提供参考。

加速实验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳固性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是不是依旧能维持质量稳固提供依据，并依如实验结果确信是不是需要进行中间条件下的稳固性实验及确信长期实验的放置条件。

长期实验那么是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳固性，为确认包装、贮藏条件及复验期/有效期提供数据支持。

对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有必然的利用期限的制剂，还应依照具体的临床利用情形，进行配伍稳固性实验或开启后利用的稳固性实验。

稳固性实验设计应围绕相应的实验目的进行。

例如，强制条件实验的光如实验是要考察原料药或制剂对光照的灵敏性，通常应采纳去除包装的样品进行实验；如实验结果显示其过度降解，第一要排除是不是因光源照射时引发的周围环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以排除光线照射之外其他因素对实验结果的阻碍。

另外，还应采纳有内包装（必要时，乃至是内包装加外包装）的样品进行实验，以考察包装对光照的爱惜作用。

（二）稳固性实验样品的要求及考察项目设置的考虑

稳固性实验的样品应具有代表性。

新原料药及新制剂注册稳固性实验应采纳至少中试规模批次（或验证批次）的样品进行，其合成线路、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致，且实验各批次样品的质量应能代表商业化生产产品的质量；包装容器也应与商业化生产产品相同或相似。

强制条件实验通常只需1个批次的样品；如实验结果不明确，那么可加试适宜批次样品。

加速实验和长期实验通常采纳3个持续批次的样品进行。

稳固性实验的考察项目应能反映产品质量的转变情形，即在放置进程中易发生转变的，可能阻碍其质量、平安性和/或有效性的指标，并应涵盖物理、化学、生物学和微生物学的特性。

另外，还应依照高湿或高温等实验条件，增加吸湿增重或失水等项目。

原料药的考察项目通常包括：

性状（外观、熔点或凝点、旋光度或比旋度等）、酸碱度、溶液的颜色与澄清度、杂质（异构体、降解产物等）、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。

另外，还应依照品种的具体情形，有针对性的设置考察项目；如聚合物的黏度、分子量及分子量散布等；无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。

制剂的考察项目通常包括：

性状（外观）、杂质（降解产物等）、水分和含量等。

另外，还应依照剂型的特点设置能够反映其质量特性的指标；如固体口服制剂的溶出度，缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度，吸入制剂的粒度与粒度散布，脂质体的包封率及泄漏率等。

另外，制剂与包装材料或容器相容性研究的迁移实验和吸附实验，一般是通过在加速和/或长期稳固性实验（注意药品应与包装材料充分接触）增加相应潜在目标浸出物等检测指标，取得药品中含有的浸出物及包装材料对药物的吸附数据；因此，制剂的稳固性实验应考虑与包装材料或容器的相容性实验一并设计。

相容性研究的具体内容与实验方式，可参照药品与包装材料或容器相容性研究技术指导原那么。

三、原料药的稳固性研究

（一）强制条件实验

强制条件实验是通过给予原料药较为强烈的阻碍因素条件，如高温、高湿、光照、酸、碱、氧化等，考察其在相应条件下的降解情形，以了解实验原料药对光、湿、热、酸、碱、氧化等的灵敏性、可能的降解途径及产生的降解产物，同时进一步验证所用分析方式的可行性及为选择适合的包装材料提供参考。

强制条件实验通常只需1个批次的样品，实验条件应考虑原料药本身的物理化学稳固性。

高温实验一样高于加速实验温度10℃以上（如50℃、60℃等），高湿实验通常采纳相对湿度75%或更高（如%RH等），光如实验的总照度不低于×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2。

另外，还应评估原料药在溶液或混悬液状态、在较宽pH值范围内对水的灵敏度（水解）。

如实验结果不能明确该原料药对光、湿、热等的灵敏性，那么可加试适宜批次样品进行相应条件的强制实验。

恒湿条件可采纳恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。

依照不同的湿度要求，选择NaCl饱和溶液（℃，75%±1%RH）或KNO3饱和溶液（25℃，%RH）。

光照顾采纳输出相当于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。

D65是国际认可的室外日光标准[ISO10977（1993）]，ID65相当于室内间接日光标准；应注意滤光除去低于320nm的发射光。

样品应同时暴露于日光灯和近紫外灯下。

固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放置，厚度不超过3mm；必要时加透明盖子爱惜（如挥发、升华等）。

液体原料药应放在化学惰性的透明容器中。

考察时刻点应基于原料药本身的稳固性及强制实验条件下稳固性的转变趋势设置；通常可设定为0天、5天、10天，30天等。

如样品在较高的实验条件下质量发生了显著转变，那么可降低相应的实验条件；例如，温度由50℃或60℃降低为40℃，湿度由%RH降低为75%RH等。

（二）加速实验

加速实验及必要时进行的中间条件实验，要紧用于评估短时间偏离标签上的贮藏条件对原料药质量的阻碍（如在运输途中可能发生的情形），并为长期实验条件的设置及制剂的处方工艺设计提供依据及支持性信息。

加速实验通常采纳3个批次的样品进行，放置在商业化生产产品相同或相似的包装容器中，实验条件为40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察时刻为6个月，检测至少包括初始和末次的3个时刻点（如0、3、6月）。

依照研发体会，估量加速实验结果可能会接近显著转变的限度，那么应在实验设计中考虑增加检测时刻点。

如在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长期实验，当加速实验6个月中任何时刻点的质量发生了显著转变，那么应进行中间条件实验。

中间条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，建议的考察时刻为12个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个时刻点（如0、6、9、12月）。

原料药如超出了质量标准的规定，即为质量发生了“显著转变”。

如长期实验的放置条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，那么无需进行中间条件实验。

拟冷藏保留的原料药，加速实验条件为25℃±2℃/60%RH±5%RH。

新原料药或仿造原料药在注册申报时均应包括至少6个月的实验数据。

另外，对拟冷藏保留的原料药，如在加速实验的前3个月内质量发生了显著转变，那么应付短时间偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运进程中）对其质量的阻碍进行评估；必要时可加试1批样品进行少于3个月、增加取样检测频度的实验；如前3个月质量已经发生了显著转变，那么可终止实验。

目前尚无针对冷冻保留（-20℃±5℃）原料药的加速实验的放置条件；研究者可取1批样品，在略高的温度（如5℃±3℃或25℃±2℃）条件下进行放置适那时刻的实验，以了解短时间偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运进程中）对其质量的阻碍。

对拟在-20℃以下保留的原料药，可参考冷冻保留（-20℃±5℃）的原料药，酌情进行加速实验。

（三）长期实验

长期实验是考察原料药在拟定贮藏条件下的稳固性，为确认包装、贮藏条件及复验期提供数据支持。

长期实验通常采纳3个批次的样品进行，放置在商业化生产产品相同或相似的包装容器中，放置条件及考察时刻要充分考虑贮藏和利用的整个进程。

长期实验的放置条件一样为25℃±2℃/60%RH±5%RH和/或30℃±2℃/65%RH±5%RH，考察时刻点应能确信原料药的稳固性情形；如建议的复验期为12个月以上，检测频率一样为第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每一年一次，直至复验期。

注册申报时，新原料药长期实验应包括至少3个注册批次、12个月的实验数据，并应同时许诺继续考察足够的时刻以涵盖其复验期。

仿造原料药长期实验应包括至少3个注册批次、6个月的实验数据，并应同时许诺继续考察足够的时刻以涵盖其复验期。

拟冷藏保留原料药的长期实验条件为5℃±3℃。

对拟冷藏保留的原料药，如加速实验在3个月到6个月之间其质量发生了显著转变，那么应依照长期实验条件下实际考察时刻的稳固性数据确信复验期。

拟冷冻保留原料药的长期实验条件为-20℃±5℃。

对拟冷冻保留的原料药，应依照长期实验放置条件下实际考察时刻的稳固性数据确信其复验期。

对拟在-20℃以下保留的原料药，应在拟定的贮藏条件下进行实验，并依照长期实验放置条件下实际考察时刻的稳固性数据确信其复验期。

（四）分析方式及可同意标准

稳固性实验所用的分析方式均需通过方式学验证，各项考察指标的可同意标准应符合平安、有效及质量可控的要求。

平安性相关的质量指标的可同意标准应有毒理学实验或文献依据，并应能知足制剂工艺及关键质量属性的要求。

（五）结果的分析评估

稳固性研究的最终目的是通过对至少3个批次的原料药实验及稳固性资料的评估（包括物理、化学、生物学和微生物学等的实验结果），成立适用于以后所有在相似环境条件下生产和包装的所有批次原料药的复验期。

若是稳固性数听说明实验原料药的降解与批次间变异均超级小，从数据上即可明显看出所申请的复验期是合理的，现在通常没必要进行正式的统计分析，只需陈述省略统计分析的理由即可。

若是稳固性数据显示实验原料药有降解趋势，且批次间有必然的变异，那么需通过统计分析的方式确信其复验期。

对可能会随时刻转变的定量参数的统计分析方式是：

将平均曲线的95%单侧置信限与认可标准的相交点所对应的时刻点作为复验期。

若是分析结果说明批次间变异较小，最好将数据归并进行整体评估。

具体做法是：

对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计查验（P值＞表示无显著性不同）；若是不能归并，总的复验期应依照其中复验期最短批次的时刻来确信。

可否将数据转换为线性回归分析是由降解反映动力学的性质决定的。

通常降解反映动力学可表示为数学的或对数的一次、二次或三次函数关系。

各批次及归并批次（适那时）的数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方式进行查验。

原那么上，原料药的复验期应依照长期实验条件下实际考察时刻的稳固性数据确信。

如经证明合理，在注册申报时也可依据长期实验条件下取得的实测数据，有限外推取得超出实际观看时刻范围外的复验期。

外推应基于对降解机制全面、准确的分析，加速实验的结果，数学模型的良好拟合及取得的批量规模的支持性稳固性数据等；因外推法假设成立的基础是确信“在观看范围外也存在着与已有数据相同的降解关系”。

进行评估不仅应考虑活性成份的含量，还应考虑降解产物的水平和其他有关的质量属性。

（六）稳固性许诺

当申报注册的3个生产批次样品的长期稳固性数据已涵盖了建议的复验期，那么以为无需进行批准后的稳固性许诺；可是，如有以下情形之一时应进行许诺：

1、若是递交的资料包括了至少3个生产批次样品的稳固性实验数据，但尚未至复验期，那么应许诺继续进行研究直到建议的复验期。

2、若是递交的资料包括的生产批次样品的稳固性实验数据少于3批，那么应许诺继续进行研究直到建议的复验期，同时补充生产规模批次至少至3批，并进行直到建议复验期的长期稳固性研究。

3、若是递交的资料未包括生产批次样品的稳固性实验数据（仅为注册批次样品的稳固性实验数据），那么应许诺采纳生产规模生产的前3批样品进行长期稳固性实验，直到建议的复验期。

通常许诺批次的长期稳固性实验方案应与申报批次的方案相同。

（七）标签

应依照国家相关的治理规定，在标签上注明原料药的贮藏条件；表述内容应基于对该原料药稳固性信息的全面评估。

对不能冷冻的原料药应有特殊的说明。

应幸免利用如“环境条件”或“室温”这种不确切的表述。

应在容器的标签上注明由稳固性研究得出的复验期计算的复验日期。

四、制剂的稳固性研究

制剂的稳固性研究应基于对原料药特性的了解及由原料药的稳固性研究和临床处方研究中取得的实验结果进行设计，并应说明在贮藏进程中可能产生的转变情形及稳固性实验考察项目的设置考虑。

注册申报时应提供至少3个注册批次制剂正式的稳固性研究资料。

注册批次制剂的处方和包装应与拟上市产品相同，生产工艺应与拟上市产品相似，质量应与拟上市产品一致，并应符合相同的质量标准。

如证明合理，新制剂3个注册批次其中2批必需至少在中试规模下生产，另1批可在较小规模下生产，但必需采纳有代表性的关键生产步骤。

仿造制剂3个注册批次均必需至少在中试规模下生产。

在条件许可的情形下，生产不同批次的制剂应采纳不同批次的原料药。

通常制剂的每一种规格和包装规格均应进行稳固性研究；如经评估以为可行，也可采纳括号法或矩阵法稳固性实验设计；括号法或矩阵法成立的基础是实验点的数据能够代替省略点的数据。

另外，在注册申报时，除需递交正式的稳固性研究资料外，还可提供其他支持性的稳固性数据。

稳固性研究应考察在贮藏进程中易发生转变的，可能阻碍制剂质量、平安性和/或有效性的项目；内容应涵盖物理、化学、生物学、微生物学特性，和防腐剂的含量（如，抗氧剂、抑菌剂）和制剂功能性测试（如，定量给药系统）等。

所用分析方式应通过充分的验证，并能指示制剂的稳固性特点。

如在稳固性研究进程中分析方式发生了变更，那么应考察该方式的变更是不是对稳固性实验的结果产生阻碍，故应采纳变更前后的二种方式对实验样品进行测定，以确认方式的变更未对稳固性实验结果产生阻碍；若是方式变更前后测定结果不同较大，或是增加了新的考察项目，应考虑重复进行稳固性实验，取得前段时刻点的实验数据，并通过对二组实验数据的比较分析得出相应的结论。

依照所有的稳固性信息确信制剂货架期的可同意标准。

因为货架期的可同意标准是在对贮藏期内制剂质量转变情形及所有稳固性信息评估的基础上确信的，因此货架期标准与放行标准存在必然的不同是合理的。

放行标准与货架期标准中抑菌防腐剂含量限度的不同，是在药物研发时期经对拟上市的最终处方（除抑菌剂浓度外）中抑菌防腐剂含量与其有效性之间彼此关系的论证结果确信。

不管放行标准与货架期标准中抑菌防腐剂的含量限度是不是相同或不同，均应采纳1批制剂样品进行初步的稳固性实验（增加抑菌剂含量检测），以确认目标货架日期时抑菌防腐剂的功效。

（一）光稳固性实验

制剂应完全暴露进行光稳固性实验。

必要时，能够直接包装进行实验；如再有必要，能够上市包装进行实验。

该实验一直做到结果证明该制剂及其包装能足以抵御光照为止。

光照顾采纳输出相当于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。

D65是国际认可的室外日光标准[ISO10977（1993）]，ID65相当于室内间接日光标准；应注意滤光除去低于320nm的发射光。

样品应同时暴露于日光灯和近紫外灯下。

至少应采纳1个申报注册批次的样品进行实验。

若是实验结果显示样品对光稳固或不稳固，采纳1个批次的样品进行实验即可；若是1个批次样品的研究结果尚不能确认其对光稳固或不稳固，那么应加试适宜批次的样品进行实验。

有些制剂已经证明其内包装完全避光，如铝管或铝罐，一样只需进行制剂的直接暴露实验。

有些制剂如输液、皮肤用霜剂等，还应进行证明其利历时的光稳固性实验。

研究者可依照制剂的利用方式，自行考虑设计并进行光稳固性实验。

（二）放置条件

通常，应在必然的放置条件下（在适当的范围内）评估制剂的热稳固性。

必要时，考察制剂对湿度的灵敏性或潜在的溶剂损失。

选择的放置条件和研究时刻的长短应充分考虑制剂的贮藏、运输和利用的整个进程。

必要时，应付配制或稀释后利用的制剂进行稳固性研究，为说明书/标签上的配制、贮藏条件和配制或稀释后的利用期限提供依据。

申报注册批次在货架开始和终止时，均应进行配制和稀释后建议的利用期限的稳固性实验，该实验作为正式稳固性实验的一部份。

对易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的制剂还应考虑进行低温或冻融实验。

低温实验和冻融实验均应包括三次循环，低温实验的每次循环是先于2～8℃放置2天，再在40℃放置2天，取样检测。

冻融实验的每次循环是先于-10～-20℃放置2天，再在40℃放置2天，取样检测。

加速及长期实验的放置条件

研究项目

放置条件

申报数据涵盖的最短时间

长期试验

25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH

新制剂12个月

仿制制剂6个月

中间试验

30℃±2℃/65%RH±5%RH

6个月

加速试验

40℃±2℃/75%RH±5%RH

6个月

加速实验的放置条件为40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察时刻为6个月，检测至少包括初始和末次的3个时刻点（如0、3、6月）。

依照研发体会，估量加速实验结果可能会接近显著转变的限度，那么应在实验设计中考虑增加检测时刻点。

如在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长期实验，当加速实验6个月中任何时刻点的质量发生了“显著转变”，那么应进行中间条件实验。

中间条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，建议的考察时刻为12个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个时刻点（如0、6、九、12月）。

制剂质量的“显著转变”概念为：

一、含量与初始值相差5%；或用生物或免疫法测按时效价不符合规定；

二、任何降解产物超出货架期标准的规定限度；

3、外观、物理性质、功能性实验（如：

颜色、相分离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量）不符合货架期标准的规定。

一些物理性质（如：

栓剂变软、霜剂熔化）的转变可能会在加速实验条件下显现；

另外，对某些剂型，“显著转变”还包括：

4、pH值不符合规定；

5、12个剂量单位的溶出度不符合规定。

如长期实验的放置条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，那么无需进行中间条件实验。

长期实验的放置条件一样为25℃±2℃/60%RH±5%RH和/或30℃±2℃/65%RH±5%RH；考察时刻点应能确信制剂的稳固性情形。

对建议的有效期至少为12个月的制剂，检测频率一样为第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每一年一次，直到建议的有效期。

注册申报时，新制剂长期实验应包括至少3个注册批次、12个月的实验数据，并应同时许诺继续考察足够的时刻以涵盖其有效期。

仿造制剂长期实验应包括至少3个注册批次、6个月的实验数据，并应同时许诺继续考察足够的时刻以涵盖其有效期。

（三）非渗透性或半渗透性容器包装的制剂

对采纳非渗透性容器包装的药物制剂，可不考虑药物对湿度的灵敏性或可能的溶剂损失；因为非渗透性容器具有防潮和溶剂通过的永久屏障。

因此，包装在非渗透性容器中的制剂的稳固性研究可在任何湿度下进行。

对采纳半渗透性容器包装的水溶液制剂，除评估该制剂的物理、化学、生物学和微生物学稳固性外，还应评估其潜在的失水性。

失水性实验是将制剂样品放置在下表所列的低相对湿度条件下进行，以证明其能够放在低相对湿度的环境中。

对非水或溶剂型基质的药物，可成立其他可比的方式进行实验，并应说明所建方式的合理性。

研究项目

放置条件

申报数据涵盖的最短时间

长期试验

25℃±2℃/40%RH±5%RH或30℃±2℃/35%RH±5%RH

新制剂12个月

仿制制剂6个月

中间试验

30℃±2℃/65%RH±5%RH

6个月

加速试验

40℃±2℃/不超过（NMT）25%RH

6个月

长期实验是在25℃±2℃/40%RH±5%RH或是在30℃±2℃/35%RH±5%RH条件下进行，由研究者自行决定。

若是以30℃±2℃/35%RH±5%RH为长期实验条件，那么无需进行中间条件实验。

若是在25℃±2℃/40%RH±5%RH条件下进行长期实验，而在加速放置条件下6个月期间的任何时刻点发生了除失水外的质量显著转变，那么应进行中间条件实验，以评估30℃温度对证量的阻碍。

若是在加速实验放置条件下，仅失水一项发生了显著转变，那么没必要进行中间条件实验；但应有数据证明制剂在建议的有效期内贮藏于25℃/40%RH条件下无明显失水。

采纳半渗透性容器包装的制剂，在40℃、不超过25%RH条件下放置3个月，失水量与初始值相差5%，即以为有显著转变。

但对小容量（≤1ml）或单剂量包装的制剂，在40℃、不超过25%RH条件下放置3个月，失水5%或以上是能够同意的。

另外，也能够采纳另一种方式进行下表推荐的参比相对湿度条件下的失水研究（包括长期实验和加速实验）。

即在高湿条件下进行稳固性实验，然后通过计算算出参比相对湿度时的失水率。

具体方式确实是通过实验测定包装容器的渗透因子，或如下例所示，由计算取得的同一温度下不同湿度的失水率之比得出包装容器的渗透因子。

包装容器的渗透因子可由采纳该包装的制剂在最差情形下（如：

系列浓度中最稀的浓度规格）的测定结果得出。

失水测定方式实例：

对装在特定包装容器、大小尺寸、装量的制剂，计算其在参比相对湿度下失水率的方式：

用在相同温度下和实测相对湿度下测得的失水率与下表中的失水率之比相乘。

前提是应能证明在贮藏进程中实测时的相对湿度与失水率呈线性关系。

例如，计算40℃温度下、不超过25%RH时的失水率，确实是将75%RH时测得的失水率乘以3（相应的失水率之比）。

实测时的相对湿度

参比相对湿度

特定温度下失水率之比

60%RH

25%RH

60%RH

40%RH

65%

35%

75%RH

25%RH

除上表外其他相对湿度条件下的失水率之比，如有充分的证据，也可采纳。

（四）拟冷藏的制剂

研究项目

放置条件

申报数据涵盖的最短时间

长期试验

5℃±3℃

12个月

加速试验

25℃±2℃/60%RH±5%RH

6个月

拟冷藏制剂如采纳半渗透性容器包装，也应进行适当温度条件下的低湿实验，以评估其失水情形。

对拟冷藏保留的制剂，如在加速实验的前3个月内质量发生了显著转变，那么应付短时间偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运进程中）对其质量的阻碍进行评估；必要时可加试1批制剂样品进行少于3个月、增加取样检测频度的实验；如前3个月质量已经发生了显著转变，那么可终止实验，没必要继续进行至6个月。

拟冷藏保留制剂的长期实验条件为5℃±3℃。

对拟