GMP检查工作指引_精品文档.docx

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GMP检查工作指引

药品生产环节随机抽查工作指引

    一、总 则

（一）主要法律依据

   1．《中华人民共和国药品管理法》；

   2．《中华人民共和国药品管理法实施条例》；

   3．《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》：

   4．《药品生产监督管理办法》；

   5．《药品生产质量管理规范》（2010年修订）；

   6．《药用辅料生产质量管理规范》；

   7．《医疗机构制剂配制质量管理规范》；

   8．《医疗机构制剂配制监督管理办法（试行）》；

   9．《加强药用辅料监督管理的有关规定》：

   10．《河北省药品生产日常监督管理办法（试行）》；

  11．其它有关法律、法规、规章和规范性文件。

（二）检查的分类

药品生产随机检查分为常规检查和有因检查。

常规检查包括日常现场检查、跟踪检查、专项检查。

跟踪检查，是指有计划地对药品生产企业GMP认证后进行的检查或对企业缺陷整改后的检查。

专项检查，是指有计划地按剂型、药品类别或品种等对相关药品生产企业进行的检查。

有因检查，是对举报投诉、药品质量抽查不合格、严重药品质量事故等情况有针对性的实施检查。

跟踪检查、专项检查应预先制定检查方案，明确检查企业、检查人员、检查时间和检查内容，并预先告知被检查企业。

有因检查可采用飞行检查方式，飞行检查预先不告知被检查企业。

随机检查可根据风险情况进行全面检查或重点环节、重点品种、重点内容检查。

本《工作指引》内容含括医疗机构制剂和药品不良反应报告的随机检查。

（三）检查职责和人员要求

1、日常监督现场检查实行检查组长负责制。

检查组长对具体检查工作负总责，检查员对所承担的检查项目和检查内容负责。

检查组应至少由2名执法人员组成。

2、检查人员应符合以下要求：

（1）检查人员应遵纪守法、廉洁正派、坚持原则、实事求是；应熟悉掌握国家有关药品监督管理的法律、法规和有关要求；

（2）了解所检查产品的有关技术知识，熟悉相关质量标准；

（3）具有较强的沟通能力和理解能力，在检查中能够正确表述检查要求，能够正确理解对方所表达的意见；

（4）具有较强的分析能力和判断能力，对检查中出现的问题能够客观分析，并作出正确判断。

检查人员应对检查过程中所涉及的被检查企业技术资料和商业秘密保密。

检查组长作为现场检查工作第一责任人，除应具备检查员的基本条件外，还应具有较强的组织协调能力，能够合理安排检查分工，控制检查进度，按照计划组织完成检查任务。

（四）随机检查方式

1、人员询问

（1）检查人员应积极与企业管理层沟通，通过了解企业发展历史、质量管理体系近期运行状况和产品市场情况，分析判断企业运行中是否存在问题、存在哪方面问题、当前急需解决哪些问题等。

（2）与企业中层和特殊岗位人员的沟通，可采取面对面交流的方式。

通过谈话来判断人员能否承担该岗位赋予的相应职责。

对于不了解、不熟悉、不能行使职权的或由他人代答的，应视企业整体情况提出人员调整要求。

（3）对于现场检查中发现的问题，应耐心、认真地与企业沟通交流，协商整改要求和时限。

一般情况下，在与企业取得一致意见后，应根据确定的检查意见客观、详细地进行如实记录。

2、资料检查

资料检查可从下列五方面入手：

（1）检查文件中涵盖的质量管理体系过程，判断质量管理体系的全过程是否都已被识别。

结合关键风险点的分析及企业的风险管理报告，判断企业是否已准确识别全部的关键过程（关键工艺、关键设备、关键参数）和特殊过程。

（2）检查对识别出的过程是否都已形成控制文件，判断文件内容是否覆盖了过程的全部，是否有具体操作规程，是否具备可操作性，同时关键过程和特殊过程的控制文件是否与过程确认的结果相一致。

（3）检查文件规定的内容，判断是否与现场观察的实际情况相一致。

（4）检查文件间的关联性，判断文件要求是否能够满足企业和产品的特点，重点关注关键过程和特殊过程的执行情况。

以及企业风险管理报告中所列举的各项风险控制措施是否已在生产全过程予以实施。

（5）检查各项记录间的可追溯性，判断能否根据各项记录的相互关系完成产品生产过程的追溯。

在资料检查中，对于记录样本的选取可关注以下六个方面：

（1）在较短时间内，通过现场检查对企业质量管理体系运行状况作出整体评价有一定难度，所以在检查质量（批生产及检验）记录时，应充分考虑企业生产周期、近期运行状况和本次检查目的、已查内容。

一般情况下，应选取相似条件下的两份以上同种质量记录。

（2）现场监督检查是抽样式检查，为如实反映当时的客观情况，文字记录应尽量选择与检查时间距离较近的进行抽样。

一般可选取现场检查前一季度内的记录，或选取现场检查前最近一个生产周期的记录。

（3）确定检查产品范围时，应覆盖企业所有已取得药品注册证书的产品；在检查时间有限的情况下，一般应选取企业生产量较大或者风险程度较高的一个或多个产品进行检查。

（4）当同次检查中涉及一个产品的多个过程记录时，还应充分考虑记录的可追溯性和真实性，围绕同一产品批号展开检查。

根据文字记录的索引关系，判断产品质量全过程的追溯能否实现。

（5）检查文字记录的内容与质量控制要求的一致性，记录中的数据应与根据记录判定的结论一致。

记录内容应能详细、如实反映质量控制过程的原始状态，必要时可要求实际操作。

（6）检查文字记录时，如发现两份相似条件下的同种记录存在数据差别较大的情况，应补充选择相似条件下的同种记录进行确认，同时询问出现差别的原因。

对于已能清晰反映检查结果的，一般不扩大记录样本的选取数量。

3、现场观察

根据产品工艺的不同，现场观察可包括原辅料库、药包材库、成品库现场，一般生产区、洁净生产区现场及物料、中间品、成品检验现场等。

（1）根据生产流程查看生产现场布局是否合理，有无反复交叉、往复的情况。

生产场地的整体规划与生产情况（生产量和销售量）是否匹配。

（2）正常生产车间是否整洁、条理，设备、场地实际状况与记录或文件是否一致。

（3）观察生产人员、检验人员操作是否熟练，生产能力与实际生产、销售情况是否匹配。

可以适时地询问员工操作要求，判断是否与文件规定一致，是否与现场操作一致。

（五）随机检查计划

1、根据药品生产质量状况和风险评估情况，市、县（区）局应制定年度随机检查计划。

2、市、县局应根据本辖区随机检查情况，对发现的问题进行分析，提出监管措施，并对本年度有关情况进行总结，重大问题随时报告。

3、随机检查计划内容至少应包括：

实施各类检查的具体企业名单、目的、检查的方式方法、检查责任人、重点检查内容、检查的时间安排和频次等。

4、制定年度随机检查工作计划和实施监督检查时，应尽可能与各种其它检查相结合，避免重复或过多检查。

5、应视具体情况及企业的量化分级确定随机检查类别、检查方法及检查频次。

（六）随机检查重点

按照《药品生产质量管理规范》及其附录要求，根据对影响产品质量因素（制度、人员、物料、设备、生产、检验）的变化情况及既往检查情况，确定本次检查重点（可以是动态生产环节或既往批次静态全过程）。

1、重点环节：

（1）关键人员（企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量授权人、QA、QC的变更、培训、履职情况）。

（2）原辅料（供应商审计、原辅料购进票据、检验、委托检验、放行）。

（3）生产管理（药品质量标准执行、生产工艺控制、防止污染和交叉污染的措施、生产过程的物料标识、物料平衡、中药前处理和提取、药品生产关键质量控制点在线监控、批生产记录等）。

（4）检验放行（全检能力、成品检验原始记录、全项检验报告、放行审核记录）。

2、重点品种：

（1）基本药物；

（2）主打产品；

（3）含贵细药材和特殊药品成份（尤其是麻黄碱复方制剂）品种；

（4）成份多工艺繁的品种、质量标准不完善容易掺杂使假的品种；

（5）抽验不合格的品种；

（6）停产半停产品种；

（7）直接影响药品质量的关键设施、生产工艺发生变化的品种；

（8）委托检验的品种；

（9）质量风险排查中认为存在潜在质量风险点的品种。

3、重点企业：

（1）生产高风险产品（注射剂、疫苗、血液制品、生物制品）、特殊药品和基本药物及配置眼用制剂的；

（2）委托（受托）生产和委托检验的；

（3）因兼并、改制、重组等组织机构和主要管理人员发生重大变化，以及生产、质量管理关键岗位人员变动频繁的；

（4）停产、半停产状态的；

（5）直接影响药品质量的关键设施、生产工艺发生变化的；

（6）质量抽验不合格或存在重大药品质量安全隐患的；

（7）未建立药品不良反应报告制度以及发生严重不良反应或群体不良事件的；

（8）分级分类排名靠后及诚信等级差的企业；

（9）有重大违法违规行为被行政处罚的，或近期有群众举报并经查属实立案处理的；

（10）产品低于成本价消瘦或低价中标的；

（11）上年度监督检查中发现存在风险隐患较多的，或被列入药品安全“黑名单”的；

（12）其他存在药品质量风险情形的。

（七）建立随机检查档案

市、县两级食品药品监督管理局应如实记录随机检查情况，按照一证一档的要求，建立药品生产企业随机检查管理档案，如实收集和保存随机检查情况。

随机检查档案包括：

1、药品生产企业基本情况、年度日常监督检查情况、产品质量监督抽查情况、不良反应记录等；

2、《药品生产许可证》核发、换发、变更、缴销等相关资料； 

3、药品生产企业质量和生产管理部门负责人变更备案资料； 

4、药品GMP认证后，生产工艺及关键设备、设施变更的批文或备案资料； 

5、药品委托生产审批资料，委托检验备案资料； 

6、药品GMP认证检查报告及企业整改报告； 

7、跟踪检查、专项检查的检查记录和整改情况，书面调查的有关记录； 

8、举报、投诉调查记录； 

9、重大药品质量事故调查处理报告； 

10、药品质量抽验及缺陷产品收回情况； 

11、违法违规行为被查处的情况； 

12、企业风险评估报告。

 二、随机检查实施步骤及方法

（一）检查前的准备工作

1、根据既往检查和企业报送资料的情况，了解企业近期生产经营状况，既往检查发现问题及整改情况，包括最近一次接受GMP检查中缺陷项的落实整改情况等。

2、查阅拟检查产品相关资料，如产品注册证、处方、工艺规程及质量标准等,分析企业产品及生产过程的关键风险点。

3、确定检查时间、检查分工、检查进度。

当检查项目互有交叉重叠时，一般由与检查内容关系最直接的检查人员负责检查。

4、检查组编制现场检查方案（应包括检查目的、检查方式、检查范围、检查时间、检查进度、检查内容、检查分工等）。

现场检查方案必要时应经检查派出机构审核。

5、联系被检查企业，通知检查相关事宜（突击检查方式不适用）。

6、准备监督检查需要的相关检查文书。

必要时，准备照相机、摄像机等现场记录设备。

（二）随机检查执行步骤

1、进入企业现场后，向企业出示执法证明；告知企业本次检查的目的、依据、流程及纪律。

依据《药品生产质量管理规范》实施的检查，应按规定召开首（末）次会议。

2、与企业相关人员进行交流，了解近期生产、经营状况及质量管理体系运行、人员变化情况。

3、在企业相关人员陪同下，分别对企业保存的文字资料、生产现场进行检查。

4、检查工作应主要围绕检查方案中设定的检查内容开展。

对于检查的内容，尤其是发现的问题应及时记录，并与企业相关人员进行确认。

必要时，可进行产品抽样或对有关情况进行证据留存或固定（如资料复印、照相、摄像及现场查封等）。

5、检查组长可选择适当时机召集检查员汇总检查情况，核对检查中发现的问题，讨论确定检查意见。

遇到特殊情况时，应及时向检查派出机构主管领导汇报。

6、与企业负责人沟通，通报检查情况，核实发现的问题，告知整改意见。

7、填写监督检查情况记录文书，检查记录应全面、真实、客观地反映现场检查情况，并具有可追溯性（符合规定的项目与不符合规