药品Ⅱ期临床试验方案体例格式.docx

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药品Ⅱ期临床试验方案体例格式

第一部分药品Ⅱ期临床试验方案体例格式

一、方案指南：

试验概览

1．题目封页

2．申办者研究者签字页

3．试验方案目录

4．试验方案摘要

5．试验研究流程图

二、方案正文：

试验方案题目

1.立题依据

2.试验背景

3.试验目的

4.试验设计

4.1.试验设计

4.2.病例数的估算（样本含量）

4.3.随机分组方法与设计

4.4.对照与参比

4.5.盲法的要求和设计

5.病例选择

5.1.诊断标准

5.1.1.西医诊断标准

5.1.2.中医辩证标准

5.1.3.症状、体征分级量化标准

5.1.4.西医病情程度分级标准

5.1.5.西医单一体征量化分级标准

5.2.纳入病例标准

5.3.排除标准

5.4.退出试验病例标准

5.5.病例的脱落与处理

5.5.1.脱落的定义

5.5.2.脱落病例的处理

5.5.3.脱落病例原因的分析

5.5.4.剔除病例标准

6.治疗方案

6.1.药品的来源

6.1.1.试验药品

6.1.2.对照药品

6.1.3.导入期药品

6.2.药品的包装

6.3.药品的编码与标识

6.4.药品的分装与分配

6.5.服药方法

6.5.1.受试者的纳入方法，包括导入期的处理

6.5.2.治疗方法（试验药、对照药的名称、剂量、给药时间及方式等）

6.6.疗程与随访时间窗

6.7.合并用药

6.7.1.禁用药品和慎用药品

6.7.2.可同时使用药品

6.7.3.合并用药的随访记录

6.8.药品的清点与依从性评估

6.9.试验药品的管理

7.观察项目

7.1.一般体检项目

7.2.诊断性指标

7.2.1.疾病的诊断性指标

7.2.2.并发症的诊断指标

7.2.3.合并症的诊断指标

7.3.疗效性观察

7.3.1.主要指标

7.3.2.次要指标

7.4.安全性观察

7.5.观察时点

7.5.1.症状体征

7.5.2.理化检查与检测项目

8.临床试验步骤（试验研究流程图）

8.1.试验前

8.2.试验期（治疗观察期）

8.3.试验后

8.4.多中心试验研究协调委员会

9.疗效与安全性评定标准

9.1.有效性评价

9.1.1.综合疗效评定

9.1.2.中医证候疗效评定

9.1.3.单—症状或体征疗效评定

9.1.4.病理生理学和病理解剖学改善的评定

9.2.安全性评价标准

10.质量控制与质量保证（第二部分：

试验管理设计）

10.1.质量控制

10.1.1.实验室的质控措施

10.1.2.研究单位和研究者的资质和资格

10.1.3.研究者的培训

10.1.4.保证受试者的依从性和研究者对试验方案的依从性

10.1.5.不良事件的跟踪、随访、记录与报告

10.2.质量保证

10.2.1.《药物临床试验质量管理规范》（GCP）和《赫尔辛基宣言》

10.2.2.临床试验方案

10.2.3.临床试验统计分析计划书

10.2.4.知情同意与知情同意书

10.2.5.伦理委员会与临床试验文件的审核

10.2.6.建立多中心试验研究协调委员会

10.2.7.监查员监查试验研究工作

10.2.8.研究者建立健全各种试验机构和试验研究管理制度

10.2.9.申办者建立临床试验过程中相应工作的标准操作规程（SOPs）

11.不良事件的记录与报告

11.1.定义

11.1.1.不良事件

11.1.2.严重不良事件

11.1.3.不良反应

11.2.预期和非预期不良反应的范围

11.3.不良事件与相应药物的因果关系判断

11.4.不良事件的处理

11.4.1.不良事件受试者的妥善处理

11.4.2.应急信件的拆阅与报告

11.4.3.不良事件的跟踪、随访、记录和报告

12.伦理原则与伦理委员会

12.1.临床试验开始前制定试验方案及其它相关文件经伦理委员会审批

12.2.临床试验开始前受试者经知情同意过程获得知情同意书

12.3.临床试验过程中出现任何不良事件均可得到有效的处理和随访，并向伦理委员会报告

12.4.保障受试者在试验研究过程中得到有效的治疗，尤其是危重受试者

12.5.随访未缓解的不良事件

13.数据管理

13.1.研究者数据的采集、录入和报告

13.2.监查员对数据记录的监查

13.3.数据库建立及数据录入

13.3.1.建立数据库

13.3.2.格式病案（研究病例）进一步核查

13.3.3.数据录入

13.3.4.数据的审核

13.4.数据库的锁定

13.5.总结与小结

13.6.数据资料的存档规定

14.统计分析

14.1.统计计划书

14.2.开盲方法与人员

14.3.分析数据集的选择

14.3.1.符合方案数据集的分析

14.3.2.意向性分析

14.4.数据统计方法

15.期中分析研究

16.各方承担职责与论文发表的规定

17.临床试验任务的分配，预期进度

17.1.任务的分配

17.2.试验预期进度

18.结束与总结工作

18.1.格式病案（研究病例）及其它试验资料的验收与保存

18.2.资料的总结与小结

19.参考文献

三、附录：

1.研究者、申办者和监查员对本试验声明与签字

2.试验用药品的说明书样稿

3.试验研究标准操作规程（SOPs）

4.研究者手册

5.知情同意书

6.CRF表

第二部分药品Ⅱ期临床试验方案结构和内容要求

一、方案概要

1．题目封页

设计临床试验方案的首页，目的是让研究者对本次临床试验有—个初步的印象。

所以在方案首页上方除写有“XX药Ⅱ期临床试验方案”外，其下方有该项目的副标题，题目应能体现该项研究的试验药品和对照药品名称、治疗病证、设计类型和评价目的，如“以XX药为对照对XX药治疗X病证评价其有效性和安全性的随机、双盲、多中心临床试验。

”

此外首页上还应有申办者试验方案编号或国家食品药品监督管理局批准临床试验的批准文号；申办者单位名称；本次临床试验负责单位；试验方案的设计者；以及方案的制定和修改时间；统计计划设计者；方案审签单位和版本日期等。

2．申办者研究者签字页

本项目内容是为了体现研究工作的科学、公正、公平和公开的原则，同时保障在试验研究过程中充分利用研究单位医疗资源保护受试者生命、健康和权益不受侵害，使试验研究工作遵循科学和道德的原则，充分体现《赫尔辛基宣言》受试者权力和义务。

本项目内容应包括申办单位，负责人和监查员：

主要研究者及其所在单位；并在研究声明后签名并注明日期。

3．试验方案目录

方案目录是方案设计中指南性内容，通过对方案目录的学习，可以大体了解整个方案设计核心和主体，主要内容大多是方案中框架主体。

4．试验方案摘要

如果方案目录是方案设计中指南性内容，那么试验方案摘要则是整个研究要点和环节的体现，其主要内容是从合格受试者的选择、施加因素的控制和主要效应指标的观察和判定三个主要环节来设计。

摘要内容主要有试验药物名称、试验题目、试验目的、受试人群、样本量、治疗方法、疗效指标和安全指标、统计方法、预期试验进度等。

5．试验研究流程图

本项目内容是以方案实施过程中以试验研究（随访）时间窗为基点，所有数据和信息的观察、采集、录入、报告、核实和评估内容设计，要求以试验研究过程为主线，内容翔实，项目结构分解准确，时间性强，且具可操作性。

二、方案正文

试验方案题目

除应表明“XX药Ⅱ期临床试验方案”外，其下方有该项目的副标题，题目应能体现该项研究的试验药品和对照药品名称，治疗病症、设计类型和评价目的，如“以XX药为对照对XX药治疗X病证评价其有效性和安全性的随机、双盲、多中心临床研究。

”

1．立题依据

本项内容旨在阐明该项试验研究符合法定程序，且试验方案的确立符合国家法规（合法性同时包含伦理学原则）和处方的功能、主治，并依据临床前基础研究资料和相关文献确定本方案（科学性）。

一般包括国家食品药品监督管理局（SFDA）批文，国家和相关组织的法规条例以及试验药品概览。

2．试验背景

扼要地叙述研究药物的研究背景、药物的组方、适应病症、非临床研究中有潜在意义（疗效性和安全性）的新发现、临床试验中与临床试验药品有关的新发现摘要、对人类已知的和潜在的风险和利益描述、国内外临床研究现状。

3．试验目的

通过临床试验来验证某—事先提出的假设，常常是有对照的验证性临床试验，其次通过本次试验还可得到一些探索性的结论，所以应明确规定本次试验的主要目的和次要目的是什么。

对于针对主要目的的主要指标应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关领域已有公认的标准和准则，且其主要目的通常是只有一个。

而描述次要目的的次要指标主要是对主要指标起支持和说明作用，也可以单独列出，但在整个试验研究设计中需要加以说明。

有时主要指标是由多个指标组成的复合指标，并由多个指标量化复合而成，因其判断过程中多含有主观性成分，作为主要指标应慎重。

4．试验设计

由于试验设计的具体内容将贯穿于试验方案的各个环节和步骤，而科学完整性和试验数据的可信性主要取决于试验设计，试验设计应明确试验期间要测量的主要终点和次要终点，要实施试验方案的类型（平行设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计等），随机化分组方法（完全随机化、分层随机化分组、配对或配伍随机化分组等）、盲法的形式和水平（单盲、双盲）及设计、是多中心试验还是单—中心试验。

此外，需简述所治疗病证，各试验中心随机序号、承担病例数，疗程、给药途径及方法等。

4．1试验设计

采用平行对照、分层区组随机、双盲、多中心试验的设计方法。

整个试验将由多个研究中心在不同地点根据同一方案、进行统一培训同步开始和结束临床试验工作。

4．1病例数（样本含量）

样本含量的大小是根据试验的主要目标、试验设计类型、比较类型和统计学原理来确定。

样本含量的确定与以下因素有关，即主要指标的性质（定量指标与定性指标）、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、I型和Ⅱ型错误概率等，样本含量的具体计算方法以及计算过程中所需的统计量的估计值应根据预试验或文献资料结果计算，当根据统计公式估计的样本量低于《药品注册管理办法》中所要求的样本含量时，以《药品注册管理办法》为准，确定样本含量的计算方法依据应在试验方案中描述。

确定样本方法的依据应在方案中详尽描述，然后根据样本量的大小，根据Ⅱ期临床试验1：

1的对照原则，各研究中心进行任务分配。

4．3随机分组方法

采用分层区组随机化方法，以确保各中心试验组与对照组的病例数相等，多采用SAS软件分析系统产生与样本量对等的连续流水编号，且各研究中心的皆为1：

1构成的样本数。

同时产生各试验研究中心的随机号。

4．4对照参比

根据同类、公认、可比、择优的原则，选择对照药品，同时应提供对照药品的说明书。

4．5盲法的要求和设计

由于有时试验药品和对照药品剂型、大小、剂量、颜色不同，因此常采用“双盲、双模拟”法进行双盲药品的准备，要求试验药品和对照药品的剂型、大小、剂量、颜色、气味相同。

试验用药品（含对照药和安慰剂）由申办单位根据随机分配表和双盲原则生产、包装、提供、采用两级盲法设计，第一级为各号所对应的组别；第二级为两处理组别所对应的代号（随机指定为A和B或X和Y），随机密码表、分层因素、分段长度由组长单位建立，两级盲底分别单独密封，各一式两份，两级盲底连同分层因素（随机的初值）、分段（区组的）长度等密封后一同分别存放于组长单位临床药理基地办公室和申办者，试验研究期间不得拆阅。

同时临床试验的随机表和肓底必须有重新生成的能力。

应急信件：

每一编号的试验药物均有对应的应急信件，应急信件内装有该编号药物属何种类别药品的信签，以便在发生紧急情况下破盲用。

应急信件应包括如下内容：

①信封上印有XXX药物临床试验应急信件、药品的编号及遇紧急状态下揭盲的规定，如拆阅，需注明拆阅者、中心负责人或临床药理基地负责人、拆阅日期、原因等，并在病例表中记录；②信纸上印有XXX药物临床研究，药品编号及分组，信纸装入信封后密封，随药物发往各研究中心，在试验研究结束后无论拆阅与否均统一回收：

③信纸上写明该药盒所放置的具体的药物名称，不良事件发生后拆阅时应记录的处理方法、采用药品的名称、抢救科室、主要负责人及应立即汇报的单位、地址、联系电话等。

5．病例选择

5．1诊断标准

5．1．1西医诊断标准

根据相关工具书记载的公认的疾病的诊断标准，要求其标准是现行最新的标准，并排除其类似的疾病。

5．1．2中医辨证标准

根据《中药新药临床研究指导原则》、国家中医药管理局制定的《疾病中医诊断和疗效判定标准》、国际或国内学术研究会议确定的标准和/或高等院校科教书参考制定。

5．1．3症状、体征分级量化标准

根据《中药新药临床研究指导原则》、国家中医药管理局制定的《疾病中医诊断和疗效判定标准》、国际或国内学术研究会议确定的标准和/或高等院校科教书参考制定。

5．1．4西医病情程度分级标准

根据国际上或国内公认的工具书普通接受的标准，权威机构颁布实施、或全国性学术会议制定的标准确立，其标准原则上应公认、先进、可行。

5．1．5西医单一体征量化分级标准

根据国际上或国内公认的工具书或学术会议制定的标准确立。

5．2纳入病例标准

用清单的形式列出参加入选本次临床试验合格受试者的标准，包括疾病的诊断标准，（尽可能有定量的检测和检验指标的上下限），入选前受试者的相关的病史、病程和治疗情况要求；其它相关的标准，如年龄、性别等，应注意的是，为了保障受试者的合法权益，知情同意过程中应签署知情同意书亦应作为入选的标准之一。

5．3排除标准

列出影响研究药物疗效和安全性评估的情况，如与入选标准相反的其它治疗、合并疾病和妊娠、哺乳期等，容易造成失访的情况，如受试者工作环境变动等，另外，试验对象不应同时参加超过一个临床试验，试验前应用药物治疗的患者，符合入选标准的且经过导入期后仍符合入选条件者参加试验研究，否则视为排除病例。

5．4退出试验病例标准

如果研究者从医学的角度考虑受试者有必要中止试验，或受试者自己要求停止试验，受试者均可以中途退出临床试验，所以制定撤出标准要从研究者和受试者两方面考虑。

退出试验研究的标准：

⑴受试者因各种原因（含疗效不佳或无疗效）自行退出试验；⑵因不良事件尤其是严重不良反应受试者、主要研究者、伦理委员会、监查员和/或临床药理基地负责人、国家或当地药监局主管人员基于伦理道德考虑中止临床研究；⑶因严重不良事件受试者因紧急抢救需紧急揭盲者；⑷试验药品因缺乏疗效（含对某一或某些受试者缺乏疗效）尤其是针对危重疾病的试验研究时，或在试验研究中受试者出现病情加重迹象甚至紧急抢救者；⑸研究违背试验方案；因研究者或受试者原因导致试验研究依从性降低，如研究者或受试者未严格遵循方案进行研究和及时记录相关信息，不符合试验入选标准而入组进行试验；应退出试验研究而继续进行试验者；受试者合并用药而未给予相应处理和记录；试验药品未按规定发放、回收、清点和记录者等；⑹受试者因工作、生活环境变动或因意外事故造成失访、但因发生意外事件如交通意外，死亡，骨折等应及时给予跟踪随访，判明与试验用药的因果关系；⑺因知情同意过程不完善或无知情同意过程，未签订知情同意书又无令人信服的理由，经伦理委员会同意者/受试者临时撤回知情同意书者，试验过程中明显违背主研人的医嘱而私自加减药物者；危重病受试者经一段时间治疗后病情无好转者等；⑻其它原因需中止试验者。

5．5病例的脱落与处理

在临床试验方案中应明确脱落的定义，同时对脱落病例尽可能的进行随访，跟踪、记录与报告，对其脱落原因进行分析研究，并对其数据处理方法进行规定，同时填写治疗总结表和脱落原因分析表，并回收其格式病案（研究病例）和CRF表。

5．5．1脱落的定义

所有填写了知情同意书并筛选合格进入随机化试验的受试者，无论何时何因退出试验研究，只要没有完成方案所规定的观察周期，均为脱落病例，未满1个疗程症状自行消失而停药者，不作为脱落病例。

5．5．2脱落病例的处理

当病例脱落后，研究者应采取多种形式如登门、预约随访、电话、信件等，尽可能与受试者联系，询问理由，记录最后一次服药时间，完成所有评价项目。

因过敏反应、不良事件、治疗无效而退出试验研究者，研究者应根据实际情况妥善安排受试者，以保障受试者的权益。

填写门诊病历（住院病例观察表）及“脱落病例析因表”。

填写门诊病历（住院病例观察表）及“治疗总结表”

所有入选并已进入试验研究的受试者，无论是否脱落均应保留各种源数据和源文件，既作留档，也是进行意向性分析（ITTAnalysis）所需。

5．5．3脱落病例原因的分析

对于脱落病例，必须在CRF表中填写脱落的原因，一般情况下有6种原因：

即不良事件，缺乏疗效，违背试验方案、失访（包括受试者自行退出），被研究者或申办者中止和其它；如因不良事件而脱落者，经随访最终判断与试验药品存在因果关系，必须记录在CRF表中，并通知申办者。

5．5．4剔除病例标准

剔除病例标准作为临床试验观察终点数据集确定的关键指标之一，它是对严重违背试验方案、受试者不配合随机化入组或随机化后未服用任何药物、受试者服用了违禁药物、受试者用药依从差、受试者违反了纳入／排除病例标准等的对试验数据和信息一种审慎而科学的处理方法，它须在进行盲态审核时由主要研究者、数据管理员、统计分析专家和申办者共同讨论后作出决定。

6．治疗方案

6．1药品的来源

分别叙述试验药品和对照药品（含安慰剂）的药品名和化学名，成分组成、剂量规格、剂型、生产单位和批号，如果对照药品时安慰剂，应符合安慰剂（包装、制备）要求，所有试验药品均应有药检部门的检验报告。

6．1．1试验药品

对于试验药品，应是在中试条件下制备的制剂性质相对稳定、质量标准相对固定的产品，应与药理学试验、毒理学试验用药质量和稳定性相同的试验药品。

6．1．2对照药品

依据“同类、有效、可比、择优”的原则，选择试验用对照药品，且应提供相应药品的说明书，以供研究者参与。

6．1．3导入期药品

根据试验研究入选病例的条件和布药时间窗的设计，选择剂型相同、大小一致、口感相似、色泽相同的安慰剂作为导入期安慰剂，根据导入期的长短决定包装量的大小，并为此设计药品标签，说明产地、规格、使用说明和储存条件。

6．2药品的包装

药品的小包装材料、每个包装中所含药品的数量，及中包装和大（外）包装的规格，并根据试验药品的试验疗程的长短、随访（布药）时间窗的设计进行适当分装，如系双盲试验，且所用药物的剂量、剂型、大小、颜色及口感不同应采用双盲双模拟技术，还应交代两组药物的组成，每一个包装上均应附有标签的内容包括药物的编号、药品的名称、数量、服法、贮存条件，并注明“仅供临床研究用”和药品的生产单位和供应单位。

6．3药品的编码与标识

经适当分装的药品，一般先由生物统计学专业人员（在美国、欧洲联盟和日本等国度的试验中心是有申办者完成）用统计学软件根据整个试验研究用的样本量和试验中心数的多少及其它相关参数进行模拟产生相应的随机数字和相应的药物编码，依次对试验用药品（含对照药和安慰剂）进行分类编号、贴签，对于双盲试验用药，尚应准备相应编码的应急信件，随机数字的产生应具有重现性，随机数的计算机程序和药品的编码作为盲底保存，建议保存在各试验申办者单位所在地省市药监局部门。

药品的随机编盲是新药临床试验中的一个重要环节，建议应在申办者所在地药监局注册主管部门、生物统计专家、申办者代表在场的前提下共同完成，对相应程序给予记录，并妥善保存，条件允许的情况下可留有影像学资料。

6．4药品的分装与分配

经过适当分装和编码的药品分一次或多次提供给研究单位，对于符合条件的受试者将按先后顺序随即分入试验组和对照组，整个试验过程中该药品编号和受试者的编码相一致，每一个受试者在就诊过程的相应阶段只能得到足够一个治疗阶段服用的药品，此处应交代每一个试验阶段受试者将获得的药品的数量。

每次随访发药时，观察医生应及时填写发放药品记录表。

如系双盲给药，药品应一次提供给每一个研究中心，应急信件由研究中心负责人保存，并有申办单位妥善保存药品搬运清单。

6．5服药方法

6．5．1受试者的纳入方法，包括导入期的处理

试验正式启动后，研究者应对来诊的目标人群进行知情同意说明，在患者充分理解试验研究过程并同意进行研究的前提下签署知情同意书，经初步筛选对符合入选条件的受试者填写格式病案（研究病例），确认符合条件的受试者根据试验研究的随访时间窗发放药品，对于进入试验研究前已服用同类药品的受试者应根据试验方案的要求，进行导入期的观察，导入期的长短应视观察的病种、使用的药物和该药品的已知的药代动力学研究确定，完成导入期观察并符合入组观察条件的受试者方可依顺序号进入试验研究，在导入期应密切观察受试者病情（症状、体征、理化检测指标）变化，对影响患者常规治疗和不适宜进行临床研究的患者及时排除，并给予妥善安置。

对于不良生活习惯影响药品规范研究的受试者亦应设置导入期，导入期的长短决定于试验的目的、试验的药品和适应病证。

6．5．2治疗方法（试验药、对照药的名称、剂量、给药时间及方式等）

即给药途径、剂量、给药次数、疗程及完成全部治疗后随访时间，临床试验视一个逻辑性、系统性的工程项目，尤其是剂量——效应研究方面，应逐渐由小样本、严格选择受试者、小范围的探索性研究逐渐过渡到大样本、大范围、目标人群的试验研究，且前期研究是为后期研究提供设计和评价依据的过程。

6．6疗程和随访时间窗

整个临床试验过程中由于药物的作用性质、特点及整个试验研究周期的长度不同，申办者和／或研究者将整个试验研究划分为几个不同的相等时间阶段即布药（随防）时间窗，以便及时而科学的采集，记录相应阶段的试验数据和信息，并回收和清点试验研究药品和相应阶段的原始文件，对下一步研究和治疗做出相应评估判断。

整个临床试验的时间窗的设计应能体现药品的作用性质、特点，其设计应以前期药品研究的基础数据和信息（如PK/PD研究、毒理学和或I期临床试验数据和信息）为依据，必要时应有预试验的数据和信息作为必要补充。

6．7合并用药

6．7．1禁用药品和慎用药品

对试验研究过程中禁用药品和慎用药品做出明确规定，但对于危重受试者，应规定明确的退出条件，妥善安排受试者。

6．7．2可同时使用药品

在严格控制禁用药品的同时，应对试验研究过程中允许使用的药品亦做出相应规定，尤其是在试验研究过程中出现相应的急性症状和体征，如泌尿结石症治疗中出现的疼痛、尿道阻塞等的处理；高血压治疗过程中出现冠心病心绞痛等。

6．7．3合并用药的随访记录

对于临床试验过程中的合并用药，应给予相应的分析和记录，尤其是在出现不良事件时的合并用药情况，应给予及时记录和报告。

6．8药品的清点与依从性评估

每次随访时，观察医生详尽记录受试者接受、服用和归还的药品的数量，用以判断受试者服药的依从性如何，必要时应列出计算依从性的公式，一般用药的依从性应在80～120％。

6．9试验药品的管理

研究用药由研究单位统一保存，并由专人负责，分批次发放给受试者，对试验用药品应有相应的保存和管理程序，每次分发、回收和清点药品的同时，应同时发放《受试者用药记录卡》，再次诊治时同剩余药品一并回收：

同时将所有信息和数量一并录入《药品发放、服用、回收记录表》。

7．观察项目

7．1一般体检项目

包括生命体征，人口学、家族史，既往史、合并疾病与治疗史、现用药史与试验