08复方烟酸缓释片制剂工艺_精品文档.doc
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化学药品3类复方烟酸缓释片申报资料8号
复方烟酸缓释片制剂的处方及工艺研究
一、处方：
1、缓释片芯处方：
烟酸
500g
HPMC
PVPK90
硬脂酸
水
制成
2、包衣液处方
洛伐他汀
40g
HMPC
86.4g
PEG-400
2.4ml
聚山梨酯80
3.2ml
钛白粉
8g
柠檬黄
8mg
60%乙醇
3200ml
制成
3200ml
二、处方依据
本品为美国KOS公司开发，于2001年以商品名"Advicor"在美国上市；片剂规格为洛伐他汀20mg，烟酸500mg；洛伐他汀20mg，烟酸750mg；洛伐他汀20mg，烟酸1000mg。
故将本品的规格定为洛伐他汀20mg，烟酸500mg。
三、处方筛选：
1、处方设计：
洛伐他汀为白色结晶性粉末，无臭，无味；在甲醇、丙酮、乙腈中溶解，乙醇、醋酸乙酯中略溶，在水中不溶。
烟酸为白色结晶或结晶性粉末，无臭或有微臭，味微酸；水溶液显酸性反应；在沸水或沸乙醇中溶解，在水中略溶，在乙醇中微溶，在乙醚中几乎不溶，在碳酸钠溶液或氢氧化钠溶液中均易溶。
FDAAdvicor处方信息显示烟酸为缓释片芯，洛伐他汀分散于包衣膜中。
烟酸缓释片芯选用HPMCE10M为阻滞剂，PVPK90为填充剂，硬脂酸为润滑剂。
洛伐他汀混悬于包衣液中，选用HPMC为包衣材料。
2、处方筛选：
本品为缓释片，在进行处方筛选时主要以片剂性状、释放度以及所选用辅料是否影响含量测定为筛选依据。
1）处方1：
烟酸
50g
HPMC
20.3g
PVPK90
1.72g
硬脂酸
0.72g
水
适量
制成
100片
称取处方量的主药、28%处方量的HPMC和处方的PVPK90，用水制粒，70度干燥，2号筛整粒，加入处方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混匀压片即得。
经释放度检查，烟酸释放较文献值略慢，详见表1
表1处方1烟酸释放度检查
时间
处方1
文献值
1小时
10.7%
10.6%
3小时
22.4%
22.9%
6小时
37.5%
38.0%
9小时
50.5%
51.4%
20小时
86.7%
88.4%
2）处方2：
烟酸
50g
HPMC
18.5g
PVPK90
1.72g
硬脂酸
0.70g
水
适量
制成
100片
称取处方量的主药、31%处方量的HPMC和处方的PVPK90，用水制粒，70度干燥，2号筛整粒，加入处方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混匀压片即得。
烟酸释放度检查与文献值相同，详见表2；以处方2为片芯处方继续进行考察。
表2处方2烟酸释放度检查
时间
处方1
文献值
1小时
10.8%
10.6%
3小时
22.8%
22.9%
6小时
37.8%
38.0%
9小时
50.7%
51.4%
20小时
88.1%
88.4%
3）处方3：
烟酸片芯处方：
烟酸
200g
HPMC
74g
PVPK90
6.88g
硬脂酸
2.8g
水
适量
制成
400片
处方3：
（包衣液处方）
洛伐他汀
10g
HMPC
17.8g
PEG-400
2.6ml
聚山梨酯80
2.6ml
钛白粉
2g
柠檬黄
2mg
60%乙醇
800ml
制成
800ml
照处方2称取处方量的主药、31%处方量的HPMC和处方的PVPK90，用水制粒，70度干燥，2号筛整粒，加入处方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混匀压片即得烟酸片芯。
照处方3称取处方量HPMC、PEG400、吐温80和柠檬黄，溶于800ml60%乙醇中，用此液研磨处方量的钛白粉，取上清液即得不含药包衣液。
包衣温度控制在40度，转速为30转/分，对烟酸片芯进行预包几分钟，然后将过7号筛的洛伐他汀分散于包衣液中，进行包衣，增重9.87%即可。
以本包衣液处方对片芯进行包衣，包衣膜质量较差，粘附在包衣锅上的包衣膜破碎，不能完成对片芯的包衣。
4）处方4：
烟酸片芯处方：
烟酸
200g
HPMC
74g
PVPK90
6.88g
硬脂酸
2.8g
水
适量
制成
400片
处方4：
（包衣液处方）
洛伐他汀
10g
HMPC
20.6g
PEG-400
1.2ml
聚山梨酯80
1.2ml
钛白粉
2g
柠檬黄
2mg
60%乙醇
800ml
制成
800ml
照处方2称取处方量的主药、31%处方量的HPMC和处方的PVPK90，用水制粒，70度干燥，2号筛整粒，加入处方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混匀压片即得烟酸片芯。
照处方4称取处方量HPMC、PEG400、吐温80和柠檬黄，溶于800ml60%乙醇中，用此液研磨处方量的钛白粉，取上清液即得不含药包衣液。
包衣温度控制在40度，转速为30转/分，对烟酸片芯进行预包几分钟，然后将过7号筛的洛伐他汀分散于包衣液中，进行包衣，增重9.87%即可。
以本包衣液处方对片芯进行包衣，包衣膜质量较差，粘附在包衣锅上的包衣膜破碎，但较轻微，包衣片外观不光滑。
5）处方5：
烟酸片芯处方：
烟酸
200g
HPMC
74g
PVPK90
6.88g
硬脂酸
2.8g
水
适量
制成
400片
处方5：
（包衣液处方）
洛伐他汀
10g
HMPC
21.6g
PEG-400
0.6ml
聚山梨酯80
0.8ml
钛白粉
2g
柠檬黄
2mg
60%乙醇
800ml
制成
800ml
照处方2称取处方量的主药、31%处方量的HPMC和处方的PVPK90，用水制粒，70度干燥，2号筛整粒，加入处方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混匀压片即得烟酸片芯。
照处方5称取处方量HPMC、PEG400、吐温80和柠檬黄，溶于800ml60%乙醇中，用此液研磨处方量的钛白粉，取上清液即得不含药包衣液。
包衣温度控制在40度，转速为30转/分，对烟酸片芯进行预包几分钟，然后将过7号筛的洛伐他汀分散于包衣液中，进行包衣，增重9.87%即可。
本包衣液处方制得的包衣片，片面光滑，对本片剂分别进行洛伐他汀含量、洛伐他汀释放度和烟酸释放度考察。
详见表3、表4。
表3处方5制得包衣片洛伐他汀释放度及含量结果
洛伐他汀含量
100.7%
45分钟洛伐他汀释放度
88.1%
表4处方5制得包衣片烟酸释放度考察
时间（h）
1
3
6
9
12
16
20
24
释放度
7.9
22.4
38.1
51.9
63.1
76.9
87.6
97.6
本处方制得的包衣片洛伐他汀释放度和烟酸释放度均符合规定，拟以本处方复方烟酸缓释片进行不同pH值介质烟酸释放度考察，详见表5。
表5复方烟酸缓释片不同pH值介质烟酸释放度考察
时间（h）
以900ml0.1mol/l盐酸溶液为释放介质
以900mlpH值6.8磷酸缓冲液为释放介质
以900mlpH值7.4磷酸缓冲液为释放介质
1
7.8
8.0
8.2
3
22.1
22.9
23.6
6
37.6
39.6
40.5
9
50.9
53.0
53.7
12
62.1
64.7
66.0
16
75.5
77.9
78.8
20
86.4
89.6
91.2
24
96.9
98.4
100.1
从表中可以看到复方烟酸缓释片在不同PH值条件下释放度较好，为合格处方，故暂定以处方2为片芯处方，处方5为包衣液处方进行影响因素实验考察，样品在高温、高湿及强光条件下，性状、释放度、含量及有关物质均无明显变化，因此初步确定处方2为复方烟酸缓释片片芯处方，处方5为包衣液处方。
3、初步确定处方的验证：
对初步确定处方进行放大试验，试制3批，对其进行外观性状、溶出度和含量进行考察。
结果见表6、表7、表8。
表6、复方烟酸缓释片放大三批试制情况
批号
生产规模
投入量
颗粒量
片芯
包衣增重
成品量
收率
030301
1000片
709.27g
695.80g
980
9.88
980
98.0%
030302
1000片
709.23g
697.43g
976
9.85
976
97.6%
030303
1000片
709.29g
696.86g
968
9.87
968
96.8%
表7、复方烟酸缓释片放大三批质量情况
批号
生产规模（片）
性状
烟酸
含量
洛伐他汀
含量
有关
物质
030301
1000片
淡黄色薄膜衣片，片芯为白色
99.7%
101.0%
0.65%
030302
1000片
淡黄色薄膜衣片，片芯为白色
100.2%
100.2%
0.66%
030303
1000片
淡黄色薄膜衣片，片芯为白色
100.8%
100.6%
0.64%
表8、复方烟酸缓释片放大三批释放度情况
批号
1
2
3
4
5
6
平均值
RSD
洛伐他汀45分钟释放度
030301
85.4%
90.8%
87.8%
86.2%
86.8%
89.0%
87.6%
2.3%
030302
89.4%
85.6%
90.4%
89.8%
85.4%
88.3%
88.2%
2.5%
030303
90.6%
88.6%
86.1%
85.3%
89.4%
88.1%
88.0%
2.3%
烟酸3小时释放度
030301
21.4%
22.7%
21.1%
23.3%
22.0%
22.0%
22.1%
3.68%
030302
22.3%
22.7%
21.2%
23.5%
21.9%
22.1%
22.3%
3.48%
030303
22.7%
22.5%
20.5%
21.5%
21.8%
22.0%
21.8%
3.61%
烟酸9小时释放度
030301
51.3%
49.7%
53.4%
51.3%
52.9%
52.7%
51.9%
2.65%
030302
51.0%
52.5%
49.5%
50.8%
52.2%
52.3%
51.4%
2.27%
030303
52.9%
52.9%
49.8%
51.2%
52.9%
52.6%
52.1%
2.47%
烟酸20小时释放度
030301
86.8%
89.2%
87.8%
91.0%
89.7%
89.4%
89.0%
1.66%
030302
86.6%
88.6%
88.1%
90.3%
89.2%
88.8%
88.6%
1.39%
030303
86.2%
88.3%
86.6%
88.7%
88.8%
88.3%
87.8%
1.28%
结论：
该处方工艺重现性好，相同工艺可以制得符合要求的成品。
4、最终确定复方烟酸缓释片剂的处方如下：
1、缓释片芯处方：
烟酸
500g
HPMC
185g
PVPK90
17.2g
硬脂酸
7.0g
水
适量
制成
1000片
2、包衣液处方
洛伐他汀
40g
HMPC
86.4g
PEG-400
2.4ml
聚山梨酯80
3
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