复方黄连素片生产工艺规程.docx
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复方黄连素片生产工艺规程
1．主题内容：
本工艺规程规定了复方黄连素片生产全过程的工艺技术参数、质量，物耗、安全，工艺卫生等内容、检验合格符合GMP规范要求，本工艺规程具有技术法规作用。
2．适用范围：
本工艺规程适用于复方黄连素片工艺规程，是各部门共同遵循的技术准则。
3．引用标准：
中国药典2010年版一部
4．责任者：
生产负责人、质量负责人、车间主任、岗位操作人员、QA。
5．内容：
5．1．产品概述
5．1．1产品名称及剂型
通用名：
复方黄连素片汉语拼音：
FufangHuanglianSuPian
剂型：
片剂
5．1．2．性状：
本品为糖衣片，除去糖衣后显棕黄色至棕褐色；味苦、微辛。
5．1．3．功能与主治 清热燥湿，行气止痛，止痢止泻。
用于大肠湿热，赤白下痢，里急后重或暴注下泻，肛门灼热；肠炎、痢疾见上述证候者。
5．1．4．用法与用量 口服，一次4片，一日3次。
5．1．5．注意：
孕妇忌服。
5．1．6．规格：
基片重0.35g（每片含盐酸小檗碱30mg）
5．1．7．包装：
铝塑12片/板×2板/盒×300盒/箱
5．1．8．贮藏：
密封。
5．1．9．有效期：
36个月
5．2．处方和依据
5．2．1．处方
原料名称
万片用量（kg）
原料名称
万片用量（kg）
盐酸小檗碱
0.3
木香
1.2
白芍
1.6
吴茱萸
0.4
5．2．2．处方依据：
中国药典2010年版一部
5．2．3．【批准文号】国药准字。
5.2.4辅料用量
辅料名称
万片用量（kg）
淀粉
0.350
预胶化淀粉
适量
冲浆淀粉
0.250
硬脂酸镁
0.015
糖浆
66.7ml
胶浆
62.5ml
滑石粉
3.0
虫白蜡
0.004
色素
0.001
5．3．工艺流程图
物料工序检验入库中间站
注：
为D级洁净区
为一般生产区
5．4．工艺过程及操作条件
5．4．1．原材料的整理炮制
5．4．1．1．炮制依据：
中华人民共和国药典2010年版一部药材炮制通则。
5．4．1．2．炮制方法及操作过程
5．4．1．2．1．盐酸小檗碱：
原粉入药。
5．4．1．2．2．木香：
除去杂质，洗净，稍泡，闷透，切薄片，晾干。
5．4．1．2．3．白芍：
除去杂质，洗净，润透，切厚片，干燥。
5．4．1．2．4．吴茱萸：
除去杂质。
5．4．2．制剂操作过程及工艺条件
5．4．2．1．称量按批生产指令准确称量物料，称量结果二人复核，并有QA监督投料（称量后将剩余物料及时退库，不得在车间停留）。
5．4．2．2．粉碎：
取称量好的吴茱萸及木香0.8kg粉碎成细粉，过100目筛。
5．4．2．3．提取：
未通过筛的木香粗粉与剩余的木香及白芍混匀，用70％乙醇作溶剂进行渗漉，收集漉液，漉液回收乙醇并浓缩成稠膏，
5．4．2．4．混合制软材：
称量药粉、稠膏及辅料，在混合机中混合搅拌30分钟，制成适宜软材。
5．4．2．5．制湿粒：
取上述软材送入颗粒机中用14目尼龙筛网制粒过14-16目筛。
5．4．2．6．干燥：
将湿粒用沸腾干燥器干燥。
5．4．2．7．整粒：
将干燥后颗粒置整粒机中，通过14目不锈钢筛网，整理出大小均一的颗粒。
5．4．2．8．总混：
将一个批次的颗粒加入三维运动混合机中，加入0.5-1%硬脂酸镁混合30分钟。
混合后的颗粒存放于洁净、已消毒的双层塑料袋中，贴好标签，扎紧袋口，送入中转室，质检员取样，取样后要贴上取样证，操作人员挂上“待验”标牌，经检验合格后换成“合格品”标牌，方可进入下一工序。
5．4．2．9．以上操作完成后，操作工应按照有关SOP文件要求对设备及操作间等进行彻底清场，并填写清场工作记录，残料集中存放，统一处理。
5．4．2．10．压片：
5．4．2．10．1操作工应按照要求安装φ=9.0mm浅圆模具。
颗粒经检验合格后压片，调整好片重调节器，根据片芯的外观厚薄调节压力。
压片时先检查外观，重量差异、崩解时限，合格后方可正常开车。
5．4．2．10．2压片过程中，每隔20分钟检测一次片重，规格：
0.35g/片。
每次检查20片，确保片芯的重量差异在标准规定范围内，并随时抽查片子外观是否符合要求。
车间工艺员及质检员应随时抽查片芯的外观及质量。
操作工将压好的片芯装入双层已消毒的洁净无毒塑料袋中，放置中转室，质检员取样，取样后要贴上取样证，操作人员挂上“待验”标牌，经检验合格后换成“合格品”标牌，方可进入下一工序。
5．4．2．10．3压片结束后，操作工应按照有关SOP文件要求对设备及操作间等进行彻底清场，并填写清场工作记录，残料集中存放，统一处理。
5．4．2．11．包糖衣
5．4．2．11．1粉隔离层：
基片筛去附着粉末及碎片，置包衣机中，启动包衣罐，加12%明胶适量，以能均匀地附着片剂表面为宜，用戴有橡皮手套的手帮助搅拌，使其均匀分散，然后加适量滑石粉以能均匀附着片面表面为度，适当加热及吹风，温度在35-55℃，使其干燥，共包2-3层。
5．4．2．11．2粉衣层：
在隔离层基础上，交替加入糖浆，滑石粉（用量逐渐减少）包至片剂棱角完全包没为度，约需15-18层。
操作时请注意每层必须干燥才可包下层。
5．4．2．11．3糖衣层：
其操作与包衣层相同，唯包衣材料只用糖浆，开始包糖衣层后，锅温要降至40℃左右，每次加入糖浆后，应当停止吹风，形成细腻的表面，一般包10-15层。
5．4．2．11．4有色糖衣层：
本品为白色糖衣片，为无色糖衣层。
5．4．2．11．5打光：
在包最后一层糖衣将要干燥时停止包衣机的转动，并将锅密闭，使温度降至室温，同时翻转几次，使剩余水分蒸发，再开糖衣锅将所需蜡粉的2/3量撒入片中，转动摩擦，使之产生光滑表面，然后慢慢加入剩余蜡粉，转动包衣锅至片面极为光亮，将片取出。
5．4．2．11．6干燥：
打光后的糖衣片置干燥室中，干燥8-12小时，温度35℃左右，相对湿度40-50%。
5．4．2．11．7将干燥好的糖衣片装入双层已消毒的洁净无毒塑料袋中，放置中转室，质检员取样，取样后要贴上取样证，操作人员挂上“待验”标牌，经检验合格后换成“合格品”标牌，方可进入下一工序
5．4．2．12内包装规格及方法
5．4．2．12.1按批生产指令领取本批所用铝箔、PVC，核对检验报告单。
5．4．2．12.2包装规格12片/板。
5．4．2．12.3按铝塑泡罩包装机标准操作程序进行分装。
5．4．2．12.4安装铝箔、PVC及产品批号钢印××××××××，调节包装机电脑温度控制仪，将热合温度设定在170-190℃，预热30分钟，将半成品进行分装。
5．4．2．12.5板体应无皱褶、漏孔、漏气、热合不好等现象。
板体上产品批号正确、清晰、完整；板内药物无缺粒、变形、破损及异物现象。
5．4．2．12.6生产过程中将缺粒或空板等不合格板及时捡出,取出胶囊重新分装。
5．4．2．12.7将分装合格的半成品装入洁净周转容器内，填写物料签，标明产品名称、产品批号、数量、生产日期、操作者，转入下一工序。
5．4．2．13外包装
5．4．2．13.1按批包装指令领取说明书、小盒、大箱、合格证、收缩膜、打包带、胶带
5．4．2．13.2说明书折叠
5．4．2．13.3小盒打印产品批号××××××××
生产日期××××××××
有效期至××××××××
5．4．2．13.4大箱打印产品批号××××××××
生产日期××××××××
有效期至××××××××
毛重××kg
5．4．2．13.5规格12片/板×2板/盒×300盒/箱
5．4．2．13.6包装方法每2板药、1张说明书装入1小盒；每10小盒、1张责任票装入1收缩膜袋内，进行缩封后，每300小盒装成1件，放入一张合格证，上下用垫板隔开，用封口胶带封箱，打包（两道平行）。
5．4．2．13.7包装过程中如出现合箱,在大箱外面标明合箱的批号并做好合箱记录,一个箱内只能装二个批号。
5．4．2．13.8成品按批次、规格分别码放于成品库。
填写请验单，送交质控部。
挂待验牌，合格后办理正式入库手续。
5．4．2．13.9贮存方法：
遮光、密封，仓库必须通风良好。
5．4．2．13.10包装材料：
标签、说明书由专人管理，按不同品种、规格分开存放，标签类应双人双锁保管。
5．4．2．14工艺流程图中内的各单元操作均在D级洁净车间进行，各单元操作要求温度控制在18－26℃，相对湿度控制在45－65％。
人员、物料、设备、环境均需按各自的清洁SOP进行清洁。
5．4．2．15清场按各自工序清场操作程序进行清场并填写清场记录。
5．5质量标准和检验操作规程
5.5.1原辅料、成品、半成品质量标准
序号
项目
文件编码
1
原料质量标准
TL-YL-001-1
2
辅料质量标准
TL-FL-001-1
3
半成品质量标准
TL-BP-001-1
4
成品质量标准
TL-CP-001-1
5.5.2包装材料质量标准
5.5.2.1内包装应无毒、无化学反应、无污染；外包装作到牢固、美观、大方、字迹清晰、符合设计规格、方便使用、方便运输和贮存。
5.5.2.2包装材料质量标准（表）
序号
项目
文件编码
1
PVC质量标准
TL-BC-001-1
2
铝箔质量标准
TL-BC-002-1
3
小盒质量标准
TL-BC-003-1
4
说明书质量标准
TL-BC-004-1
5
大箱质量标准
TL-BC-005-1
6
打包带质量标准
TL-BC-006-1
5.5.3检验操作规程
序号
项目
文件编码
1
原料检验操作规程
SOP-ZL-001-1
2
辅料检验操作规程
SOP-ZL-002-1
3
半成品检验操作规程
SOP-ZL-003-1
4
成品检验操作规程
SOP-ZL-004-1
5.6原辅料、成品的储存注意事项
5.6.1室内具有良好的通风及排湿性，温度控制在0-20℃，相对湿度在45-65%。
5.6.2离墙壁20公分，具有离地10公分以上的摆排式货架（拍子），有足够的区域设置待验区合格品区，有效避免物料混淆。
有足够的摆放空间及运输通道，能执行先进先出的原则。
5.6.3具有有效的防虫、防鼠、防火、防盗设施措施，能避免阳光直射药物。
5.6.4不同的物料分别放置，内外标志清楚、一致，贵细药专柜存放、双人、双锁管理。
5.6.5每批药品生产结束后，应及时请验，并办成品寄库手续，经检验合格后，办理成品入库续。
5.6.6设立货位卡，有专人负责。
出入库手续齐全，记录准确、清楚、完整，具有对货物的来源、去向的可追踪性。
5.6.7成品的出入库要遵循先入先出的原则。
5.6.7半成品、成品容器、包装材料的要求
小盒与说明书按标签管理，必须有专人负责专库存放，建有领取和使用台帐。
小盒与说明书的使用数量、残损量、剩余量之和需与领用量相符。
半成品、成品容器应使用不易脱落材质,对物料无影响,同时表面光滑、易清洗。
5．7片剂生产质量监控及检查方法
工序
质量控制点
质量控制标准
检查方法及频次
称量
数量
数量准确
每批，目测
粉碎
原、辅料
异物
每批，目测
粉碎过筛
细度、异物
每批，目测
配料
投料
品种、数量
1次/班，目测
制粒
颗粒
粘合剂浓度、温度
1次/批（班），
中间体化验室检测
筛网
随时/班，目测
含量、水分
随时/班，目测
烘干
烘箱
温度、时间、清洁度
定时/班（中间控制）
压片
片子
平均片重
每批（化验室测）
片重差异
随时/班，目测
硬度、崩解时限、脆碎度
每批（化验室测）
外观
随时/班，目测
含量、均匀度、
溶出度（指规定品种）
每批（化验室测）
包装
在包装品
数量、文字、密封性
随时/班
装盒
数量、说明书、标签
随时/班（QA检）
标签
内容、数量、使用记录
每批（QA检）
装箱
数量、装箱单、印刷内容
每箱（QA检）
5．8．物料消耗定额技术经济指标的计算
5．8．1．物料消耗定额
单耗=使用量/成品入库×100%
名称
单位
定额
损耗率%
万片定额
盐酸小檗碱
kg/万片
0.3
10
0.33
木香
kg/万片
1.2
10
0.32
吴茱萸
kg/万片
0.4
10
0.44
白芍
kg/万片
1.6
10
1.76
淀粉
kg/万片
0.350
0.5
0.352
预胶化淀粉
kg/万片
适量
-
适量
冲浆淀粉
kg/万片
0.25
0.5
0.26
硬脂酸镁
kg/万片
0.015
0.5
0.0151
滑石粉
kg/万片
3.0
0.5
3.015
虫白蜡
kg/万片
0.004
0.5
0.00402
色素
kg/万片
0.001
0.5
0.00101
铝箔
kg/万片
0.25
3.0
0.26
PVC
kg/万片
1.2
3.0
1.56
说明书
张/万片
417
0.5
419
装箱单
张/万片
2
0.5
2.01
小盒
个/万片
417
0.5
419
大箱
个/万片
2
-
2
打包带
kg/件
0.2
2.0
0.24
胶带
m/件
4.5
2.0
4.6
5．8．2．技术经济指标的计算
成品率=成品入库量（万片数）/理论投料量（万片数）×100%97.0%以上
5．8．3．工序收率，物料平衡的计算。
5．8．3．1．原药材整理收得率：
系整理炮制后的原药材量与未整理炮制之原药材量的百分比。
整理炮制之原药材量（kg）
原药材整理收得率=×100%
原药材量（kg）
收率范围97.0%以上
5．8．3．2．半制品收得率：
系该工序之制品量与原料量之百分比。
该工序之制品得量
半制品收得率=×100%
原料量
收率范围97.0%以上
5．8．3．3．原辅料的消耗定额：
系该生产单位合格产品所耗用的原、辅料量，可用下式表示：
原辅料耗用量
原辅料消耗定额=×100%
单位合格产品数量
5．8．3．4．包装材料消耗定额：
损耗数
损耗率=×100%
包装出库总数
单位产品数量
包装材料消耗定额=×100%
100%-损耗数（%）
5．9．生产设备
5.9.1设备一览表及主要设备生产能力
设备名称
设备型号
数量
生产能力
操作规程编号
洗药机
1台
切断式中药切片机
1台
热风循环干燥箱
1台
粉碎机
1台
槽型混合机
1台
沸腾干燥制粒机
1台
旋涡振荡筛
1台
二维运动混合机
1台
旋转式压片机
1台
荸荠形糖衣机
4台
铝塑泡罩包装机
1台
5．9．2关键设备的辅助标准操作程序
设备名称
操作程序
操作规程编号
洗药机
洗药机清洁程序
切断式中药切片机
转盘式中药切片机清洁程序
热风循环干燥箱
热风循环干燥箱清洁程序
槽型混合机
槽型混合机清洁程序
压片机
压片机清洁程序
热风循环干燥箱
热风循环干燥箱清洁程序
荸荠形糖衣机
荸荠形糖衣机清洁程序
二维混合机
二维混合机清洁程序
泡罩分装机
铝/PVC包装机清洁程序
粉碎机
粉碎机清洁程序
过筛机
过筛机清洁程序
5．10．技术安全及劳动保护
5．10．1技术安全
5．10．1．1生产设备应设有使用中、维修中、完好设备等状态标志。
一切设备需装接地线，保障设备人员安全。
5．10．1．2不得用湿抹布揩抹电闸，手湿时不得开关电闸。
汽、料阀门应缓缓开启，防止汽、料突然外泄造成物料损失或烫伤事故。
关闭各种水、汽、料阀门时，必须拧紧，防止跑、冒、滴、漏。
5．10．1．3设备运转部位需安装保护罩；设备运转过程中，严禁伸手入内，以免绞伤。
5．10．1．4在设备运转过程中，发现异常现象和声音时，应立即停车检查，待查明原因并排除后方可正常运行。
5．10．1．5在检修设备机械部位时必须关闭电源开关，以免发生意外事故。
检修电器部位故障时，须有合格的电工操作，尽量避免带电检修。
5．10．1．6设备应定时维护保养，注油，以保证设备的正常运转，保证生产。
5．10．1．7设备维护、检修结束后，应彻底清理现场工具、备件，检查是否有漏装部件或遗漏于机械内部的工具，机器设备正常运转前应将机器设备上的所有工具、部件收回存放处，以免设备运转时因振动而绞入机器内，产生飞崩伤人或损伤机器部件等事故。
5．10．1．8车间严禁吸烟，严禁非生产使用电加热器，生产使用电加热器时需有人监护。
生产使用的水、电应在每日生产结束或下班前关闭闸门，以免发生水患或电火。
5．10．1．9严禁非设备岗位操作人员操作生产设备。
经常对操作人员进行安全教育，岗位操作人员需先行培训，熟悉设备性能，掌握使用方法及安全操作法。
经考核合格后，持上岗证上岗。
5．10．2劳动保护
5．10．2.1洁净区应用专用工作服，工作服为上、下衣裤式，无外露钮扣。
无多余折皱，无系带，有适宜的运动量度。
帽子为连衣式或防尘帽式，应前后不露头发、胡须。
鞋为凡布胶底无系带紧口鞋（电工为电工鞋）。
5．10．2.2手套为医用乳胶手套，口罩为医用口罩，颜色均为白色。
5．10．2.3洁净区工作服要求每批药品生产结束清洗或至少每周清洗2次。
5．10．2.4洁净区工作服不得穿离洁净区，不得着便装进入洁净区。
5．10．2.5发尘量大的工作室安装捕尘装置。
5．11．工艺卫生
5．11．1物流程序：
原辅料→半成品（中间体）→成品（单向顺流，物往回流动）。
5．11．2物净程序：
物品→前处理→缓冲→洁净区。
5．11．3空气净化：
洁净区采用上送下回式空调净化，恒温恒湿，经初、中、高三级过滤送风，各项指标符合D级要求按规定方法检查沉降菌落数≤15个/皿。
5．11．4具有粉尘的粉碎、制粒、压片、包衣等岗位设置除尘器，具有热气的化糖间设计排气设施，干燥间设除湿设施。
5．11．5人净程序：
人→门厅→更鞋
（一）→更衣
（一）→洗手→缓冲→更鞋
（二）→更衣
（二）→手消毒、缓冲→洁净区
5．11．6人净标准
区域
清洁标准
清洁部位
洁净区
无尘粒
无污垢
身体清洁
≥2次/周
更衣、裤、
帽、鞋
戴口罩、手
套
一般区
常规
常规
5．11．7工作标准
区域
衣、裤、帽
鞋
手套
处理方法
洁净区
白色
白色
白色
清洗、烘干
一般区
蓝色
蓝色
无
清洁
5．11．8洁净区管理规程、制度
5．11．8.1洁净区个人卫生管理程序，文件编号：
5．11．8.2D级生产区工作服、鞋、帽更换清洁程序，文件编号：
5．11．8.3工作人员进入D级操作间程序，文件编号：
5.12组织结构与劳动定员
5.12.1车间组织结构
5.12.2岗位定员、产品生产周期
工序名称
生产周期h
岗位定员（人）
拣选
洗切
干燥
粉碎
称量
制粒
选粒、混合
压片
包衣
内包装
外包装
合计
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