氯霉素的研究发展.docx

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氯霉素的研究发展

氯霉素的研究生长

氯霉素的简介

　　氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）是由委内瑞拉链霉菌产生的抗生素。

　　化学中文名称：

D-苏式-（-）-N-[α-（羟基甲基）-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺

　　命名：

（1R,2S）-N-[α-（羟基甲基）-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺

　　化学英文名称：

2,2-Dichloro-N-[2-hydroxy-1-（hydroxymethyl）-2-（4-nitrophenyl）ethyl]acetamide[1]

氯霉素的化学结构含有对硝基苯基、丙二醇与二氯乙酰胺三个部门，分子中还含有氯。

其抗菌活性主要与丙二醇有关。

性状

　　白色针状或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末；味苦。

在甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇中易溶。

在干燥时稳定，在弱酸性和中性溶液中较安定，煮沸也不见剖析，遇碱类易失效。

生化作用

　　氯霉素类抗生素可作用于细菌核糖核卵白体的50S亚基，而阻挠卵白质的合成，属抑菌性广谱抗生素。

　　细菌细胞的70S核糖体是合成卵白质的主要细胞身分，它包罗50S和30S两个亚基。

氯霉素通过可逆地与

50S亚基结合,阻断转肽酰酶的作用，滋扰带有氨基酸的胺基酰-tRNA终端与50S亚基结合，从而使新肽链的形成受阻，抑制卵白质合成。

由于氯霉素还可与人体线粒体的70S结合,因而也可抑制人体线粒体的卵白合成，对人体产生毒性。

因为氯霉素对70S核糖体的结合是可逆的，故被认为是抑菌性抗生素，但在高药物浓度时对某些细菌亦可产生杀菌作用，对流感杆菌甚至在较低浓度时即可产生杀菌作用。

　　氯霉素对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用，且对后者的作用较强。

其中对伤寒杆菌、流感杆菌、副流感杆菌和百日咳杆菌的作用比其他抗生素强，对立克次体熏染如斑疹伤寒也有效，但对革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素。

抗菌作用机制是与核卵白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制卵白质合成。

　　种种细菌都能对氯霉素产生耐药性，其中以大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌等较为多见，伤寒杆菌及葡萄球菌较少见。

细菌对氯霉素产生耐药性比力慢，可能是通过基因的逐步突变而产生的，但可自动消失。

细菌也可以通过R因子的转移而得到耐药性，得到R因子的细菌能产生氯霉素乙酰转移酶（acetyltransferase）使氯霉素灭活。

作用机制

　　氯霉素自肠道上部吸收，一次口服1.0g后2小时左右血中药物浓度可到达峰值（约10～13mg/L）。

血浆

t1/2平均为2.5小时，6～8小时后仍然维持有效血药浓度。

氯霉素遍及漫衍于各组织和体液中，脑脊液中的浓度较其他抗生素为高。

氯霉素的溶解和吸收均与制剂的颗粒巨细及晶型有关。

肌内注射吸收较慢，血浓度较低，仅为口服同剂量的50%～70%，但维持时间较长。

注射用氯霉素为琥珀酸钠盐，水中溶解度大，在组织内水解产生氯霉素。

　　氯霉素在体内代谢大部门是与葡萄糖醛酸相结合，其原形药及代谢物迅速经尿排出，口服量5%～15%的有效原形药经肾小球过滤而排入尿中，并能到达有效抗菌浓度，可用于治疗泌尿系统熏染。

肾功效不良者使用时应减量。

编辑本段药理性能

　　为广谱抑菌剂。

通过脂溶性可弥散进入细菌细胞内，主要作用于细菌70s核糖体的50s亚基，抑制转肽

酶，使肽链的增长受阻，抑制了肽链的形成，从而阻止卵白质的合成。

高浓度时或对本品高度敏感的细菌也呈杀菌作用。

　　氯霉素一般对革兰氏阴性菌作用较革兰氏阳性菌强。

敏感菌有肠杆菌科细菌（如大肠杆菌、产气肠杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌等）及炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等。

衣原体、钩端螺旋体、立克次体也对本品敏感。

本品对厌氧菌如破伤风梭菌、产气荚膜杆菌、放线菌及乳酸杆菌、梭杆菌等也有相看成用。

但对绿脓杆菌、结核杆菌、病毒、真菌等均无效。

　　细菌对氯霉素有生长迟钝的耐药性，主要产生乙酰转移酶。

通过质粒通报而得到。

某些细菌的一些菌株（绿脓杆菌、变形杆菌、克雷伯菌等）也因改变了细菌胞壁通透性,使氯霉素不能进入菌体而耐药。

编辑本段临床应用

　　氯霉素曾遍及用于治疗种种敏感菌熏染，后因对造血系统有严重不良反响，故对其临床应用现已做出严

格控制。

可用于有特效作用的伤寒、副伤寒和立克次体病等及敏感菌所致的严重熏染。

氯霉素在脑脊液中浓度较高，也常用于治疗其他药物疗效较差的脑膜炎患者。

须要时可用静脉滴注给药。

由于氯霉素可引起严重的毒副作用，故临床仅用于敏感慨寒菌株引起的伤寒熏染、流感杆菌熏染、重症脆弱拟杆菌熏染、脑脓肿、肺炎链球菌或脑膜炎球菌性脑膜炎同时对青霉素过敏的患者。

应用时疗程制止过长，既往有药物引起血液学异常病史的病人应禁用。

所有应用氯霉素治疗的病人在开始治疗时必须查抄白细胞、网织细胞与血小板，并每3～4天复查一次，若出现白细胞淘汰应立即停药。

婴幼儿应用氯霉素应十分谨慎，除非无其他药物替代而必须使用时方考虑，有条件时可进行血药浓度监测。

　　甲砜霉素与氯霉素是同一类抗生素，仅是氯霉素苯环上的硝基为一甲砜基所取代，其抗菌谱与氯霉素相似。

甲砜霉素主要从肾脏排泄,尿中活性浓度较氯霉素高,故肾功效不良时需减小剂量。

虽然也有血液系统毒性，但均为可逆性变革，不出现再生障碍性贫血。

有的国度认为其疗效优于氯霉素，但中国认为疗效并不优于氯霉素。

不良反响

　　主要不良反响是抑制骨髓造血性能。

症状有二：

一为可逆的种种血细胞淘汰，其中粒细胞首先下降，这一反响与剂量和疗程有关。

一旦发明，应实时停药，可以规复；二是不可逆的再生障碍性贫血，虽然少见，但死亡率高。

此反响属于失常反响与剂量疗程无直接干系。

可能与氯霉素抑制骨髓造血细胞内线粒体中的与细菌相同的70S核卵白体有关。

为了防备造血系统的毒性反响，应制止滥用，应用时应勤查血象，氯霉素也可产生胃肠道反响和二重熏染。

别的，少数患者可出现皮疹及血管神经性水肿等过敏反响，但都比力轻微。

新生儿与早产儿剂量过大可产生循环衰竭（灰婴综合征），这是由于他们的肝发育不全，排泄能力差，使氯霉素的代谢、解毒历程受限制，导致药物在体内蓄积。

因此，早产儿及出生两周以下新生儿应制止使用。

　　[注意事项]

　　包罗有氯霉素、甲砜霉素及无味氯霉素等。

氯霉素为广谱抗生素，由于其对血液系统的毒性较大，故已较少用。

外用其滴眼剂防治眼部熏染。

注意：

主要不良反响有粒细胞及血小板淘汰、再生障碍性贫血等。

久用可致视神经炎、共济失调及二重熏染等。

有时有消化道反响。

新生儿可致灰婴综合症，故禁用。

精神病人可致严重反响，故禁用。

肌注易致严重反响。

甲砜霉素抗菌谱与氯霉素相似，且不会出现再生障碍性贫血。

但是肾功效不良时需减小剂量。

儿童可服用无味氯霉素。

编辑本段药物相互作用

　　配伍注意：

本品注射剂，遇强碱性及强酸性溶液，易被破坏失效。

（1）大环内酯类和林可霉素类抗生素的抗菌作用机理与氯霉素相似，可替代或阻止氯霉素与细菌核糖体的50s亚基相结合，故两者同用可产生拮抗而不宜联合应用。

（2）氯霉素是抑制细菌卵白质合成的抑菌剂，对青霉素类杀菌剂的杀菌效果有滋扰作用。

应制止两类药物同用。

　　（3）氯霉素能拮抗维生素B6,使机体对B6的需要量增加，亦能拮抗维生素B12的造血作用。

　　（4）氯霉素对肝脏微粒体的药物代谢酶有抑制作用，能影响其他药物的药效，如显著延长动物的戊巴比妥钠麻醉时间等。

（5）本品与某些抑制骨髓的药物如秋水仙碱、保泰松和青霉胺等同用，可增加毒性。

制备

从氯霉素的化学结构看，它的根本骨架是苯基丙烷，功效基除苯环上的硝基外，C—1及c—3上各有一个经基，c—2上有一个二氯乙酰胺基。

根本骨架的组成可以有多种组合方法，但综合各方面因素考虑主要有下面两种：

具有苯甲基结构的起始原料，可以是苯甲醛或对硝基苯甲醛；而具有苯乙基结构的，则可以是苯乙酮，对硝基苯乙酮，苯乙烯，对硝基苯乙烯等化合物。

因为氯霉素

（1）有两个手性碳原于，若合成要领不妥，可能产生等量的4个立体异构体。

因此，从上述原料出发增加2个或1个碳原子组成根本骨架和引入所需官能团时，都必须考虑立体构型问题。

首先要选择符合的要领，使产物为所需的一对苏型异构体，然后对消旋体的拆分顺序和拆分要领进行研究。

接纳不对称合成的要领立体定向地合成所需的单一光学异构体是今后研究的偏向。

要解决氯霉素

（1）立体构型问题，应注意以下几点：

（1）接纳刚性结构的原料或中间体具有指定空间构型的刚体结构化合物进行反响时，不易产生差向异构体。

如使用反式—溴代苯乙烯或反式桂皮醇为原料合成氯霉素时，产物为切合要求的苏型。

（2）利用空间位阻效应如甘氨酸勺1分子对硝基苯甲醛反响生成Schiff碱，后者再进行反响时，由于立体位阻的影响，产物主要是苏型异构体。

（3）使用具有立体选择性的试剂应用异丙醇铝为还原剂使氯霉素中间体碳基还原时，生成物中苏型异构体占优势；用钠硼氢还原时，则无立体选择性。

下面分别凭据上述2种根本骨架的组合方法，讨论氯霉素

（1）的合成路线。

2.1以对硝基苯甲醛为起始原料的台成路线

对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成路线

（1）对硝基苯甲醛与甘氨酸缩合的产物不但具备了氯霉素的苯甲基结构根本骨架，苯环上的硝基，C—1上的经基，C—2上的氨基也都具备。

至于C—3上的经基，过羧酸酯的还原得到。

合成路线如下：

这条路线的特点是在第一步两个分子的对硝基苯甲醛与甘氨酸缩适时，不但形成了根本骨架，同时引入了C—1与C—2上所需的经基和氨基，并且利用一分子对硝基苯甲醛与氨基生成Schiff碱（14—5）的空间位阻效应，使另一分子对硝基苯甲醛的碳基与缩合物的次甲基进行加成时形成的2个手性中心险些全是苏型结构，经D—酒石酸拆分得到单一异构体。

这条路线的优点是合成步调少，所需物料品种与设备少。

我国曾经用过此法生产，由于合成要领中存在的实际问题，现在已经不再使用该要领。

此法的缺点是缩适时消耗过量的对硝基苯甲醛，若淘汰用量，则得到的产物全是不需要的赤型对映体，另外需要解决还原剂钙硼氢等

原料的来源问题。

（2）对硝基苯甲醛与己醛缩合经对硝基肉桂醇的合成路线

对硝基苯甲醛与乙醛进行经羟醛缩合得到对硝基肉桂醛后，接纳还原剂将醛还原成醇．然后从反式对硝基肉桂醇（14—6）出发经加成、环氧化、L—酒石酸铵拆分等步调而得氯霉素

（1）。

本路线的特点是使用切合立体构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体，经溴水加成

一次引入2个功效基（14—7），并且最终产物为切合要求的苏型。

这条路线的合成步调不多，各步收率不低，是一条有生长前途的合成路线。

以苯甲醛为起始原料的合成路线

苯甲醛与乙醛反响后再经还原得到肉桂醇（14—8），然后经下列历程制得氯霉（14—1）。

这条路线的特点是最后引入硝基．这是由于缩酮化物分子中酮基空间掩蔽效应的影响使硝基利于进入对位。

这条路线的优点是起始原料廉价易得，各步反响收率较高，技能条件要求不高。

缺点是合成步调较多，产生大量的中间体和副产物．如无妥善的综合利用途径，必将增加生产包袱和巨大的情况污染，对操纵者和生产厂家而言，无法回避的就是解决劳动掩护和“三废”治理的问题。

2.2以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线

以乙苯为原料的合成路线

本法的缺点是工艺历程庞大，原料品种种类较多，并且邻位体的综合利用仍较困难。

故与上述路线相比并没有显示几多优越性。

以苯乙烯为起始原料的合成路线

（1）从苯乙烯出发经α-羟基对硝基苯乙胺的合成路线

在氢氧化钠的甲醇溶液中，苯乙烯与氯气反响生成氯代甲醚化物（14—18），经硝化反响后，用氨处置惩罚得到。

α-羟基对硝基苯乙胺（14—19），再经酰化、氧化反响，得到乙酰胺基对硝基苯乙酮（14—13），以后备步与对硝基苯乙酮路线相同。

这条合成路线的优点是原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简朴且各步收率较高。

若硝化反响接纳连续化工艺，则收串高、耗酸少、生产历程宁静。

缺点是胺化一步收率不敷理想。

（2）从苯乙烯出发制成β—卤代苯乙烯经Prins反响的合成路线

烯烃与醛（通常是甲醛）在酸的催化下生成1，3—丙二醇及其衍生物的反响，称为Prins反响，反响的结果不但在碳链上增加一个碳原于，并且在C—1及C—3上各引入一个羧基。

其步调如下：

综上氯霉素的合成中间体甚多可凭据多方面的因素考虑选择符合的路线。

2.3对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其历程

对硝基乙苯的制备

.1工艺原理

在生产上，乙苯的硝化接纳浓硫酸与硝酸配成的混酸做硝化剂。

在硝化历程中，政府部的酸浓度偏低月有过星的水存在时．则硝基化合物生成后马上能转变为其异构体亚硝酸酪，后者在反响温度升高时遇水剖析成酚类。

在乙苯硝化制备对硝基乙苯的历程中，还生成二硝基乙苯酚，后者在高温下能迅速剖析，如不事先撤除，在蒸馏硝基乙苯的末期就会产生爆炸事故。

由于二硝基乙苯酚的盐在水中的溶解度不大，故在生产历程中必须注意包管把它全部洗去。

二硝基乙苯酚为柠檬黄色，其钠盐为桶黄色，可凭据产物颜色的变革来确定是否完全洗净撤除。

.2工艺历程

在装有推进式搅拌的不锈钢混酸罐内，先参加92％以上的硫酸，在搅拌及冷却下，以细流加人水，控制温度在40—45℃之间。

加毕，降温至35℃，继承参加96％的硝酸，温度不凌驾40℃。

加毕，冷至20℃。

取样化验，要求配制的混酸中，硝酸含量约32％，硫酸含量约56％。

在宁静问题上，需特别注意以下几点：

①浓硝酸是强氧化剂，遇有纤维、木块等立即将其氧化，氧化产生的热量使硝酸猛烈剖析引起爆炸。

浓硫酸、浓硝酸均有强腐化性，应注意防护。

⑦在配制混酸以及进行硝化反响时，因有大量稀释热或反响热放出，故中途不得停止搅拌及冷却。

如产生停电事故，应立即停止加酸。

⑦精馏完毕，不得在高温下解除真空放人空气，以免热的残渣（含多硝基化合物）氧化爆炸。

.3反响条件及影响因素

（1）温度对反响的影响作为一般纪律，温度升高，反响速度加快，这对反响是有利的。

但在乙苯硝化反响中，若温度过高会升成大量副产物，严重时有产生爆炸的可能性。

乙苯的硝化为猛烈的放热反响，温度控制不妥，会产生二硝基化合物，并有利于酚类的生成c所以在硝化历程中，要有良好的搅拌和冷却，实时把反响热撤除，以控制一定的温度使反响正常进行。

（2）配料比对反响的影响为制止产牛二硝基乙苯，硝酸的用量不能过多，可靠近理论量（乙苯与硝酸的摩尔比为1：

1.05）。

硫酸的脱水值（DVS值）也不能过高（控制在2．56，此值比苯的硝化的DVS值大，但比甲苯硝化的DVS值小）。

（3）乙苯质量对反响的影响应严格控制乙苯质量，乙苯的含量应高于95％，其外观、水分等各项指标应切合质量尺度。

乙苯中若水分过多，色泽不传，则使硝化反府速度变慢，并且产物中对位体含量低落，致使硝化收率下降。

对硝基苯乙酮的制备

.1工艺原理

由于次甲基比甲基易被氧化，因此对硝其乙苯分子中乙基在较和缓的条件下氧化时，次甲基转变为碳基而生成对硝基苯乙酮（14—10）；但是在猛烈的条件下进行氧化，则生成对硝基苯甲酸。

这两个反响并不是截然离开的，在对硝基乙苯氧化历程中，注意控制反响条件，尽力淘汰对硝基苯甲酸的生成。

.2工艺历程

将对硝基乙苯参加氧化塔中，参加硬脂酸钻及乙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙如％），其量各为对硝基乙苯重量的十万分之五。

从塔底往塔内通进压缩空气，使塔内压力达0.49MPa，并调治尾气压力使达2．9KPa左右。

逐渐升温至150℃以引发反响，反响开始后，随即产生连锁反响并放热。

这时适本地注反响塔夹层通水使反响温度平稳下降，维持在135℃进行反响。

收集反响生成的水，并凭据汽水分散器分出的冷凝水量判断反响进行的水平。

当反响生成热量逐渐淘汰，生成水的数量和速度降到一定水平时停止反响，稍冷，将物料放出。

反响物中含对硝基苯乙酮（14—10）、对硝基苯甲酸、未反响的对硝基乙苯、微量过氧化物以及其他副产物等。

在对硝基苯乙酮（14—10）未析出之前，凭据反响物的含酸量参加碳酸钠溶液，使对硝基苯甲酸转变为钠盐。

然后充实冷却，使对硝基苯乙困（14—10）尽量析出。

过滤，洗去对硝基苯甲酸钠盐后，干燥，便得对硝基苯乙酮（14—10）。

对硝基苯甲酸的钠盐溶液经酸化处置惩罚后，可得副产物对硝基苯甲酸。

分出对硝基苯乙酮后所得的油状液体仍含有未反响的对硝基乙苯。

用亚硫酸氢钠溶液剖析撤除过氧化物后，进行减压蒸馏，接纳的对硝基乙苯可再用于氧化反响。

.3反响条件与影响因素

（1）催化剂的作用

大多数变价金属的盐类及其氧化物均有催化作用。

它们既能促进游离基的生成，从

而加快对硝基乙苯过氧化物的生成速度；又能促进其的剖析，得到所需的产物。

铜盐和铁盐对过氧化物的剖析作用过于猛烈．以至会削弱连锁反响，故不宜接纳，且反响中应注意防备微量铁的混入。

乙酸锰的催化作用较为和缓，氧化收率有明显提高，同时用碳酸钙作它的载体，可掩护过氧化物不致剖析过速，从而使反响乎稳地连续下去。

催化剂乙酸锰的应用，使对硝基苯乙酮的生产有了很大变动。

但是，随着生产的生长，发明乙酸锰也不是十分理想的催化剂。

主要问题是收率不敷高，反响周期长。

目前已找到更好的催化剂硬脂酸钻。

在接纳硬脂酸钻催化时，其最突出的优点是反响温度比用乙酸锰催化低10℃，因而有利于宁静生产。

别的．反响时间比以前淘汰一半以上，缩短了反响周期；收率有所提高，并且催化剂的用量仅为以前的l／15在改用空气氧化法后，则接纳硬脂酸钻与乙酸锰碳酸钙的混淆催化剂。

（2）反响温度

对硝基乙苯的催化氧化反响是强烈的放热反响，只要开始供应一定的热就能引发连锁反响的进行，此时若不能实时地将产生的热量移去，则产生的游离基越来越多，温度急剧上升，就会产生爆炸事故。

但如果冷却太过，又会造成连锁反响中断，使反响过早停止。

因此，当反响引发后，必须适当低落反响温度，使反响维持在既不外分猛烈而又能均匀出水的水平。

（3）反响压力

用空气作氧化剂较用氧气宁静，所以生产上接纳空气氧化法。

凭据反响方程式可以看出加压对反响应该有利。

实际情况也是如此。

当用空气常压氧化时，氧的浓度很低，反响进行的很慢，生产周期长。

增大空气压力，提高了反响液中对硝基苯乙酮的含量，加快了反响速度，有利于反响的进行。

但反响压力凌驾o．49MPa时，对硝基苯乙酮的含量增加不显著，故生产上接纳o．49MPa压力的空气氧化要领。

（4）对硝基乙苯质量对氧化反响的影响

如果使用质量欠好的对硝基乙苯进行氧化，会使对硝基苯乙酮，所以要严格控制对硝基乙苯的质量，对不切合质量标难的，应返工处置惩罚。

2.4对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮的生产工艺原理及其历程

对硝基苯乙酮与溴作用生成对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮的反响是离子型反响。

溴对对硝基苯乙酮烯醇式的双键进行加成，再脱去lmol溴化氢而得到所需产物。

由于此反响是在烯醇化的形式下进行的，所以需要酮式结构不停地向烯醇型结构转变，溴化反响的速度取决于烯醇化的速度。

溴代反响产生的溴化氢是烯醇化的催化剂。

但由于开始反响时其量尚少，只有经过一段时间产生了足够的溴化氢后，反响才气以稳定的速度进行。

若局部溴过多，则能产生二溴化物，它不能与六次甲基四胺成盐。

故在下一步成盐反响后二演化物仍留于溶剂氯苯中。

在生产上可重复套用溶剂氯苯。

经研究发明二溴化物在溴化氢的催化下能与对硝基苯乙酮进行反响，生成2mol对硝基-α-溴代苯丙酮。

这里生成的溴又可到场到对硝基苯乙酮的溴代反响中去。

因为溴化氢是这个反响的催化剂，在溴代反响期间，应包管反响物中有一定浓度的溴化氢。

2．工艺历程

将对硝基苯乙酮及氯苯（含水量低于o．2％，可重复套用）参加到溴代罐中，在搅拌下先参加少量的溴（约占全量的2％—3％）。

当有大量溴化氢产生且红棕色的溴消失时，表现反响开始。

保持反响温度在26-28℃，逐渐将其余的溴加人。

溴的用量略大于理论量。

反响产生的溴化氢用真空抽出，用水吸收制成氢溴酸接纳。

真空度不宜过大，只要使溴化氢不从它处溢出便可。

涣滴加完毕后，继承反响1h，然后升温至35—37℃．通压缩空气以尽量排走反响液中的溴化氢，不然影响下一步成盐反响。

静置0.5h后，将澄清的反响液送至下一步成盐反响。

罐底的残液可用氯苯洗涤，洗液可套用。

3．反响条件及影响因素

（1）对硝基苯乙酮溴代反响时，水分的存在对反响大为倒霉，因此必须严格控制溶剂的水分。

（2）本反响应制止与金属（铁）打仗，因为金属离子的存在能引起芳香环上的溴代反响。

（3）对硝基苯乙酮的质量优劣对溴化反响的影响也较大。

对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备

1．工艺原理

对硝基-α-溴代苯乙酮经Delepine生成对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐，这一反响是定量进行的。

该盐在酸性下水解，得到了伯胺的盐酸盐伯胺的盐酸盐。

2．工艺历程

将经脱水的氯苯或成盐反响的母液参加干燥的反响罐内，在搅拌下参加干燥的六次甲基四胺（比理论量稍过量），用冰盐水冷至5—15℃，将除净残渣的溴化液抽人，33—38℃反响1h．然后测定反响终点。

对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐无须过滤，冷却后即可直接用于下一步水解反响。

将盐酸参加搪玻璃路内，降温至7—9℃搅拌下参加对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐，继承搅拌至产物转变为颗粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯。

然后参加甲醇和乙醇，搅拌升温，在32—34宅反响4h。

3h后开始测酸含量，并使其保持在2．5％左右（确保反响在强酸性下行）。

反响完毕．降温，分去酸水，参加常水洗去酸后，参加温水分出二乙醇缩甲醛再参加适量水搅拌冷，至—3℃，离心分散，得到对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐

分出的氯苯用水洗去酸，经干燥后，循环用于演化及成盐反响。

3．反响条件及影响因素

（1）水和酸对成盐反响的影响

水和酸的存在能使六次甲基四胺剖析生成甲醛。

对硝基—α—溴代苯乙酮六次甲基四胺盐与水产生Sommelet反响，对硝基苯乙酮醛，后者很易聚合酿成胶状物。

因此．溴化反响完毕后要尽量徘走反响液中的溴化氢，安排一定时间，使氯苯中所含水分沉于罐底，并分去这部门氢溴酸，尔后才气进行成盐反响。

参加的氯苯应严格控制水分，所用的六次甲基四胺也必须事先干燥。

（2）酸浓度对水的影响

对硝基—α—溴代苯乙酮六次甲基四胺盐转变为伯胺必须在强酸性下进行．并包管有足够的酸。

反响进行是否完全，不但与盐酸的用量有关，并且与盐酸的浓度有关。

别的，反响消耗盐酸，随着反响的进行，酸浓度将下降，反响后盐酸应保持在2％左右。

如果反响在PH3.0—6.5之间进行，则伯卤烃将产生Sommelet反响而转变为醛。

因为对硝基—α—氨基苯乙酮盐酸盐是强酸弱诚盐，在强酸性下才稳定。

若盐酸浓度低于1．7％时．由于溶液平衡的干系，一部门氨基被游离出来，然后进行双分子缩合，再与空气中的氧打仗，进一步氧化成紫赤色的吡嗪化合物。

因此，对硝基—α—氨基苯乙酮盐酸盐不能由对硝基—α—溴代苯乙酮用氨直接氨解或经Gabriel反响制得。

三、对硝基—α—乙酰胺基苯乙酮的制备

1.工艺原理

这是乙酸酐作为酰化剂对氨基进行乙酰化的反响。

如前所述，游离的对硝基—α—氨基苯乙酮盐酸盐很容易产生分子间的脱水缩合而生成吡嗪类化合物。

但是为了实现分子中氨基的乙酰化，必须将其从盐酸盐状态下游离出来。

首先把水、乙酸酐与“氨基物”盐酸盐混悬，逐渐参加乙酸钠。

当对硝基—α—氨基苯乙酮游离出来，在产生双分子缩合反响之前，立即被乙酸酐所乙酰化，生成对硝基—α—乙酰胺基苯乙酮。

因此，本反响必须严格遵守先加乙酸酐后加乙酸钠的顺序，绝对不能颠倒。

在整个反响历程中必须始终包管有过量的乙酸酐存在。

乙酰化反响产生的乙酸与参加的乙酸钠形成了缓冲溶液，也使反响液的PH值保持稳定，有利于反响的进行。

2．工艺历程

往反响罐中参加母液，冷