DMF资料.docx

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DMF资料

DrugMasterFile

　　　译为“药品主文件”，它是反映药品生产和质量管理方面的一套完整的文件资料。

主要包括生产厂简介、具体质量规格和检验方法、生产工艺和设备描述、质量控制和质量管理等方面的内容。

　　根据不同国家和地区对注册程序的规定和DMF的编写要求不同，DMF大致分为两种，一种是欧洲共同体国家所要求的DMF（简写为EDMF），一种是美国FDA所要求的。

前一种要求重点介绍产品的工艺质量控制、杂质和稳定性研究等方面的资料和数据；后一种DMF被细分为五类，在EDMF基础上，尚需介绍生产厂的厂房、设施、人员、GMP管理、机构和职责等方面的内容。

　　在欧共体，DMF是办理市场销售许可证的一部分。

药品要在欧共体或销售国家药品管理局申报一套资料，办理市场销售许可证。

当药品所用的活性成份（即原料药）的供应商改变时，同上办理。

而DMF是申报资料的重要部分。

不按要求提供DMF，就不能把所生产的产品销售到该国家。

　　在美国，虽然FDA没在正式文件中规定出口到美国的原料厂家必须上报DMF资料，但实际上大家都在做，而且美国FDA也发表了编写DMF文件的指南。

若该原料药被用做处方药的成分时，则美国FDA一定派员对生产厂家进行检查，以确定该厂的生产是否与上报资料所述相符，是否是按美国CGMP（现行GMP）要求进行。

鉴于欧共体和美国对进口原料药的严格的管理，编写一份符合要求的DMF文件对促进原料药的出口是至关重要的。

　　我公司自20世纪90年代初组织人员对主要出口原料药编写DMF，当时主要是按美国格式编写的。

这些文件对当时我公司国际贸易的开展起了重要的作用，也使大家了解了DMF文件对原料药出口的重要性。

随着国际贸易的深入和GMP的不断发展，对DMF的内容不断提出了新的要求。

自1996年以后，陆续对老版本的DMF进行了改版。

我公司大部分的原料药销往欧美两个市场，因此要准备两个版本的DMF文件。

EDMF有固定的格式，但在内容的深度和广度上不同的客户会提出不同的要求，因此，一个产品可能会有一个以上的EDMF版本。

美国DMF没有固定的格式，不同的咨询官会有不同的风格，而且，咨询官为保证能一次通过FDA的审查，都比较坚持自己固有的风格。

若在编写DMF的过程中更换了咨询官，所有的资料可能会从头再来。

例如：

氢化可的松的美国版DMF，已经由第一个咨询官逐页审核，准备呈递DMF时，由于更换咨询官，我公司不得不将厚达2寸的DMF文件按第二位咨询官的要求改版。

因此，DMF的编写不会因编好了一个版本就一劳永逸了，需要按客户的要求以及工艺和设施变更的情况不断地修改补充完善，重大的变更必须通知客户。

美国FDA要求，即使没有变更，每年也需要递交一份没有改变的声明。

DMF在修改较多时必须要换版。

原料药申请ＦＤＡ批准的基本程序如下：

　　　　（１）根据市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析，在此基础上，选好申请ＦＤＡ认证的品种。

　　（２）选择好申请代理人（代理人）和代理经销商（经销商）并向ＦＤＡ递交委托代理的证明书即委托书。

　　（３）编写申请文件，化学原料为ＤＭＦ，交代理人修改定稿后，由代理人向ＦＤＡ递交，取得ＤＭＦ分配号和ＮＤＣ登记号。

　　（４）ＦＤＡ收到材料后将发函通知表示何时收到何产品的ＤＭＦ资料，ＤＭＦ分配号是多少，该产品由谁供货，由谁代理、谁经营，其次说明根据ＮＤＡ（新药申请）程序，ＦＤＡ将来检查。

　　（５）工厂按ＧＭＰ要求进行厂房、设备和各项管理方面的准备工作。

其间，代理和代理商可能合作几次预检。

　　（６）ＦＤＡ派员检查。

检查按他们的检查指南并对照ＤＭＦ文件逐项对照，查后当场写出书面意见并由检查人员向ＦＤＡ报告检查结果。

　　（７）ＦＤＡ审核批准后通知代理商，由代理商通知外贸部签约，可知该药品已获准可直接进入美国市场。

　　（８）每年通过代理人向ＦＤＡ递交一份ＤＭＦ修改材料，２－３年接受一次复查。

　　根据美国的联邦管理法规定，在美国生产经营产品者须向美国食品药物管理局（ＦＤＡ）申请注册并递交有关文件、化学原料药按要求提交一份新药申请（ＮＤＡ）的药物管理档案：

ＤＭＦ。

ＤＭＦ是药物管理档案（ＤＲＵＧ　ＭＡＳＴＥＲ　ＦＩＬＥ）的英文名首字母缩写词，是一份文件，由生产厂提供的详细的某药品生产过程的资料，便于ＦＤＡ对该厂产品有个全面了解。

ＤＭＦ定为ＤＭＦ系一机密参考资料，内容包括：

生产、加工、包装或贮存某一物质时所用的具体厂房设施，生产

　　方法或物件等详尽的资料。

国际上常把ＤＭＦ称作“企业文化”或生产单位文化，许多国家法规要求有生产设施和监控的资料以确定药品的生产是通过ＧＭＰ得到保证的。

呈报的ＤＭＦ有五种类型：

第一类，生产地点和厂房设施、人员；第二类，中间体、原料药和药品；第三类型，包装物料；第四类，辅料、着色剂、香料、香精及其他添家剂；第五类，非临床数据资料和临床数据资料，每一ＤＭＦ应只不过含有一类资料。

上报的ＤＭＦ原件在收到时经鉴定确定在格式和内容上符合规定要求，ＦＤＡ就会确认收到并对其指定一个ＤＭＦ编号，ＦＤＡ收受ＤＭＦ以及将ＤＭＦ编号并不说明ＦＤＡ对这一文件表示同意或不同意。

ＦＤＡ为证实申请书而要查阅ＤＭＦ资料前，ＤＭＦ持有者必须向ＦＤＡ呈报授权信件一式二份，

　　容许ＦＤＡ查阅ＤＭＦ，如果ＦＤＡ审查员在审查ＮＤＡ（新药申请书）ＡＮＤＡ（新药简略申请书）等申请书时需查阅ＤＭＦ，发现资料不全，则会在回复申请时把不足处指出，由申请者告知ＤＭＦ持有者把ＤＭＦ加以改正。

ＤＭＦ持有者的责任有：

改动ＤＭＦ时作所需通知了授权可查阅ＤＭＦ的人员名单；指定代理商；ＤＭＦ所有权的转让，当ＤＭＦ持有者希望终止ＤＭＦ时，应向ＤＭＦ部门上报一份申请书说明终止理由。

原料药DMF

使用说明：

1、本大纲是为了帮助我公司客户把握DMF的整体内容而准备的，由于DMF内容繁多，从整体上了解内容框架和组成部分，对于理解FDA对DMF的要求和意图非常有必要；

2、根据FDA的要求，凡是本大纲提到的内容，原料药制造商均应该提供。

因此，客户务必依照规定提供尽可能详细的内容。

3、本大纲的内容和相关要求能够确保客户目前的运作达到FDA的cGMP标准，因此，准备DMF的过程，也使客户按照FDA的要求进行整改和提高的过程，这些都为FDA未来的现场检查打下良好基础；

4、凡是本大纲中提到的非技术性具体内容要求，请参照本公司专有的与此大纲配套的相关DFM指导性文件，包括《FDA药物主文件指南》、《关于在药品递交中递交的有关原料药生产的支持文件的指南》、《药物申办中质量管理方面通用技术文件格式与内容要求》；

5、凡是本大纲中提到的技术性具体内容要求，如杂质、稳定性、验证等具体技术要求，请参照本公司专有的FDA相关技术标准文件，包括《原料药认证指南》、《制剂认证指南》、《化学药物稳定性指南》、《化学药物杂质指南》、《化学药物化验与合格参数指南》、《化学药物验证指南》等；

《合成原料药DMF起草大纲》

一、公司和生产场地的基本描述

1、第一类的DMF文件建议由位于美国之外的人提供，以帮助FDA对他们的生产设施进行现场检查。

DMF文件应描述生产场地、设备能力、生产流程图等。

ATypeIDMFisrecommendedforapersonoutsideoftheUnitedStatestoassistFDAinconductingonsiteinspectionsoftheirmanufacturingfacilities.TheDMFshoulddescribethemanufacturingsite,equipmentcapabilities,andoperationallayout.

2、第一类的DMF文件对美国国内设施通常不需要，除非该设施没有登记并定期接受检查。

ATypeIDMFisnormallynotneededtodescribedomesticfacilities,exceptinspecialcases,suchaswhenapersonisnotregisteredandnotroutinelyinspected.

3、场地的描述应包括面积、实际地址以及表明该场地与最近的城市的距离的地图。

提供该场地的鸟瞰图和平面图。

Thedescriptionofthesiteshouldincludeacreage,actualsiteaddress,andamapshowingitslocationwithrespecttothenearestcity.Anaerialphotographandadiagramofthesitemaybehelpful.

4、主要生产和加工区域的平面图对于理解整个生产布局会有帮助。

应当描述主要设备的生产能力、用途和位置。

通常不用描述设备的制造商和型号，除非特别新或独特的设备。

Adiagramofmajorproductionandprocessingareasishelpfulforunderstandingtheoperationallayout.Majorequipmentshouldbedescribedintermsofcapabilities,application,andlocation.Makeandmodelwouldnotnormallybeneededunlesstheequipmentisneworunique.

5、公司主要的组成部门结构图，包括总公司和生产场地的关键生产、质量控制、质量保证岗位，Adiagramofmajorcorporateorganizationalelements,withkeymanufacturing,qualitycontrol,andqualityassurancepositionshighlighted,atboththemanufacturingsiteandcorporateheadquarters,isalsohelpful.

二、原料药的物理和化学特征

1、特性Properties

相关法规要求对原料药的物理和化学特征做出详细描述。

该要求可以通过提供下述信息来满足：

名称（通用名、化学名、编码等）、化学摘要服务（CAS）编码、性状描述（如：

外观、颜色、物理状态）、分子式和分子重量、结构式（包括离子状态）、立体化学（找出手性中心、顺式反式异性等）、对映结构体比率（如：

外消旋物、规定的异构体、对映异构物和固态形式的混合物）、溶解度概况（水溶性的或非水溶性的）、分配系数、溶液pH值、解离常数、熔点或沸点、折射率、比重。

对于蛋白质原料药，参见：

“CRC生物化学和分子生物学手册”“酶学方法”和有关描述蛋白质特性的专论。

Theregulationsrequireafulldescriptionofthephysicalandchemicalcharacteristicsofthedrugsubstance.Thisrequirementmaybesatisfiedbythesubmissionofinformationsuchasthefollowing:

name（genericname,chemicalname,codenumber）;ChemicalAbstractsService（CAS）numberifavailable;description（e.g.,appearance,color,physicalstate）;molecularformulaandmolecularweight;structuralformula（includingionicstateifapplicable）;stereochemistry（identifyingchiralcenters,cis-transisomerism,etc.）;enantiomerorsolid-stateformratios（e.g.,forracemates,andfordefinedadmixturesofisomersorenantiomersorsolid-stateforms）;solubilityprofile（aqueousandnonaqueousasapplicable）;partitioncoefficients;solutionpH;dissociationconstant（s）;meltingorboilingpoint;refractiveindex;specificgravity.Fordrugsubstancesthatareproteins,seethe"CRCHandbookofBiochemistryandMolecularBiology,""MethodsinEnzymology,"andrelatedmonographsforhowproteinpropertiesmaybedescribed.

并非所有的递交都要求上述信息，额外的信息也可能需要，特别是随着生产工艺的复杂性的增加。

Theitemsabovearenotnecessaryorappropriateforallsubmissions.Additionalinformationmayberequired,particularlyasthestateoftheartprogresses.

2、结构Structure

对于结构的说明（如：

相关数据和其解释）应当基于一个合适的物理和化学检测结果。

这包括以下内容：

元素分析；质谱分析（MS）；核磁共振（NMR）；紫外（UV）和红外（IR）光谱学；分子量测定；立体化学和构象分析（如：

光学和几何学异构体）；X光分析；降解分析（如：

氨基酸排序和分析）；色析图谱；其它检验（如：

功能团分析，衍生作用，络合形式等）

Theelucidationofstructure（e.g.,thedataanditsinterpretation）shouldbebasedonappropriatephysicalandchemicaltestresults.Thesemayincludethefollowing:

elementalanalysis;massspectrometry（MS）;nuclearmagnetic

resonance（NMR）,ultraviolet（UV）,andinfrared（IR）spectroscopy;molecular

weightdetermination;stereochemistryandconfigurationalorconformational

analysis（e.g.,opticalandgeometricisomers）;X-rayanalysis;degradative

analysis（e.g.,aminoacidsequencingand/oranalysis）;chromatographic

profile;othertests（e.g.,functionalgroupanalysis,derivatization,complex

formation）.

同样，并非所有以上条目都是必须的或适用于所有情况，所列条目也不是完全的（工艺过程更加复杂和新原料药需要时，也许需要做出更多的分析）。

实际数据及其解释的细节应当放在“参考标准”章节（参见II.F.2,和3）。

Again,notallitemsarenecessaryorappropriateinallcases,andthelistingshouldnotbeconsideredlimiting（i.e.,moreanalysismayberequiredasthestateoftheartprogressesandthenatureofthenewdrugsubstancedemands）.TheactualdataandthedetailsofitsinterpretationshouldbeplacedinthesectionforReferenceStandard（seeII.F.2,and3.）.

三、原料药的稳定性

相关法规要求对原料药的稳定性做全面的描述。

具体要求，参见“关于提交人类用药品和生物制品稳定性文件的指南”。

Theregulationsrequireafulldescriptionofthestabilityofthedrugsubstance.Seethe"GuidelineforSubmittingDocumentationfortheStabilityofHumanDrugsandBiologics"forassistanceinfulfillingthisrequirement.

四、原料药的生产

1、起始材料的控制程序Controlproceduresforstartingmaterials

应当列出起始原料。

应该提供其承诺的标准和用来判定其特性、质量和纯度的检验方法。

分析检验方法应当简要描述。

起始原料的来源通常无需说明，但有时会要。

Startingmaterialsshouldbelisted.Acceptancespecificationsandtestsdefiningidentity,quality,andpurityshouldbeprovided.Theanalyticaltestmethodsshouldbebrieflydescribed.Thesourceofthestartingmaterialneednotbeidentified,butmayberequested.

对起始材料应该进行鉴别和含量测定分析。

在某些情况下，当杂质（如芳香化合物的异构体）被混入原料药时，应提供纯度档案（如包括杂质的定量与定性色谱图）。

通过定期与不定期的核查与验证来评估原料供应商提供的产品质量是稳定的，供应商提供的质量保障声明应该包括相关的规格和结果,并应该注明用于检测的分析方法。

Aspecificidentitytestshouldbeperformed,aswellasanassay,withlimitsforimpurities.Inthosecaseswhereimpurities（e.g.,positionalisomersofaromaticcompounds）couldbecarriedthroughtothedrugsubstance,apurityprofileshouldbeprovided（e.g.,chromatographywithquantitation/identificationofimpurities）.Assurancesorstatementsofqualityfromthesupplierareacceptablefortheprofile,providedthatthemanufacturerestablishesthereliabilityofthesupplier#39;sanalysesthroughvalidation,initiallyandatappropriateintervals.Thesestatementsfromsuppliersshouldincludespecificationsandresultsandshouldindicatethetypeofmethod

2、试剂、溶媒和辅料控制Reagents,solvents,andauxiliarymaterialscontrols

应列出合成原料、溶媒的内容。

标明以上原料、溶媒的规格和检验方法，并应该提供相关的质量声明。

递交者应当注明具体的检验方法（除非忽略这种检验可被认为是正当的）。

无论是原料供应商还是递交者，进行额外检验时，应该依据该化学成分在合成中的作用进行。

例如，对于用来中和合成反应混合物中多余的酸用得碱时（如氢氧化钠），通常不需要进行的纯度检测。

相反，用于关键环节的光学活性的有机酸（如：

某种酸的对映体），则需要这样的额外检测。

Thesechemicalsshouldalsobelisted.Thespecificationsandtestmethodsforeachsuchmaterialshouldbestated,and/orastatementofqualityprovided.Theapplicantshoulddescribethespecificidentitytestperformed（unlessomittingsuchatesthasbeenotherwisejustified,e.g.,becauseofhazard）.Theextentofadditionaltestingperformed–whetherbythesupplierorbytheapplicant--shouldbebasedontheroleofthechemicalinthesynthesis.Forexample:

abase（e.g.,sodiumhydroxide）usedtoneutralizeexcessacidinasyntheticreactionmixturewouldnotnormallyrequireextensivepuritytesting;incontrast,anopticallyactiveorganicacidusedinaresolutionstep（e.g.,oneenantiomerofdibenzoyltartaricacid）wouldrequiresuchadditionaltesting.

3、详细的合成信息

递交者应当提供完整的合成信息，从起始原料到最终成品原料药。

有关描述应当包括整个合成过程的流程图以及每一合成步骤的说明）。

Anapplicantshouldprovidecompleteinformationonthesynthesis,fromstartingmaterial（s）tothebulknewdrugsubst