血管内皮细胞分泌的炎性递质在急性肺损伤发病机制中的作用.docx

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血管内皮细胞分泌的炎性递质在急性肺损伤发病机制中的作用

血管内皮细胞分泌的炎性递质在急性肺损伤发病机制中的作用

【摘要】肺血管内皮细胞损伤在急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的病理进程中起重要作用，各类血管源性炎症递质可致使血管内皮细胞损伤，提高肺泡毛细血管通透性，肺血管间质和肺泡腔水肿，发生顽固性低氧血症、呼吸窘迫等临床表现。

本文探讨了ALI时各类炎症递质的表达、对肺血管内皮的作用机制及对ALI的病理生理阻碍。

这些可能成为ALI/ARDS新的医治靶点和研究的方向。

【关键词】肺损伤；急性呼吸窘迫综合征；肺血管内皮细胞；炎性递质

Abstract：

Pulmonaryvascularendothelialcellsplayacriticalroleinthepathogenesisofacutelunginjury/acuterespiratorydistresskindsofmediatorsderivedfromvascularendothelialcellsincreaseextraalveolarendothelialpermeability,developpulmonaryedema,leadtohypoxemiaandrespiratoryarticleistoexploretheexpressionofendotheliaderivedmediators，theiraffectsonpulmonaryvascularendotheliacellandthepathophysiologyofacutelungprobablywillbethetherapeutictargetsinthefuture.

Keywords：

lunginjury；acuterespiratorydistresssyndrome；pulmonaryvascularendothelialcell；inflammatorymediators

1概述

急性肺损伤（ALI）及其严峻时期急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是全身系统性炎症反映综合征（SIRS）在肺部的表现［1］，是多器官功能障碍综合征（MODS）的组成部份。

ALI发病机制复杂，迄今为止，确切的机制尚未完全说明。

目前的共识是各类肺内或肺外起始病因使各类炎性递质和细胞因子合成释放增多，致使瀑布样级联反映的扩大，并在肺部积聚，损伤肺部毛细血管内皮细胞（PVEC）和上皮细胞，肺毛细血管通透性增加［2］，表现为肺泡水肿和透明膜形成。

目前临床医治以供氧、机械通气为主，随着对ALI的发病机制的深切研究，专门是对炎性递质在肺损伤中作用的明白得，炎性递质拮抗剂在临床的应用，为ALI/ARDS医治开辟了新的思路。

2ALI时血管炎性递质对PVEC的阻碍

一氧化氮（NO）NO是在NO合酶家族（NOS）作用下由L精氨酸产生。

人体内的NOS目前发觉并定名有3类［3］，基因定位于第l2对常染色体的神经型（nNOs）和定位于第7对常染色体内皮型（eNOS）统称组成型（cNOS），是正常组织中大体存在的一种酶。

生理情形下，cNOS合成的NO寿命极短（几秒到几分钟）,其合成的NO具有维持神经细胞的效应传递、扩张肺毛细血管、支气管、调剂免疫功能等作用，减少中性粒细胞浸润，从而减轻肺泡水肿的程度，病理状态下cNOS下调。

定位于第l7对常染色体上的NOS称为诱导型（bleNOS，iNOs），在细胞受到病理刺激后才表达，生产NO的浓度高，持续相对较长时刻（几小时到几天）。

ALI/ARDS时在炎症因子如细菌及其代谢产物内毒素（LPS）的刺激下，中性粒细胞、巨嗜细胞、内皮细胞等被诱导表达过量iNOS，尤其是中性粒细胞表达高水平的iNOS和iNOS来源的NO，反映产生过氧亚硝酸和羟自由基损伤血管内皮细胞和肺泡上皮细胞增进了肺泡水肿液的形成，表面活性物质的破坏。

Shelton等［4］通过选择性iNOS抑制剂N（3（氨甲基）苄基）乙脒（1400W）和非选择性iNOS抑制剂L硝基精氨酸甲脂（lNAME）预处置受细胞因子刺激的血管内皮细胞和中性粒细胞混合培育的细胞后发觉蛋白渗漏较预处置的受细胞因子刺激的血管内皮细胞明显减轻，同时，用过氧化物清除剂和过氧亚硝酸盐清除剂预处置的中性粒细胞和血管内皮细胞混合培育的细胞后发觉也有一样的结果，提示了蛋白渗漏取决于iNOS的活性，而且过氧亚硝酸盐介导了那个进程，但NO并无直接损伤肺血管内皮细胞。

目前很多实验利用外源性NO医治ALI/ARDS,基于通气/血流比值（V/Q）失调是ALI/ARDS的重要病理生理标志之一，异样的V/Q比值区域形成死腔，严峻阻碍了气血互换，为了维持正常的PaCO2和PaO2，选择性肺血管活性药物NO被应用于ALI/ARDS。

Adhikari等［5］对1237名ALI患者的回忆性数据分析取得的结论是吸入NO能够短时间内改善患者的氧合功能；Smith等［6］研究发觉吸入100ppmNO能够抑制前内皮素原mRNA表达，减少血浆血管内皮素1（ET1）浓度，对ALI的医治发挥有利作用。

但Ader等［7］的研究发觉对肺炎小鼠模型吸入NO，肺泡灌洗液检查说明没有对中性粒细胞浸润和肺泡炎症反映产生阻碍，也没有产生过氧亚硝酸盐，但增加了肺毛细血管内皮的通透性。

因此，NO在ALI中作用尚有争议。

能够推测不同来源的NO对ALI的病程有不同的阻碍，要紧取决于NO的细胞来源，NO的浓度和局部的理化状况。

病理状态下，特异细胞来源的NO和定向的iNOS抑制剂对ALI可能是更有效的医治方式。

血管内皮素1（ET1）ET1是一种由21个氨基酸组成的多肽，有3种各具代表性的多肽ET一、ET二、ET3，由PVEG、肺泡上皮释放。

血管滑腻肌细胞和血管内皮细胞上别离有ETA和ETB两个受体亚型，ETA受体兴奋时激活G蛋白偶联的细胞信号转导途径［8］，具有收缩血管，刺激细胞增值，增进血管壁重塑作用。

ET1通过ETA刺激环氧化酶2（COX2）的表达，产生前列腺素E2（PGE2）,诱导T淋巴细胞生成白细胞介素8（IL8），在促炎反映中起要紧作用。

而ETB受体兴奋可促使内源性血管舒张因子NO和前列环素I2（PGE2）的释放，从而使血管舒张。

呼吸系统有普遍的ET和ET受体散布，肺血管床是ET1产生和灭活的要紧场所。

ALI时，低氧、细胞因子等因素诱导PVEC合成释放ET1增加，同时肺组织降解ET1能力下降，使ET1在肺内含量显著增高，清除较慢，发挥强烈而持久的缩血管活性，又作为炎性递质在急性和慢性呼吸道疾病中起重要作用。

Forni等［9］在猪内毒素性休克模型中发觉，在LPS注入猪耳缘静脉4小时后血浆ET1水平显著上升，对肺组织匀浆mRNA检测，ET1mRNA转录显著升高，伴随肺动脉压、肺及全身血管阻力增加，血管通透性增加致使肺顺应性下降；而ETA、ETB、血管内皮素转换酶1（ECE1）mRNA转录显著下降，这些递质的下降可能是对ET1升高的负反馈，同时也与循环中升高的细胞因子、生长因子、糖皮质激素有关。

Nakano等［10］在临床实验中，通过血浆肺上皮细胞衬液（ELF）中白蛋白浓度，ET1定量检测，氧合指数（PaO2/FiO2）计算，ET1上升和白蛋白浓度上升成线性正相关，ET1上升和氧合指数下降呈线性负相关，而且肺上皮细胞衬液中ET1水平显著高于血浆水平，升高的ET1不仅对抗NO等扩血管物质的作用，使血管收缩增强，同时增进了其它炎症递质的释放，例如肿瘤坏死因子（TNF）、白介素1（IL1）、白介素2（IL2），使炎症级联反映扩大，加重PVEC损伤。

动物实验［11］说明ET1受体拮抗剂波生坦不仅能排除肺动脉高压，而且能够减轻肺PEVC通透性，排除肺水肿，拮抗中性粒细胞所致的炎症反映，抑制IL6等细胞因子，钝化了肺的局部炎症反映抑制,ET1升高后伴随NO的升高，证明ET受体阻滞剂能够减少ALI进程中NO的产生及逆转肺损伤的程度。

血管紧张素及其受体肺循环是肾素血管紧张素系统（RAS）要紧的靶目标之一，肺毛细血管床是合成和释放血管紧张素转换酶（ACE）的要紧部位，占血清ACE的50%以上。

ACE，是RAS的关键酶，催化血管紧张素I（AngI）转化为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。

Marshall等［12］研究以为ARDS发生时ACE基因插入/缺失多态性与PVEC通透性增加有紧密关系显性纯合体（DD）基因频率与非ARDS重症患者比较显著升高，从基因水平上论述RAS与ALI的发生进展紧密相关。

AngⅡ与特定的血管紧张素Ⅱ受体血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ和血管紧张素Ⅱ受体2（AT1R和AT2R）2种亚型结合，目前已知AngⅡ的作用大部份是通过AT1R介导调剂全身血管张力、血液容量及增进细胞生长等多种效应。

近来研究显示AngⅡ还具有致炎作用［13］。

当低氧、内毒素血症等诱因发生时，AngⅡ与AT1R结合，激活NFκB基因的表达，NFκB参与多种炎症及免疫因子的表达进程，细胞因子IL一、TNFα升高，在LTB4、PGE二、PGI二、血管通透性因子（VPF）的参与下诱导肺血管收缩，提高肺血管的紧张度，毛细血管血流迟缓，乃至微循环关闭，毛细血管通透性增加，致使肺水肿的发生;AngⅡ还能够通过AT1R结合激活NADPH氧化酶，促使ROS增加，间接加重NFκB诱导的血管损伤。

血管紧张素转换酶2（ACE2）与ACE具有相似的催化域，但在RAS中却起不同的作用。

ACE2的底物是AngⅠ和AngⅡ，别离产生Ang（19）和Ang（17），减少AngII的产生，对RAS系统起负调空作用，基因剔出的动物模型中［14］，ACE2表达量的增加降低肺血管通透性，血浆蛋白及液体渗出减少，因此，ACE2对ACE存在拮抗作用。

同时，Ang（17）具有直接对抗AngⅡ作用,发挥扩张血管降压、利尿、抗滑腻肌细胞生长作用与NO、缓激肽作用有关,由特殊的Ang受体介导，AngI向Ang（17）转化机制的说明和通过药物操纵AngI向Ang（17）而不向AngⅡ转化,将会给一些疾病的医治提供新的方式。

另外，ACE和ACE2不依托于ATⅡ水平和AT1R的信号转导作用，对激肽释放酶激肽系统的代谢起调剂作用，并反馈调剂ACE活性，参与ARDS的发病进程。

缓激肽是激肽释放酶激肽系统中关键的效应剂，作为促炎因子通过可诱导的缓激肽受体B1和恒定表达的B2受体发挥生物学效应［15］。

B1受体的效应目前尚不明确，而缓激肽通过缓激肽受体B2受体发挥抗氧化，抗纤维化，抗血栓形成效应，ACE降解缓激肽发挥促炎作用，而ACE2灭活缓激肽的降解产物，诱导缓激肽生成间接产生扩血管作用，减轻肺水肿，阻止ARDS的进展。

血管内皮生长因子（VEGF）肺泡上皮细胞、肺血管内皮细胞，表达血管内皮生长因子（VEGF），其中Ⅱ型肺泡上皮细胞是要紧表达细胞。

低氧调控VEGF表达是要紧诱导因素，非低氧调控因素要紧为一些细胞因子和炎症递质，包括ET一、TNF、活性氧、IL六、IL8。

VEGF的受体VEGFR1（又称Flt1）、VEGFR2（KDR）、共受体VEGF165R（NRP1），由肺泡上皮细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞表达，3种受体介导的功能不一样，VEGF通过VEGFR1使内皮细胞组织形成血管结构；KDR增进内皮细胞有丝割裂和细胞迁移；NRP1自身缺乏酪氨酸激酶活性，与VEGF结合后增强VEGFR2信号活动而间接发挥作用。

VEGFR一、VEGFR2具有酪氨酸激酶活性，激活PBK途径，使内皮细胞NOS激活，增进精氨酸转变成瓜氨酸，同时释放NO，发挥生物学功能。

ALI急性期ELF中的VEGF大量释放进入血液，血浆VEGF水平升高，ELF中的VEGF水平显著下降，而在ALI的发生、进展中，专门是ALI的初期，作为促炎因子，促使PVEC通透性增高，肺水肿形成中起了重要作用。

Koh等［16］研究以为ALI急性期ELF中的VEGF浓度较高可能会有较好的预后。

郭强等［17］进一步在油酸诱导小鼠ALI实验中发觉，血管生成素1（Ang1）干与后的小鼠肺泡灌洗液（BALF）中VEGF显著升高，而血浆中VEGF显著下降，产生了减轻肺水肿，对ALI的爱惜作用。

Cullen等［18］研究提示，VEGF作用于PEVC使肌动蛋白发生排列改变，细胞间隙形成，血管内皮通透性增加并致使肺水肿和肺泡内蛋白含量增高，同时中性粒细胞分泌VEGF，另一方面，VEGF对中性粒细胞具有趋化作用［33］，促使更多的中性粒细胞聚集到肺内，参与介导肺部的炎症反映。

血管性假血友病因子（vWF）是由血管内皮细胞和巨噬细胞合成的糖蛋白多聚体，贮存在于血管内皮细胞魏伯尔帕拉德小体（WeibelPaladebody）和血小板表面a颗粒的糖蛋白中以备释放［12］。

当血管内皮受损分离时，大量贮存在血管内皮细胞内的大分子vWF进入血液，vWF作为桥梁一端连接血小板糖蛋白受体（GPIb和GPIIb/IIIa），一端连接血管内膜下胶原纤维，增进血小板聚集。

因此，临床实践中能够测定血浆中的vWF水平来评判内皮细胞损伤程度。

Diehl等［19］以为vWF由血管内皮受刺激而释放，作为凝血因子VⅢ的辅助因子，参与FVⅢ复合物形成和集体凝血进程，vWF异样增高同时存在血管内皮损伤和凝血纤溶功能紊乱。

Ware等［20］以为：

在创伤和非创伤、直接肺损伤和间接肺损伤为诱因的ALI患者血浆vWF水平有显著不同，前者较后者明显升高；而脓毒症和非脓毒症患者血浆vWF水平无显著不同。

vWF高水平的患者死亡率、呼吸机辅助呼吸天数、MODS发病率均较经医治后低水平的vWF有显著不同，ALI患者血浆vWF测定死亡组与生存组有显著不同，死亡组明显高于生存组，对ARDS病死率是独立的预测指标，同时也支持血管内皮的激活和损伤是ALI/ARDS的要紧发病机制之一。

3小结与展望

ALI发生进展的进程中，PVEC既是受损的要紧靶细胞，更是活跃的炎症和效应细胞。

血管内皮细胞的激活和损伤程度与预后关系紧密，不仅血管内皮细胞的机械屏障功能被破坏，同时血管内皮的分泌功能被激活，各类炎性递质如NO、ET一、vWF、VEGF、AngⅡ等释放，且彼此增进，形成瀑布样级联反映，在ALI的病程中发挥关键作用，是ALI/ARDS高死亡率的重要缘故。

因此，进一步研究和揭露其作用规律，为临床医治提供依据，采取多层次，多靶点的炎症反映干与方法，结合目前的的小潮气量机械通气、限制性液体疗法，提高临床治愈率。

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血管内皮生长因子（VEGF）肺泡上皮细胞、肺血管内皮细胞，表达血管内皮生长因子（VEGF），其中Ⅱ型肺泡上皮细胞是要紧表达细胞。

低氧调控VEGF表达是要紧诱导因素，非低氧调控因素要紧为一些细胞因子和炎症递质，包括ET一、TNF、活性氧、IL六、IL8。

VEGF的受体VEGFR1（又称Flt1）、VEGFR2（KDR）、共受体VEGF165R（NRP1），由肺泡上皮细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞表达，3种受体介导的功能不一样，VEGF通过VEGFR1使内皮细胞组织形成血管结构；KDR增进内皮细胞有丝割裂和细胞迁移；NRP1自身缺乏酪氨酸激酶活性，与VEGF结合后增强VEGFR2信号活动而间接发挥作用。

VEGFR一、VEGFR2具有酪氨酸激酶活性，激活PBK途径，使内皮细胞NOS激活，增进精氨酸转变成瓜氨酸，同时释放NO，发挥生物学功能。

ALI急性期ELF中的VEGF大量释放进入血液，血浆VEGF水平升高，ELF中的VEGF水平显著下降，而在ALI的发生、进展中，专门是ALI的初期，作为促炎因子，促使PVEC通透性增高，肺水肿形成中起了重要作用。

Koh等［16］研究以为ALI急性期ELF中的VEGF浓度较高可能会有较好的预后。

郭强等［17