头颈部肿瘤用药临床应用指导原则版.docx

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头颈部肿瘤用药临床应用指导原则版

新型抗肿瘤药物临床应用指导原则

（2021年版）

头颈部肿瘤用药

一、尼妥珠单抗………………………………………………………………………………

二、特瑞普利单抗……………………………………………………………………………

三、卡瑞利珠单抗……………………………………………………………………………

四、索拉非尼…………………………………………………………………………………

五、仑伐替尼…………………………………………………………………………………

六、安罗替尼…………………………………………………………………………………

七、纳武利尤单抗……………………………………………………………………………

八、西妥昔单抗………………………………………………………………………………

九、帕博利珠单抗……………………………………………………………………………

头颈部肿瘤用药

一、尼妥珠单抗Nimotuzumab

制剂与规格：

注射液：

50mg（10ml）/瓶

适应证：

与放疗联合治疗EGFR基因阳性表达的Ⅲ～Ⅳ期鼻咽癌。

合理用药要点：

1.首次给药应在放射治疗的第一天，并在放射治疗开始前完成。

之后每周给药一次，共8周，患者同时接受标准的放射治疗。

2.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻。

3.尚未确定18岁以下儿童使用本品的安全性和有效性。

4.应由熟练掌握EGFR检测技术的专职人员进行EGFR表达水平的检验。

5.尼妥珠单抗冻融后抗体大部分活性将丧失，故在储存过程中严禁冷冻。

6.尼妥珠单抗配制的溶液在输液容器中2～8℃时，其物理和化学稳定性可保持12小时，在室温下可保持8小时。

储存时间超过上述时间，不宜继续使用。

7.孕妇或没有采取有效避孕措施的妇女应慎用。

本品属于IgG1类抗体，由于人IgG1能够分泌至乳汁，建议哺乳期妇女在本品治疗期间以及在最后一次给药后60天内停止哺乳。

二、特瑞普利单抗Toripalimab

制剂与规格：

注射液：

80mg（2ml）/瓶、240mg（6ml）/瓶

适应证：

用于治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗。

合理用药要点：

1.对于晚期鼻咽癌的推荐剂量为3mg/kg，静脉输注每2周一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。

部分接受本品治疗的患者可能存在肿瘤非典型反应，如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使在影像学上有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

2.不良反应为贫血、ALT升高、乏力、AST升高、皮疹、发热、血促甲状腺激素升高、白细胞计数减少、咳嗽、瘙痒、甲状腺功能减退症、食欲下降、血糖升高和血胆红素升高。

3.对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。

大多数免疫相关性不良反应是可逆的，并且可通过中断特瑞普利单抗、糖皮质激素治疗和／或支持治疗来处理。

对于大部分3～4级及某些特定的2级免疫相关性不良反应需暂停给药。

对于4级及某些特定的3级免疫相关性不良反应需永久停药。

对于3～4级及某些特定的2级免疫相关性不良反应，给予1～2mg/（kg•d）强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1级。

糖皮质激素需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。

如果不良反应在糖皮质激素治疗后继续恶化或无改善，则应增加非糖皮质激素类别的免疫抑制剂治疗。

4.对于4级及某些特定的3级免疫相关性不良反应，及任何复发性3级免疫相关性不良反应，末次给药后12周内2～3级免疫相关性不良反应未改善到0～1级（除外内分泌疾病），以及末次给药12周内糖皮质激素未能降至≤10mg/d强的松等效剂量，应永久停药。

5.禁忌：

（1）禁止用于对特瑞普利单抗注射液活性成分或辅料存在超敏反应的患者。

（2）不可与其他药品混合或稀释，药瓶中剩余的药物不可重复使用。

（3）不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。

6.因可能干扰本品药效学活性，应避免在开始本品治疗前使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。

但是如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。

三、卡瑞利珠单抗Camrelizumab

制剂与规格：

粉针剂：

200mg/瓶

适应证：

1.本品用于既往接受过二线及以上化疗后疾病进展或不可耐受的晚期鼻咽癌患者的治疗。

2.本品联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。

合理用药要点：

1.对于局部复发或转移性鼻咽癌的推荐剂量为200mg/次，静脉输注每3周一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。

2.有可能观察到非典型反应。

如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使影像学有疾病进展的初步证据，医生可基于对患者总体临床获益的判断，考虑是否继续应用本品治疗，直至证实疾病进展或出现不可耐受的毒性。

3.当卡瑞利珠单抗联合化疗给药时，应首先给予卡瑞利珠单抗静脉滴注，间隔至少30分钟后再给予化疗。

4.最常见的不良反应是：

反应性毛细血管增生症、AST升高、ALT升高、甲状腺功能减退、乏力、蛋白尿、发热和白细胞减少症。

单药治疗所报告的大多数不良反应的严重程度为1级或2级，最常见的＞3级不良反应是：

贫血、低钠血症、γ-谷氨酰转移酶升高、AST升高等。

5.对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。

大多数免疫相关性不良反应是可逆的，且可通过中断卡瑞利珠单抗并使用糖皮质激素支持治疗。

对于大部分3～4级及某些特定的2级免疫相关性不良反应需暂停给药，并给予1～2mg/（kg•d）强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1级。

糖皮质激素需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起免疫相关性不良反应的反复。

如果不良反应在糖皮质激素治疗后继续恶化或无改善，则应增加糖皮质激素以外的免疫抑制剂治疗。

6.反应性毛细血管增生症，大多发生在体表皮肤，少数可见于口腔黏膜、鼻腔黏膜以及眼睑结膜。

发生于皮肤的反应性毛细血管增生，初始多表现为体表鲜红色点状物，直径＜2mm，随着用药次数增加，病变范围可逐渐增大，多为结节状，也有斑片状，颜色鲜红或暗红。

7.对于4级及某些特定的3级免疫相关性不良反应，及任何复发性3级免疫相关性不良反应，末次给药后12周内2～3级免疫相关性不良反应未改善到0～1级（除外内分泌疾病），以及末次给药12周内糖皮质激素未能降至≤10mg/d强的松等效剂量，应永久停药。

8.因可能干扰本品药效学活性，应避免在开始本品治疗前使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。

但是如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。

四、索拉非尼Sorafenib

制剂与规格：

片剂：

200mg

适应证：

治疗局部复发或转移的进展性的放射性碘难治性分化型甲状腺癌。

合理用药要点：

1.空腹给药，用药前无需进行基因检测。

若长期病情稳定，不需服用此类药物。

2.存在可疑的药物不良反应时，可能需要暂停和/或减少索拉非尼剂量。

3.最常见的不良反应有腹泻，乏力，脱发，感染，手足皮肤反应，皮疹。

4.对索拉非尼或本品任一非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。

5.与UGT1A1途径代谢/清除的药物联合应用时，需谨慎；与多西他赛联合应用时，需谨慎；与CYP3A4诱导剂联合应用时可导致索拉非尼的药物浓度降低；与新霉素联合应用可导致索拉非尼的暴露量下降。

五、仑伐替尼Lenvatinib

制剂与规格：

胶囊：

4mg、10mg

适应证：

进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治分化型甲状腺癌患者。

合理用药要点：

1.推荐日剂量为24mg，每天一次，应持续治疗至疾病进展或不可耐受的毒性反应。

2.在接受仑伐替尼的患者中，应谨慎使用己知具有较窄治疗指数的CYP3A4底物（例如阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔）或麦角生物碱（麦角胺、二氢麦角胺）。

3.用药过程需密切监测不良反应的发生。

在甲状腺癌治疗中，最常见的不良反应（＞30%）为高血压、疲乏、腹泻、关节痛/肌痛、食欲下降、体重减轻、恶心、口腔黏膜炎、头痛、呕吐、蛋白尿等。

必要时减量、暂停用药或永久停药。

4.一旦出现持续性或不可耐受的2～3级不良反应，应当暂停给药，直至缓解至0～1级或基线水平，按调整后减量推荐：

20mg→14mg→10mg的日剂量减量。

5.严重肾功能损伤和肝功能损伤的患者，仑伐替尼的剂量应改为10mg。

6.仑伐替尼应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可。

如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。

六、安罗替尼Anlotinib

制剂与规格：

片剂：

8mg、10mg、12mg

适应证：

用于具有临床症状或明确疾病进展的、不可切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患者的治疗。

合理用药要点：

1.安罗替尼的推荐剂量为12mg/次，每天一次，早餐前口服。

连续服药2周，停药1周，即3周（21天）为一个疗程。

直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

用药期间如出现漏服，确认距下次用药时间短于12小时，则不再补服。

2.本品使用过程中应密切监测不良反应，并根据不良反应情况进行调整以使患者能够耐受治疗。

本品所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和/或调整剂量等方式处理。

3.根据不良反应程度分级管理（非出血相关不良反应）。

如出现3级不良反应需暂停用药，直至不良反应恢复至＜2级后下调一个剂量（12mg→10mg→8mg）继续用药，若不良反应持续超过2周则永久停药。

如出现4级不良反应应考虑永久停药。

4.安罗替尼的重要不良反应包括：

出血、高血压、蛋白尿、手足综合征、腹泻、心肌缺血等。

5.在治疗期间应对患者的出血相关体征和症状进行监测。

具有出血风险、凝血功能异常的患者应慎用，服用期间应严密监测血小板、凝血酶原时间。

出现2级出血事件的患者应暂停安罗替尼治疗，如两周内恢复至＜2级，则下调一个剂量继续用药。

如再次出血，应永久停药。

一旦出现3级或以上的出血事件，则永久停药。

6.因临床试验排除了存在出血体质迹象或病史、用药前4周内出现≥3级的任何出血事件、存在未愈合创口、溃疡或骨折，因此具有以上风险的患者应在医师指导下使用。

七、纳武利尤单抗Nivolumab

制剂与规格：

注射液：

40mg（4ml）/瓶、100mg（10ml）/瓶

适应证：

本品适用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（定义为表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌患者。

合理用药要点：

1.对于接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（定义为表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌患者推荐给药方案为3mg/kg或240mg固定剂量，静脉注射，持续30分钟，每2周一次，直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。

只要观察到临床获益，应继续本品治疗，直至患者不能耐受。

有可能观察到非典型反应。

如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药，不建议增加或减少剂量。

2.纳武利尤单抗可引起免疫相关性不良反应，应持续进行患者监测（至少至末次给药后5个月），因为不良反应可能在纳武利尤单抗治疗期间或纳武利尤单抗治疗停止后的任何时间发生。

对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。

根据不良反应的严重程度，应暂停纳武利尤单抗治疗并给予糖皮质激素。

若使用糖皮质激素免疫抑制疗法治疗不良反应，症状改善后，需至少1个月的时间逐渐减量至停药。

快速减量可能引起不良反应恶化或复发。

如果虽使用了糖皮质激素但仍恶化或无改善，则应增加非糖皮质激素免疫抑制剂治疗。

在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗期间，不可重新使用纳武利尤单抗治疗。

在接受免疫抑制剂治疗的患者中，应使用预防性抗生素预防机会性感染。

若出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

3.出现轻中度输液反应的患者在接受纳武利尤单抗治疗时应密切监测，并依照输液反应的治疗指南预防用药。

如果出现重度或危及生命的输液反应，必须停止纳武利尤单抗治疗，给予适当的药物治疗。

4.纳武利尤单抗有可能会经母体传输至发育中的胎儿。

不建议在妊娠期间、在不采用有效避孕措施的育龄期女性中使用纳武利尤单抗，除非临床获益大于潜在风险。

应在最后一次应用纳武利尤单抗后至少5个月内采用有效避孕措施。

无法排除会对新生儿/婴儿造成风险，在考虑母乳喂养对孩子的益处以及治疗对妇女的益处后，必须做出是停止母乳喂养还是停止纳武利尤单抗治疗的决定。

5.尚未确立本品在18岁以下儿童中的安全性和有效性，在老年人群中无需调整剂量。

6.轻中度肾功能损伤患者无需调整剂量。

重度肾功能损伤患者的数据有限。

轻中度肝功能损伤患者无需调整剂量，没有对重度肝功能损伤患者进行本品的相关研究，重度（总胆红素＞3倍ULN）肝功能损伤患者必须慎用本品。

7.应避免在基线开始纳武利尤单抗治疗前使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。

八、西妥昔单抗Cetuximab

制剂与规格：

注射液：

100mg（20ml）/瓶

适应证：

本品用于治疗头颈部鳞状细胞癌：

与铂类和氟尿嘧啶化疗联合用于一线治疗复发和/或转移性疾病。

合理用药要点：

1.本品必须在有抗肿瘤药物使用经验的医师指导下使用。

在用药过程中及用药结束后1小时内，需密切监测患者的状况，并必须配备复苏设备。

2.本品应储存在2～8℃，开启后应立即使用，禁止冷冻。

请置于儿童不可触及处。

3.在首次滴注本品之前至少1小时，患者必须接受抗组胺药物和/或糖皮质激素药物的预防用药。

建议在后续治疗中，每次使用本品前都给予患者上述预防用药。

4.所有适应证，本品每周给药一次。

初始剂量按体表面积为400mg/㎡，之后每周给药剂量按体表面积为250mg/㎡。

5.本品与铂类化合物为基础的化疗药物联合应用于复发和/或转移性头颈部鳞状细胞癌的治疗，随后继续使用本品进行维持治疗，直至疾病进展。

化疗药物的使用必须在本品滴注结束1小时之后开始。

6.无论EGFR的表达状况如何，所有有效性终点均证实有临床获益。

尚无证据证实EGFR表达等相关标志物检测能预测本品在头颈部鳞状细胞癌患者中的疗效。

7.全球研究（EXTREME）是一项纳入442例局部复发和/或转移性头颈部鳞状细胞癌患者的多中心Ⅲ期研究。

中国研究（CHANGE2）是一线治疗中国头颈部复发性和/或转移性鳞状细胞癌患者的疗效和安全性的Ⅲ期研究。

CHANGE2的有效性结果与EXTREME结果一致。

8.本品可使用输液泵、重力滴注或注射泵进行静脉给药。

首次给药应缓慢，滴注速度不得超过5mg/min。

建议滴注时间为120分钟，随后每周给药的滴注时间为60分钟，滴注速度不得超过10mg/min。

9.本品的主要不良反应有皮肤反应，发生率约80%以上，约超过10%的患者发生低镁血症，10%以上患者发生轻中度的输液反应，1%以上的患者会发生重度输液反应。

10.尚无儿童患者的用药经验，未确立本品在未满18岁患者中的有效性。

老年患者无需调整剂量。

75岁以上患者的用药经验有限。

11.本品的药代动力学性质不会受种族、年龄、性别、肝肾状况的影响。

到目前为止，仅对肝肾功能正常的患者进行过本品的相关研究。

九、帕博利珠单抗Pembrolizumab

制剂与规格：

注射液：

100mg（4ml）/瓶

适应证：

用于通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分≥20）的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌患者的一线治疗。

合理用药要点：

1.帕博利珠单抗治疗复发/转移头颈部鳞状细胞癌一线适应证是基于全球Ⅲ期KEYNOTE-048临床研究的结果。

帕博利珠单抗通过静脉注射给药200mg固定剂量，静脉输注30分钟以上，每3周给药一次，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。

帕博利珠单抗单药方案已获得中国国家药品监督管理局和FDA批准，帕博利珠单抗联合化疗方案已获得美国FDA批准。

2.如果患者临床症状稳定，即使有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药，不建议增加或减少剂量。

3.主要不良反应是疲劳、瘙痒、腹泻和皮疹。

接受帕博利珠单抗治疗的患者可发生免疫相关性不良反应，包括严重和致死病例。

免疫相关性不良反应可同时发生在多个器官系统，需要对于疑似病例进行充分的评估以确定病因或排除其他病因。

根据不良反应的严重程度，应暂时停用帕博利珠单抗，并应用糖皮质激素治疗。

当免疫相关性不良反应改善至≤1级时，需至少一个月的时间逐步减少糖皮质激素的用量直至停药。

倘若发生糖皮质激素无法控制的免疫相关性不良反应时，可以考虑使用其他全身性免疫抑制剂。

如果不良反应保持在≤1级，且糖皮质激素剂量已降至≤10mg泼尼松或等效剂量，可在最后一次使用帕博利珠单抗给药后12周内重新开始帕博利珠单抗治疗。

对于任何复发性3级免疫相关性不良反应以及任何4级免疫相关性不良反应，应永久停用帕博利珠单抗。

4.出现轻中度输液反应的患者在密切监测下可继续接受帕博利珠单抗治疗，可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药预防。

对于重度的输液反应，必须停止输液并永久停用帕博利珠单抗。

5.孕妇在妊娠期使用可能会对胎儿造成伤害，除非孕妇的临床疾病需要，妊娠期不得用药。

建议育龄女性在用药期间采用高效避孕方法，并在最后一次用药后四个月内持续避孕。

不能排除本品对新生儿的风险，应权衡哺乳对胎儿的获益以及本品治疗对女性患者的获益来决策。

6.尚未确定18岁以下儿童使用本品的安全性和有效性性，在老年人群中不需要进行剂量调整。

7.轻度肝功能损伤患者无需调整剂量，尚未在中重度肝功能损伤患者中进行本品的相关研究。

8.在使用该药前避免使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂。