第七章新药研发.ppt

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第七章新药的研发（理论和方法）一、新药研究开发是一个系统工程一、新药研究开发是一个系统工程新药研究新药研究药品有效性药品有效性药品安全性药品安全性多种生物医多种生物医学研究技能学研究技能人的人的健康健康质量管理规质量管理规范范特殊商品特殊商品独创性独创性有有竞争力竞争力R&D风险大风险大费时多费时多耗资巨耗资巨化学化学机械设备机械设备医药医药材料材料生物生物新新新新药药药药研研研研究究究究开开开开发发发发的的的的系系系系统统统统工工工工程程程程

（一）

（一）.新药研发的一般流程新药研发的一般流程1、药品、药品（pharmaceuticalproduct）:

指指用于预防、治疗、用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的物质。

定有适应症、用法和用量的物质。

2、新药、新药（Newdrug）:

指指（我国我国）未生产过的药品。

未生产过的药品。

已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新适已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。

应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。

3、新药分类：

、新药分类：

中药中药chineseherbalmedicineorTCM化学药品化学药品chemicalpharmacon生物制品生物制品biotechproducts.（三）、（三）、中药新药的分类中药新药的分类第一类：

第一类：

1、中药材的人工制成品：

根据该药材的特性和主要组分用、中药材的人工制成品：

根据该药材的特性和主要组分用人工方法制成的产品。

人工牛黄、麝香人工方法制成的产品。

人工牛黄、麝香2、新发现的中药材及其制剂：

指无国家药品标准的中药材。

、新发现的中药材及其制剂：

指无国家药品标准的中药材。

含新的菌类药材。

含新的菌类药材。

3、中药材中提取的有效成分及其制剂：

指提取的单一化学、中药材中提取的有效成分及其制剂：

指提取的单一化学成分（纯度在成分（纯度在90%以上）以上），须按中医理论知道临床用，须按中医理论知道临床用药。

药。

4、复方中提取的有效成分。

、复方中提取的有效成分。

n第二类：

第二类：

1、中药注射剂：

其组分可以是有效成分、单、中药注射剂：

其组分可以是有效成分、单n方或复方。

方或复方。

n2、中药材新的药用部位及其制剂：

药用部位、中药材新的药用部位及其制剂：

药用部位n指历代本草有记载。

指历代本草有记载。

n3、中药材、天然药物中提取的有效部位及其、中药材、天然药物中提取的有效部位及其n制剂。

有效部位指提取的非单一化学成制剂。

有效部位指提取的非单一化学成n分。

总黄酮、总生物碱。

分。

总黄酮、总生物碱。

n4、中药材以人工方法在动物体内的制取物及、中药材以人工方法在动物体内的制取物及n其制剂。

如培植牛黄，引流熊胆。

其制剂。

如培植牛黄，引流熊胆。

n5、复方中提取的有效位群。

、复方中提取的有效位群。

第三类：

第三类：

1、新的中药复方制剂：

法定标准未收载的制、新的中药复方制剂：

法定标准未收载的制剂。

其处方中的组分均应符合法定标准。

剂。

其处方中的组分均应符合法定标准。

2、以中药疗效为主的中药和化学药品的复方、以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂。

制剂。

3、从国外引种或引进养殖的习用进口药材及、从国外引种或引进养殖的习用进口药材及其制其制剂。

剂。

第四类：

第四类：

1、改变剂型或改变给药途径的制剂。

、改变剂型或改变给药途径的制剂。

2、国内异地引种或野生变家养的动植物药材。

、国内异地引种或野生变家养的动植物药材。

第五类：

增加新主治病症的药品。

第五类：

增加新主治病症的药品。

（四）、（四）、|生生物物制品制品第一类：

国内外尚未批准上市的生物制品。

第一类：

国内外尚未批准上市的生物制品。

第二类：

国外已批准上市，尚未列入药典或规程，我国也未第二类：

国外已批准上市，尚未列入药典或规程，我国也未进口的生物制品。

进口的生物制品。

第三类：

第三类：

1、疗效以生物制品为主的新复方制剂。

、疗效以生物制品为主的新复方制剂。

2、工艺重大改革后的生物制品。

、工艺重大改革后的生物制品。

第四类；第四类；1、国外药典或规程已收载的生物制品。

、国外药典或规程已收载的生物制品。

2、已在我国批准进口注册的生物制品。

、已在我国批准进口注册的生物制品。

第五类：

增加适应症的生物制品。

第五类：

增加适应症的生物制品。

新新新新药药药药研研研研究究究究开开开开发发发发新新新新药药药药分分分分类类类类二、临床前研究与、临床前研究与INDIND任务：

任务：

系统评价新的侯选药物，确定是否进入临床试系统评价新的侯选药物，确定是否进入临床试验。

这一阶段国外统称为验。

这一阶段国外统称为InvestigationalnewInvestigationalnewdrug,IND.drug,IND.这一阶段的研究工作按这一阶段的研究工作按GLPGLP标准主要在实验标准主要在实验室内进行室内进行。

1、药学研究：

、药学研究：

化学原料药要确证药物的化学结构化学结构；多组分药物，确定其主要药效成分的结构主要药效成分的结构。

在此基础上研究：

制备工艺、制剂处方、药物理化常数、纯度制备工艺、制剂处方、药物理化常数、纯度检查、含量测定、质量稳定性研究检查、含量测定、质量稳定性研究。

新新新新药药药药研研研研究究究究开开开开发发发发研研研研究究究究过过过过程程程程新新新新药药药药研研研研究究究究开开开开发发发发新新新新药药药药研研研研究究究究过过过过程程程程2、临床前药理学与毒理学评价、临床前药理学与毒理学评价任务：

任务：

药物的主要药效学、一般药理学、药物代谢动力学研究，以阐明药物作用的靶器官、主要药物作作用特征、对机体重要系统（神经、心血管、呼吸系统）用特征、对机体重要系统（神经、心血管、呼吸系统）的影响，并研究机体对受试药物的处置规律。

的影响，并研究机体对受试药物的处置规律。

新药毒理学研究包括全身性用药的毒性试验、局新药毒理学研究包括全身性用药的毒性试验、局部用药的毒性试验、特殊毒性试验和药物依赖性试验部用药的毒性试验、特殊毒性试验和药物依赖性试验等。

等。

目的：

是保证临床用药的安全有效。

目的：

是保证临床用药的安全有效。

一般毒性试验一般毒性试验

（1）急性毒性试验急性毒性试验：

动物一次经口接受单剂量或：

动物一次经口接受单剂量或24h内接受多次内接受多次剂量受试物，动物在短期内出现毒性反应的试验。

剂量受试物，动物在短期内出现毒性反应的试验。

（2）重复给药毒性试验（长期毒性试验）：

重复给药毒性试验（长期毒性试验）：

血液学、生化学、组血液学、生化学、组织学，解剖、织学，解剖、电子显微镜等。

电子显微镜等。

特殊毒性试验特殊毒性试验

（1）遗传毒性试验：

机体遗传物质在受到外源性化学物质或其它环境因遗传毒性试验：

机体遗传物质在受到外源性化学物质或其它环境因素作用时，对机体产生的遗传毒性作用。

素作用时，对机体产生的遗传毒性作用。

（2）生殖毒性试验：

揭示一种或多种物质对哺乳动物生殖的影响。

交配生殖毒性试验：

揭示一种或多种物质对哺乳动物生殖的影响。

交配前前-怀孕怀孕-着床着床-硬腭闭合硬腭闭合-4-怀孕末期怀孕末期-5-出生出生-断断奶奶-6-性成熟。

性成熟。

（3）致癌毒性试验致癌毒性试验药物依赖性试验药物依赖性试验addiction:

toleranceanddependence毒物代谢动力学试验毒物代谢动力学试验三、新药药理研究的基本内容与要求三、新药药理研究的基本内容与要求1、药效学研究意义、药效学研究意义基本要求基本要求：

安全，有效、可控和稳定，其中有效性或疗效确切安全，有效、可控和稳定，其中有效性或疗效确切是新药治病救人的首要条件。

是新药治病救人的首要条件。

新药有效性评价方法新药有效性评价方法：

实验部分（药效学试验）和临床部分实验部分（药效学试验）和临床部分重要性和局限性重要性和局限性：

A.发现研制新药及对药物进行再评价；发现研制新药及对药物进行再评价；B.为新药的临床研究奠定基础；为新药的临床研究奠定基础；C.补充临床研究的不足；补充临床研究的不足；D.揭示药效的物质基础，开展作用机制及配伍规揭示药效的物质基础，开展作用机制及配伍规律研究；律研究；E.药效学研究的局限性药效学研究的局限性2、药效学研究的基本内容、药效学研究的基本内容

（1）试验设计：

）试验设计：

根据与原则、设计方案根据与原则、设计方案

（2）试验方法：

）试验方法：

体外实验和体内实验体外实验和体内实验（3）药效学实验的动物模型）药效学实验的动物模型（4）药效学实验的指标：

）药效学实验的指标：

特异性、敏感性、重显性、客特异性、敏感性、重显性、客观性、指标的量化（定性，半定量，定量）观性、指标的量化（定性，半定量，定量）（5）药效学研究的动物选择：

）药效学研究的动物选择：

种类、品系、动物等级和种类、品系、动物等级和健康、实验设施、年龄、性别健康、实验设施、年龄、性别（6）对受试药物的要求）对受试药物的要求处方固定、制备工艺处方固定、制备工艺、药品质量标准基本稳定、给药途径、药品质量标准基本稳定、给药途径（7）药效学实验的）药效学实验的剂量：

剂量：

临床等效剂量、剂量的设置临床等效剂量、剂量的设置（8）给药途径和方法）给药途径和方法给药容量、不同剂量的体现、给药方式给药容量、不同剂量的体现、给药方式（9）药效学研究的对照）药效学研究的对照A.正常（空白）对照、正常（空白）对照、B.模型对照、模型对照、C.标准阳性药物对照、标准阳性药物对照、D.治疗措施对照。

治疗措施对照。

3、一般药理学研究：

、一般药理学研究：

指对新药主要药效作用以外广泛药指对新药主要药效作用以外广泛药理作用的研究。

理作用的研究。

A、精神神经系统：

精神神经系统：

观察给药后动物的外表、毛发、姿观察给药后动物的外表、毛发、姿势、步态等行为活动。

有无麻醉、催势、步态等行为活动。

有无麻醉、催眠、镇静、体位变化等。

眠、镇静、体位变化等。

B、心血管系统：

心血管系统：

给药后动物心率、血压、心电图给药后动物心率、血压、心电图等有无变化。

等有无变化。

C、呼吸系统：

呼吸系统：

给药后呼吸频率、幅度和节律变化。

给药后呼吸频率、幅度和节律变化。

D、其他：

其他：

消化、泌尿、血液、免疫等。

消化、泌尿、血液、免疫等。

4、复方药理学研究：

、复方药理学研究：

通过实验确定复方组成的依据及其通过实验确定复方组成的依据及其合理性，明确复方组成药物在药效作合理性，明确复方组成药物在药效作用上的相互关系。

用上的相互关系。

5、药代动力学研究、药代动力学研究（吸收、分布及排泄动力学）（吸收、分布及排泄动力学）

（1）采用临床应用的给药途径，在治疗剂量范围内）采用临床应用的给药途径，在治疗剂量范围内用三种剂量做药物浓度用三种剂量做药物浓度-时间曲线。

明确是否有时间曲线。

明确是否有线性关系。

线性关系。

（2）提供初步数学模型及吸收速率常数、消除速率）提供初步数学模型及吸收速率常数、消除速率常数、常数、Cmax、Tmax、清除率、清除率、t1/2等参数。

等参数。

（3）测定血浆蛋白结合率；）测定血浆蛋白结合率；（4）分布试验至少测定心、肝、脾、肺、肾、脑、）分布试验至少测定心、肝、脾、肺、肾、脑、胃肠道、生殖腺、体脂、骨骼肌等组织中的胃肠道、生殖腺、体脂、骨骼肌等组织中的分布。

分布。

（5）排泄试验至少做尿、粪、胆汁中的排泄量。

）排泄试验至少做尿、粪、胆汁中的排泄量。

（6）应写明化合物纯度。

应用放射性标记者，要写）应写明化合物纯度。

应用放射性标记者，要写明标记部位。

应结合层析等方法证明所测定的明标记部位。

应结合层析等方法证明所测定的化合物是原型药物或代谢产物。

化合物是原型药物或代谢产物。

四、临床研究与四、临床研究与NDA主要任务：

主要任务：

A、按照、按照GCP的要求和规定是在人体上确证新药的要求和规定是在人体上确证新药的疗效和毒性。

的疗效和毒性。

B、临床研究是评价侯选药物能否成为一个新药、临床研究是评价侯选药物能否成为一个新药的最终的标准，这一阶段称为