基团保护在药物合成中的应用.docx
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基团保护在药物合成中的应用
第九章基团保护在药物合成中的应用
本章教学设计
工作任务
通过本章的学习及本课程的实训，完成以下两个方面的工作任务：
1．醇、酚羟基成醚、成酯、缩醛、缩酮的保护方法及脱保护。
2.氨基保护成酰基、烃基衍生物的过程及脱保护基，最终实现胺类等的保护。
学习目标
1．了解基团保护的含义、基团保护方法及其应用、理想保护基的要求。
2．掌握醇、酚羟基的保护方法，了解各类保护法特点、脱保护方法及其应用完成将氨
3.掌握氨基的保护方法，了解各类保护方法的特点、脱保护方法及其应用。
4.掌握醛、酮羰基的保护方法，了解各类保护方法的特点、脱保护的方法及其应用。
学时安排
课堂教学4学时
学习目标
1．了解基团保护的含义、基团保护方法及其应用、理想保护基的要求。
2．掌握醇、酚羟基的保护方法，了解各类保护法特点、脱保护方法及其应用。
第十章基团保护在药物合成技术中的应用
第一节醇、酚羟基的保护
一、醚类衍生物
☆1.甲醚
保护方法：
采用硫酸二甲酯及浓氢氧化钠溶液或碘甲烷与氧化银中进行，采用DMF或DMSO作溶剂可加速反应。
脱除甲基的条件主要有：
各种酸的酸解，Lewis酸，强亲核试剂。
2.叔丁基醚
将待保护的醇溶于二氯甲烷或成悬浮物，在酸催化下，加入过量异丁烯在室温下反应，即可得到高收率的相应叔丁基醚。
反应式为：
常用的催化剂有浓硫酸或三氟化硼—磷酸络合物。
叔丁基醚易被酸断裂。
最好的脱保护试剂是无水三氟乙酸（1~16h，0~20℃）及溴化氢/冰乙酸（30min，r.t.）。
3.苄醚
苄基广泛用于保护糖类及氨基酸中的醇羟基。
苄基在很多情况下可用氢解的方法除去，10%Pd-C是最常用的催化剂，Raney-Ni，Rh-Al2O3也是常用的氢解催化剂。
氢原子的来源除了氢气外，还可以是环己烯、环己二烯、甲酸、甲酸铵等。
抗肿瘤药阿糖胞苷的合成路线之一，就是用苄基保护阿拉伯糖的羟基。
4．烯丙醚
可用醇与烯丙基溴在碱催化下制备。
在中等酸性及碱性条件下是稳定的，但在强碱条件下（叔丁醇钾/DMSO，100℃），能转变成异构的烯醚，异构的烯醚很容易被酸水解，或在中性条件下用氯化汞处理断开。
☆5．三甲基硅烷醚
最常用的是：
在有机碱（如吡啶）存在下加入氯代三甲基硅烷以及在酸性催化剂存在下加入六甲基三硅烷胺。
三甲基硅烷醚的脱除条件非常缓和，只需在稀醇溶液中加热回流即可。
二、羧酸酯衍生物
1.甲酸酯
甲酰化的方法，可以用90%甲酸；70%甲酸中含少量的过氯酸；甲酸/乙酐的吡啶溶液；甲乙酸酐/吡啶以及DMF和苯甲酰氯的加成物等法制备。
2．乙酸酯
在保护甾类、糖、核苷以及其他类型的醇羟基时，应用广泛。
保护方法：
用乙酐、乙酰氯、乙酸乙酯、乙酸五氟苯酯等试剂进行酰化。
乙酸酯的脱除方法：
利用碳酸钾-甲醇水溶液可将仲醇及烯丙醇上的乙酰基脱除。
利用试剂Bu3SnOMe在二氯乙烷中或三氟化硼-乙醚在湿乙腈中可选择性地脱除葡萄糖差向异构体羟基上的乙酰基。
☆3．苯甲酸酯及其衍生物
该类保护基在碳水化合物及核苷醇羟基的保护中应用较为普遍。
可采用酰氯、酸酐以及某些活性酯和酰胺等方法保护。
以Bu2O2及Ph3P为试剂则位阻大的羟基发生酰化，且光学活性醇发生构型反转。
脱除方法：
一般在甲醇中加入碱性催化剂即可（如NaOH、Et3N、KOH等），或利用格氏试剂在硅醚存在下选择性脱除。
在一些复杂化合物的合成中（如前列腺素）得到应用。
三、缩醛和缩酮衍生物
1．环缩醛（酮）衍生物
保护基的引入是将二醇与相应的羰基化合物在酸性催化剂存在下进行反应。
可以不用溶剂，也可以在DMF、二氧六环、乙醚、苯等溶剂中进行。
一个有效的方法是用一非环状缩醛或缩酮在酸催化下与1,2-或1,3-二羟基化合物进行交换。
环缩醛（酮）对酸性水解却很敏感，可用作脱保护的方法。
（1）亚乙基缩醛
广泛应用于糖化学中。
脱除时可用酸性水解
（2）苯亚甲基缩醛
广泛用于糖及甘油酯化学
可用二醇与苯甲醛在酸性催化剂（如氯化氢、硫酸、对甲苯磺酸或无水氯化锌）存在下生成；也可将二醇与苯甲醛二甲缩醛在酸催化下进行缩醛交换来制备。
☆（3）异亚丙基缩酮
在甾体、糖（包括核苷）及甘油酯化学中得到广泛应用
2．环状碳酸酯衍生物
广泛用于糖化学，其次是核苷及甘油酯化学
环状碳酸酯保护基对酸性试剂比较稳定
应用：
从β-D-呋喃葡萄糖甲苷5,6-碳酸酯（D）合成D-赤藓糖（E）
应用举例：
从山梨醇合成维生素C：
（异亚丙基缩酮为保护基）
为了保护C6位伯醇基不被氧化，在硫酸存在下先用丙酮处理L—山梨糖，形成双丙酮衍生物；氧化后还必须水解生成二异丙叉衍生物（不稳定，难以分离出），再经转化而得维C。
工艺过程：
配料比：
L－山梨糖:
丙酮:
发烟硫酸:
氢氧化钠＝l:
9:
0.4:
0.6（质量比）
（1）原料冷却压至溶糖罐内，溶糖，降温，保温反应得酮化液。
（2）室温下加入氢氧化钠溶液中，中和。
（3）下层用丙酮洗涤，回收单丙酮糖；上层常压蒸馏，减压蒸馏至终点，
（4）用苯提取剩余溶液，减压蒸馏得双丙酮糖。
☆反应条件及影响因素：
副反应与温度、水份、反应时间、硫酸用量等有关。
温度高，水份多，时间过长，副反应增多，双酮糖收率降低。
酮化反应温度必须低于20℃，保证收率。
若高于20℃，将有利于单丙酮糖的生成，使收率降低。
注意事项：
双丙酮糖液在酸性中不稳定，碱性中较稳定，中和时，必须保持碱性和低温条件。
学习目标
1.掌握氨基的保护方法，了解各类保护方法的特点、脱保护方法及其应用。
2.掌握醛、酮羰基的保护方法，了解各类保护方法的特点、脱保护的方法及其应用。
第二节氨基的保护
一、形成N—C键保护
☆1．酰基衍生物
（1）单酰化
①甲酰化方法：
胺与98%甲酸共热。
或者乙酰氯与甲酸钠或98%甲酸与乙酸酐作用生成甲乙酸酐
脱除方法：
碱性水解；酸性醇解
②乙酰化方法：
用酰氯或酸酐通过酰化来制备；或在DCC存在下用酸直接酰化。
脱除方法：
用稀氢氧化钠或氢氧化钡在室温下进行，也可以用氨水或碱性离子交换树脂水解。
三氯或三氟乙酰基还可用硼氢化钠还原从多肽上脱除。
（2）邻苯二甲酰基及其他二酰基
保护方法：
将胺与邻苯二甲酸酐的混合物在150~200℃加热制备，所生产的邻苯二甲酰基条件稳定。
脱保护方法：
肼解法、NaBH4iPrOHH2O及MeNH2EtOH等分解法
☆2．氨基甲酸酯类衍生物
（1）苄氧羰酰基
保护方法：
由胺与特定的氯代或叠氮甲酸酯作用制备
脱除方法：
用Pd为催化剂的催化氢化反应或以环己烯等为供氢体的催化氢化转移反应等方法，也可采用卤代三甲硅烷来分解。
（2）叔丁氧羰酰基
广泛应用于多肽合成中保护氨基
保护方法：
用氨基酸与氯代甲酸叔丁酯等酰化剂反应可生成氨基甲酸叔丁酯
脱除方法：
酸性水解
3．烃基衍生物
（1）苄基
保护方法：
胺与氯化苄碱存在下制备胺的单及双苄基衍生物
脱除方法：
催化氢化氢解
（2）三苯甲基
保护方法：
胺与溴（氯）代三苯甲烷在碱存在下制备
脱除方法：
催化氢化氢解；温和条件下酸水解
应用：
青霉素V钾的合成
第三节羧酸的O—H键及硫醇的S—H键的保护
一、羧酸衍生物
1．取代乙酯
保护方法：
羧酸与醇直接酯化法
脱除方法：
碱性消除
2．叔丁酯
保护方法：
由酰氯与叔丁醇在碱（如吡啶）存在下或羧酸与异丁烯在硫酸催化
脱除方法：
酸性水解
举例：
在多肽和青霉素的合成，就采用了叔丁基保护羧酸的方法
3．苄基、取代苄基及二苯甲基酯
保护方法：
由羧酸与醇在芳香磺酸的催化下直接酯化；或由酸酐与醇作用以及卤代烷与羧酸盐反应等方法制备
脱除方法：
氢解
4．其他酯
应用：
多肽合成
脱除方法：
碱性水解；光解
应用：
6-氨基青霉烷酸（6-APA）的制备
头孢菌素制备
为避免7-ACA分子间的反应,需对分子中的羧基或氨基加以保护,以HMDS为试剂,TMSI为催化剂,在CH2Cl2中回流7～10h即可完成。
二、硫醇衍生物
1．硫醚
常见的有苄基、取代苄基、三苯甲基及叔丁基硫醚
保护方法：
硫醇与醇、烯、卤代物在酸或碱催化下反应
脱除方法：
重金属法和金属离子法
2．半硫缩醛、硫缩醛及其有关衍生物
保护方法：
半胱氨酸或其他硫醇的半硫缩醛或硫缩醛可在酸或碱催化下制备
脱除方法：
用汞及银离子
第四节醛、酮羰基的保护
一、缩醛和缩酮衍生物
1．二甲基和二乙基衍生物
保护方法：
醇在酸性离子交换树脂存在下；原甲酸酯或四甲氧基硅烷在酸催化下；低沸点的缩酮如2,2-二甲氧基丙烷用酸催化
脱除方法：
稀酸水解
举例：
口服避孕药18-甲基三烯炔诺酮的合成
2．☆环缩醛和环缩酮
1,3-二氧戊环是醛酮最常用的保护基
应用：
口服避孕药18-甲基三烯炔诺酮的合成
脱除方法：
酸性水解
二、半硫和硫代缩醛（酮）
1．半硫缩酮
保护方法：
由2-巯基乙醇与酮在酸催化下生成
脱除方法：
无机酸在醇或二氧六环中裂解或催化氢解
2．硫缩醛和硫缩酮
保护方法：
羰基化合物与硫醇或二硫醇在酸（氯化氢）或Lewis酸（BF3/HOAc；ZnCl2/diox）催化下制得。
脱除方法：
不同溶剂中用汞盐、或在丙酮中用氯化汞与碳酸镉处理
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