影像学技术在类风湿关节炎诊治中的应用.docx

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影像学技术在类风湿关节炎诊治中的应用

2020影像学技术在类风湿关节炎诊治中的应用

【摘要】　类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种以慢性侵蚀性关节炎症为特点的自身免疫病。

近10年来，随着早期诊断、严密随访、达标治疗等理念应用于临床实践，RA患者的预后已经得到显著改善。

越来越多的研究证实了新型影像学技术，包括肌肉骨骼超声和磁共振成像，能够为RA的早期诊断、监测疾病活动度、预测复发和骨侵蚀进展提供更加敏感、客观的方法。

本文通过总结影像学技术在RA诊治中应用的相关研究，为国内风湿科医生优化、精准、个体化管理RA患者提供参考。

【关键词】　类风湿关节炎；影像学技术；诊治

类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种以慢性滑膜炎症和骨质侵蚀为主要特点的自身免疫病，如果不及时诊治，患者将发生反复关节肿痛，甚至不可逆转的关节畸形，严重影响其生活质量和工作能力，为家庭和社会带来巨大的负担。

10余年来，早期诊断、严密随访、达标治疗等理念在RA的诊治实践中逐渐得到证实，其能够切实改善RA患者的预后[1]。

在欧洲抗风湿病联盟（EuropeanLeagueAgainstRheumatism，EULAR）和美国风湿病学会（AmericanCollegeofRheumatology，ACR）的强烈推荐下，这一理念作为RA诊治的基础原则与核心策略而深入人心[2,3]。

然而，不论在RA早期诊断、疗效评价还是治疗目标选择方面，临床查体和实验室指标只能作为间接评估关节炎症的工具，只有新型影像学技术，如肌肉骨骼超声（musculoskeletalultrasound，MSUS）和磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI），能够提供更加客观、有效、全面的关节病变检查方法。

自2011年开始，我国风湿科医生积极学习超声和MRI技术在RA中的规范应用，近10年的实践与积累使广大风湿科同仁切身感受到新型影像学技术对RA临床和科研工作大有裨益[4]。

本文将对MSUS与MRI在RA诊治中的临床价值和进展进行综述。

1 肌肉骨骼超声与磁共振成像在类风湿关节炎早期诊断中的应用

1.1 MSUS在RA早期诊断中的应用 RA患者出现症状后的最初3个月是治疗的最佳时机，也称为治疗的“窗口期”。

因此，早期识别诊断RA，对阻止RA进展、减少关节破坏和畸形至关重要。

MSUS可以识别传统X线无法显示的滑膜炎症，灰阶超声反映滑膜增生的程度，彩色和能量多普勒超声更能进一步清晰地观察滑膜组织中微小血管的细微血供，间接反映滑膜血管翳的炎症程度。

MSUS在RA关节炎症评估中的价值已经被证实，它不仅对关节滑膜炎的探查灵敏度高于临床查体[5]，且对滑膜炎导致骨侵蚀的检出灵敏度也明显高于传统X线[6]，为RA诊断提供了重要线索。

由此，ACR/EULAR将MSUS探查到的滑膜炎纳入2010年RA新的分类标准中[7]。

TenCate等[8]对6篇有关MSUS在RA诊断中的价值研究进行了系统综述，尽管各项研究在入选人群、关节部位之间存在一定差异，但所有报道均得出了一致的结论，即MSUS可以检出更多临床无法发现的滑膜炎症，且对未分化关节炎发展为RA有重要的预测价值。

Ji等[9]研究表明，在抗环瓜氨酸肽（cycliccitrullinatedpeptide，CCP）抗体阴性的早期关节炎患者中，腕关节MSUS存在能量多普勒滑膜炎，对这组患者发展为RA具有独立的预测价值，可使2010年ACR/EULAR分类标准预测的曲线下面积由0.738提高至0.869，从而提高了此分类标准的诊断效力。

随着MSUS在全球更广泛的使用，越来越多的研究证实了MSUS在RA早期诊断方面的重要价值。

1.2 MRI在RA早期诊断中的应用 MRI同样可以识别传统X线无法检测到的滑膜炎症。

研究表明MRI检测的滑膜炎与滑膜组织病理中炎症、临床疾病活动度指标以及患者自我评分均显著相关[10,11]。

此外，MRI还能够发现代表骨髓炎症的骨髓水肿病变，可以为RA的早期诊断提供重要依据。

有学者对病程短于1年、类风湿因子（rheumatoidfactor，RF）阴性、X线检查正常的炎性关节病患者，同时进行抗CCP抗体和MRI检查（将“滑膜炎＋骨髓水肿”或“滑膜炎＋骨破坏”定义为MRI阳性），随访12个月结果显示：

虽然MRI诊断特异度低于抗CCP抗体（78%∶100%），但MRI诊断灵敏度显著高于抗CCP抗体（100%∶23%）。

因此，与抗CCP抗体相比，MRI对RA的早期诊断更有价值[12]。

如果将MRI纳入1987年RA分类标准，RA诊断准确率能够由83%提高至94%[13]。

另有研究入组了116例早期未分化关节炎患者，经过＞1年随访后发现，MRI检出的腕关节和跖趾关节骨髓水肿是发展为RA的独立危险因素。

预测模型中包括临床手关节炎、晨僵、RF阳性、MRI骨髓水肿评分，此模型可以正确鉴别出82%未分化关节炎的发展方向（灵敏度为81%，特异度为82%）[14]。

Duer-Jensen等[15]研究入选119例未分化关节炎患者，发现用MRI滑膜炎替换临床评估的手关节炎，能够大大提高2010年ACR/EULAR分类标准预测未分化关节炎分化为RA的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值。

以上研究均证实，MRI作为新型影像学技术，在协助RA早期诊断方面发挥了关键作用。

基于以上MSUS与MRI的特点和优势，2013年EULAR合作组关于影像学技术在RA临床管理推荐中第2条提到，MSUS或MRI发现的关节炎症可以用于预测未分化关节炎发展为临床RA[16]。

2 肌肉骨骼超声与磁共振成像在类风湿关节炎疗效监测中的应用

2.1 MSUS在RA疗效监测中的应用 早期的风湿科医生往往根据RA患者的体格检查和实验室指标来间接评估关节的炎症程度。

新型影像学技术的出现进一步提高了风湿科医生对RA患者关节炎症变化评估、治疗前后疗效监测的能力。

由于具有简单、无电离辐射、价格低廉等优势，超声已经成为RA随访过程中的重要检查之一。

Naredo等[17]对病程＜1年的42例早期RA患者进行为期1年的随访，所有患者均接受改变病情抗风湿药（disease-modifyingantirheumaticdrugs，DMARDs）治疗。

结果发现：

与临床表现和实验室指标相比，超声下有活动性滑膜炎的关节数和滑膜炎评分与12个月后的28个关节疾病活动度评分（diseaseactivityscorein28joints，DAS28）及影像学进展之间的相关性更强，提示MSUS不仅能够准确评价早期RA治疗中炎症的变化，且对影像学进展也有预测作用。

已有多项研究证实，在应用肿瘤坏死因子拮抗剂（tumornecrosisfactorinhibitor，TNFi）治疗后，RA患者MSUS呈现的滑膜炎症得到明显控制。

Naredo等[18]发现，对应用TNFi治疗的RA患者进行1年随访，结果显示：

MSUS炎症关节的数量和滑膜炎评分是骨侵蚀进展的预测因子。

因此，MSUS不仅能够监测和评价TNFi疗效，还可以预测骨侵蚀的影像学进展。

MSUS对多种药物治疗RA的随访研究均证实了MSUS在监测RA疗效方面具有不可比拟的优势，是随访滑膜炎症变化的最便捷、高效的工具。

2.2 MRI在RA疗效监测中的应用 MRI对滑膜炎、腱鞘炎、骨髓水肿等炎症病变的变化相当敏感，且MRI具有无电离辐射、无操作者依赖的特点，同样推荐用于评估RA疗效和监测治疗反应。

研究发现，在TNFi治疗前后，应用MRI中滑膜炎、腱鞘炎、骨髓水肿联合评分评估治疗反应最敏感，结果优于临床疾病活动度评分[DAS28、临床疾病活动指数（clinicaldiseaseactivityindex，CDAI）、简化疾病活动指数（simplifieddiseaseactivityindex，SDAI）][19]。

Peterfy等[20]应用MRI监测利妥昔单抗治疗前后的影像学变化，发现在治疗12周、24周已经可以检出利妥昔单抗组与安慰剂组患者在MRI滑膜炎和骨髓水肿评分的差异，而这些随访点上的疾病活动度评分（DAS28）在两组间却未显示出差异，结果提示MRI对于识别治疗反应较DAS28更加敏感。

既往多篇文献还提示MRI发现的炎症可以预测X线骨侵蚀进展。

研究表明，在12周和24周经MRI发现的早期炎症，包括滑膜炎和骨髓水肿，可以预测1年和2年X线影像学进展，而DAS28却没有预测价值[21]。

因此，MRI能够在传统疾病活动度评分基础上，为RA的疗效监测和预后评估提供更多有价值的信息。

3 肌肉骨骼超声与磁共振成像在预测类风湿关节炎复发和影像学进展中的作用

3.1 MSUS在预测RA复发和影像学进展中的作用 多项研究发现，RA患者达到临床缓解后复发的现象常见。

Molenaar等[22]研究显示，约52%的RA患者在达到临床缓解后的2年内出现复发，复发与达到临床缓解后RA患者关节内仍然残存的炎症有关，称为“亚临床滑膜炎”。

采用能量多普勒超声能够发现亚临床滑膜炎的存在，这一现象在已经达到临床缓解的RA患者中并不少见。

TenCate等[8]对关于MSUS在RA缓解中作用的文献进行了系统综述，结果显示：

在达到临床缓解的RA患者中，存在灰阶超声下滑膜增生的比率高达50%～95%，存在能量多普勒超声下滑膜炎的比率为15%～62%。

Geng等[23]在中国人群中的研究发现，能量多普勒超声下亚临床滑膜炎在已经达到临床缓解的RA患者中普遍存在，达到临床缓解的患者[满足以下5个临床缓解标准之一：

DAS28（红细胞沉降率）≤2.6；DAS28（C反应蛋白）≤2.6；CDAI≤2.8；SDAI≤3.3；2010年ACR/EULAR缓解标准]存在能量多普勒超声下亚临床滑膜炎的比率仍较高，为33.3%～51.8%。

多项研究已经证实能量多普勒超声下亚临床滑膜炎的存在是达到临床缓解RA患者疾病复发的预测因素，也是预测患者发生影像学进展的重要因素，Geng等[24]和Han等[25]的系统综述和荟萃分析再次验证了这一结论。

这些结果提示应重视超声下亚临床滑膜炎的存在，为了避免疾病复发和骨侵蚀的进展，对达到临床缓解但仍存在超声下多普勒信号的患者仍然要慎重减药，甚至可能需要更积极的治疗。

在临床查体和实验室检查结果的基础上结合MSUS检查才可能更准确地评价RA疾病活动度。

3.2 MRI在预测RA影像学进展中的作用 应用MRI同样能够发现RA患者亚临床滑膜炎的存在。

既往研究显示，在已经达到临床缓解或低疾病活动度的RA患者中，MRI检测到滑膜炎或骨髓水肿的比率较高，MRI骨髓水肿为46%～53%，MRI滑膜炎高达88%～95%[26,27]。

进一步随访研究发现，基线MRI亚临床滑膜炎是预测12个月后X线骨侵蚀的独立危险因素（OR＝2.98，95%CI：

1.49～5.97，P＝0.002）。

Gandjbakhch等[28]对达到临床缓解或低疾病活动度（疾病活动度评分≤2.4）的85例RA患者随访1年，基线手腕MRI发现，87%的患者至少存在1个关节滑膜炎，23%的患者至少存在1个部位骨髓水肿，基线骨髓水肿是结构破坏进展的独立危险因素（OR＝1.25，95%CI：

1.09～1.43，P＝0.0013）。

Lisbona等[29]对196例RA患者随访1年，其中56例患者达到持续临床缓解（持续缓解时间达6个月以上），随访1年后发现，MRI检测到滑膜炎、骨侵蚀、腱鞘炎的比率分别为94.6%、46.4%和58.9%；33.9%（19/56）达到临床缓解的RA患者存在MRI定义的骨侵蚀进展，发生与未发生骨侵蚀进展的两组患者1年时MRI骨髓水肿评分比较差异具有统计学意义，因此持续存在的骨髓水肿能够解释达到临床缓解的RA患者的骨侵蚀进展。

以上研究可以得出下列结论：

在达到临床治疗目标的RA患者中，MRI亚临床滑膜炎和骨髓水肿的存在是预测影像学进展的关键因素。

4 肌肉骨骼超声与磁共振成像在类风湿关节炎达标治疗中的价值

4.1 MSUS在RA达标治疗中的价值 达标治疗可以改善RA的预后，因此已经成为RA治疗的重要原则。

然而，达到临床缓解的RA患者仍然存在复发和骨侵蚀进展的风险，其本质在于RA关节炎症清除不彻底，说明现有的达标治疗策略对于改善RA患者长期预后的效果还有待商榷。

为了使RA患者获得更好的预后和结局，需要探索新的治疗目标。

近年来已有多项关于MSUS在RA治疗策略中的价值的研究，提出加强对超声下亚临床滑膜炎的控制，在临床疾病活动度评估的基础上结合超声评价来指导和调整治疗，可以减少疾病复发和影像学进展，可能更有益于改善RA患者的长期预后。

Geng等[30]将194例达到临床治疗目标[DAS28（红细胞沉降率）≤3.2]的RA患者随机分为两组，其中一组以维持临床缓解或低疾病活动度为治疗目标（临床组），另一组以达到临床及超声缓解[能量多普勒（powerDoppler，PD）总评分＝0]为治疗目标（临床超声组）。

随访1年，结果发现：

临床超声组患者平均疾病活动度评分、复发率均显著低于临床组，临床超声组更多患者实现了降级治疗。

Zhao等[31]将达到临床缓解或低疾病活动度[DAS28-（C反应蛋白）≤3.2]，但仍存在亚临床滑膜炎的RA患者随机分为两组，一组维持治疗（维持治疗组），另一组以超声缓解（PD总评分＝0）为目标强化治疗（强化治疗组）。

随访1年后发现，维持治疗组患者疾病复发率显著高于强化治疗组。

强化治疗组患者治疗后超声灰阶和PD评分下降较维持治疗组更显著，且临床疾病活动度评分有明显改善，而维持治疗组未见明显变化。

以上研究提示，对于已经达到临床缓解的RA患者，在临床缓解的基础上联合能量多普勒超声指导治疗方案的调整，能够更好地改善RA疾病活动度，减少复发。

然而，也有一些学者发现MSUS在改善RA预后方面的价值尚不肯定。

ARCTIC研究对于病程＜2年的早期RA患者进行为期24个月的随访，以超声缓解（即PD总评分＝0）为达标治疗组与单纯以临床缓解为达标治疗组进行比较，发现两组患者在疾病活动度、达到持续缓解比率、影像学进展以及功能评分方面差异均无统计学意义[32]。

TaSER研究对早期RA患者进行前瞻、随机、对照观察，结果发现与单纯的临床达标治疗相比，加入超声缓解的达标治疗策略未能显著改善临床疾病活动度和影像学预后，但更加积极的治疗能够在随访18个月带来临床缓解比率和关节功能的改善[33]。

可见，这一领域的研究结果仍存在争议，试验设计、入组人群不一致或可解释这一问题，观察时间较短是主要问题所在。

超声和临床评价是评估RA疾病活动度的两种相互独立的工具，在临床实践中具有互补性，这也支持今后长期研究的方向为如何将超声缓解整合入达标治疗策略中。

4.2 MRI在RA达标治疗中的价值 与MSUS研究类似，关于MRI的研究同样发现达到临床缓解的患者仍然存在亚临床滑膜炎和骨髓水肿，并且是骨侵蚀进展的危险因素。

通过在临床疾病活动度评估的基础上结合MRI来指导和调整治疗方案，能否改善RA的达标情况和长期预后？

丹麦的IMAGINE-RA研究试图为这一问题找出答案。

研究入组200例达到临床缓解或低疾病活动度[DAS28（C反应蛋白）≤3.2并且无肿胀关节]的RA患者，随机分为MRI组（治疗目标为MRI无骨髓水肿并且达到临床缓解）和常规组（治疗目标为临床缓解）。

对入组患者进行2年随访，结果发现：

MRI组和常规组达到主要临床终点（临床缓解）的患者比率和主要影像学终点（无X线影像学进展）的比率均相当（85%∶88%，P＝0.19；66%∶62%，P＝0.25）[34]。

该研究表明，与治疗目标为临床缓解相比，在临床缓解的基础上联合MRI缓解为治疗目标不能进一步改善RA患者疾病活动情况和阻止其影像学进展。

严格的随机对照设计是该研究的优势，但也存在不足：

①MRI组和常规组中基线达到临床缓解患者的比率有差异（86%∶96%），这可能会影响终点的统计结果；②试验仅将骨髓水肿作为MRI缓解的治疗目标，未纳入滑膜炎、腱鞘炎等其他炎症表现；③研究仅入组应用传统DMARDs治疗的患者，排除了应用生物制剂治疗的患者，这种有选择偏倚的研究所得出的结论可能不具有普适性。

基于以上原因，仅凭此项研究结果得出最终结论为时尚早。

在未来的研究中，需要更加全面的设计，选取更有潜力的参数作为MRI缓解的目标，客观评价MRI在RA达标治疗中的价值[35]。

需要注意的是，虽然MSUS和MRI可以发现多种RA的典型病变，如滑膜炎、腱鞘炎、骨侵蚀、骨髓水肿等，但是不能仅依靠以上影像学病变特点作为诊断RA的依据，其他疾病如系统性红斑狼疮、骨关节炎患者也可以出现类似的改变，甚至健康人也会出现滑膜增生、骨侵蚀、骨髓水肿等表现。

风湿科医生要将患者的临床表现、血清学结果和影像学特点相结合，综合判断，做出最终的诊断。

另外，无论在进行临床诊疗还是试验研究过程中，超声和MRI的操作和解读均需规范化和标准化，按照国际评分系统来评价病变的严重程度，操作者间进行一致性检验，只有这样，新型影像学工具才能更精准地服务临床、指导临床。

5 总结和展望

时至今日，MSUS和MRI在国内RA领域中的应用已有10年。

10年来通过参加影像培训、学术交流，越来越多的风湿科同仁认识到MSUS和MRI具有其他影像学技术不可替代的优势。

它们不仅可以辅助RA早期诊断、随访RA药物疗效、预测RA复发和骨侵蚀进展，还为RA的达标治疗提出了更高的目标。

随着科技的进步和影像学技术的发展，超声定量分析、三维成像、动态增强MRI等新技术层出不穷，相信在知识和信息大爆炸的时代，新的技术理念会为风湿病的诊疗带来新的动力，协助风湿科医生应对更多的难题和挑战。