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遗传学整理
第一章遗传学与医学
掌握：
1.遗传性疾病的分类
熟悉：
1.健康与疾病的遗传基础
目前遗传学界普遍采用McKusick的分类方法，即将遗传病分为五大类。
a染色体病（chromosomedisorders）
在生殖细胞发生和受精卵早期发育过程中发生了差错，就会导致染色体的数目或结构畸变，表现为先天发育异常。
如Down综合征（21三体综合征），染色体病通常不在家系中传递，但也有可传递的。
已知染色体病有300多种，染色体异常几乎占自然流产的一半，主要发生在出生前。
b单基因病（single-genedisorders）：
单个基因突变所致，如家族性高胆固醇血症，亨廷顿舞蹈病，苯丙酮尿症，低磷酸盐血症（抗维生素D佝偻病），假肥大性肌营养不良，按单纯的孟德尔方式遗传，通常呈现特征性的家系传递格局，主要发生在新生儿和幼儿阶段。
C多基因病（polygenicdisorders）：
由多个基因突变的遗传因素和环境因素所致，包括一些先天性发育异常和一些常见病，如先天性心脏病，无脑儿，脊柱裂；糖尿病，哮喘，高血压等。
有家族聚集现象，但无单基因病那样明确的家系传递格局。
D线粒体病（mitochondrialgeneticdisorders）：
线粒体染色体上基因突变所致，该病通常影响神经和肌肉的能量产生，在细胞衰老中起作用，以母系方式遗传。
E体细胞遗传病（somaticcellgeneticdisorders）：
该病只在特异的体细胞中发生。
体细胞遗传病的一个范例是肿瘤，其恶性表型的发展通常是控制细胞生长的基因发生突变所致。
第三章人类基因组学（了解）
基因（gene）：
DNA的功能片段。
它是一种化学分子，遗传信息的物质载体，传递支配生命活动的指令。
基因组（genome）：
有机体全部DNA序列。
它是基因和非基因的DNA序列的总和。
基因组学（genomics）：
是20世纪90年代逐渐形成的以基因组为研究对象，在基因组水平研究基因和基因组的结构与功能，包括大量非基因DNA序列的结构与功能的学科。
第四章人类染色体和染色体病
掌握：
1.染色体的结构。
2．染色体的分组。
3．染色体的分类、命名和书写原则。
4.染色体畸变的类型。
5.人类染色体畸变的国际命名体制。
6．常染色体病主要临床症状及核型。
7．Lyon假设、性染色质和性染色体病主要临床症状及核型。
熟悉：
1.细胞遗传学研究和细胞的来源（检验专业掌握）2．染色体分析的显带技术及其他的技术应用（检验专业掌握）3．染色体微缺失综合征。
4．两性畸形
1.染色体结构：
着丝粒（Cen），端粒（Te），长臂（q），短臂（q）
主缢痕：
位于两臂之间，染色体在此处凹陷，称主缢痕（着丝粒）。
此处属于结构异染色质，转录不活跃。
次缢痕：
是主缢痕外染色体上的第二个凹陷，染色较浅，因为它的大小和位置是恒定的，因
此和主缢痕一样，次缢痕可作为染色体的鉴别标志。
次缢痕两端有异染色质。
端粒：
染色体末端的端粒不含基因，是由端粒DNA和端粒蛋白构成。
端粒DNA是由简单大量重复序列（TTAGGG）n，端粒蛋白可使端粒免受酶或化学试剂降解，对染色体结构的稳定起着重要作用。
它可防止与其它染色体结合形成双着丝粒染色体，或者自体结合形成环状染色体。
目前认为端粒与衰老和肿瘤发生有关。
随体：
在近端着丝粒染色体的次缢痕末端由一条染色质丝连着一小段染色体称为随体。
根据着丝粒的位置，可以将人类染色体分为三种类型：
中着丝粒染色体
亚中着丝粒染色体：
着丝粒位于短臂一端，短臂和长臂明显有差异
近端着丝粒染色体：
短臂极短，着丝粒位置几乎近于短臂之末端区域。
（有随体）
2.染色体的分组：
将一个体细胞的全套染色体根据相对恒定形态特征，依次分组排列形成的图象称为核型（karyotype）,对其分析称为核型分析（karyotypeanalysis）
染色体分组指标:
相对长度，臂比率，着丝粒指数，有无随体
A组：
大型中着丝粒型染色体1，2，3号染色体
B组：
大型亚中着丝粒染色体4，5（B组短臂较C组更短）
C组：
中型亚中着丝粒染色体6，7，8，9，，10，11，12，X（X染色体与7，8号相似）
D组：
中型近端着丝粒染色体13，14，15（有随体）
E组：
中型亚中着丝粒染色体16，17，18（比C组染色体小）
F组：
小型中着丝粒染色体19，20
G组：
小型近端着丝粒染色体21，22，Y（21，22有随体，Y无随体了，长臂两末端比较靠拢
3.染色体显带技术：
Q带：
应用荧光染料氮芥喹吖因处理染色体，在荧光镜下黄光亮暗带形，AT-DNA亮带；GC-DNA暗带。
对Y染色体的长臂远侧显示亮的荧光。
缺点：
条纹带界限不清，很快消失无法长久保存，只能以照片保存下来。
G带：
采用胰酶处理，可在普通光镜下区分明带和暗带，染色体两臂末端为浅带，可长时间保存（最常用，最可靠）。
缺点：
稳定性和重复性较差。
R带：
经高温处理，与G显带相反，常用于染色体末端的研究。
C带：
经强碱溶液处理，对高度重复的DNA和结构异染色质区域（着丝粒和着丝粒周围区域）染色。
这些区域位于着丝粒和Y染色体。
（着丝粒区异染色质法）
4.染色体的分类、命名和书写原则
人类细胞遗传学命名的国际体制（InternationalSystemforCytogeneticNomenclature,ISCN），以染色体上的某些明显而稳定的标志将染色体臂分成区（region），区再分成带（band）。
界标（landmark）：
染色体上一些具有显著形态特征的结构，包括端粒、着丝粒和明显的带。
区（region）：
位于相邻两界标之间的染色体区域。
带（band）：
显带处理后染色体呈深浅或明暗的部分，是连续的，无非显带区。
书写方式:
染色体号数、臂的符号、区号、带号、亚带号、亚亚带号.例如：
2p13
5.染色体畸变的类型
1、数目畸变
（1）整倍体（euploid）：
体细胞染色体数目为46条（2n），称为二倍体，配子细胞染色体数目为23条（n），称为单倍体若细胞的染色体数目以n为基数成倍的增加，则称为整倍体。
多倍体一般不能存活，多倍体细胞多见于肿瘤细胞或流产儿细胞。
Eg.三倍体：
常见病因为双受精；四倍体：
常见病因—核内复制，核内有丝分裂
（2）非整倍体（aneuploid）：
超二倍体（2n+x）：
指一个细胞中的染色体数目增加了一个或数个。
如47,XX,+21（21三体）；47,XXY
②亚二倍体（2n-x）：
指一个细胞中的染色体数目减少了一个或数个。
如45,XY,-21（21单体）；45,X0
③假二倍体（2n+1-1）：
指某对染色体减少一个，同时另一对染色体又
增加一个，染色体的总数不变，称为假二倍体。
如46,XY,-18,+21
非整倍体产生原因：
染色体不分离
第一次减数分裂不分离：
正常受精后，1/2形成超二倍体（2n＋1），1/2形成亚二倍体（2n－1）。
第二次减数分裂不分离：
正常受精后，1/2为二倍体，1/4形成超二倍体（2n＋1），1/4形成亚二倍体（2n－1）。
有丝分裂不分离：
产生由两种细胞系或三种细胞系组成的嵌合体
染色体丢失（loss）或后期延迟
（3）嵌合体（mosaic/chimera）：
一个个体内同时有两种或两种以上不
同核型的细胞系。
产生原因:
在受精卵的卵裂过程中及胚胎发育早期的细胞分裂过程中发生染色体不分离现象，使一个胚胎的部分细胞发生染色体的数目畸变，形成一个个体具有几种不同核型的细胞系。
如45,X/46,XX/47,XXX。
2、结构畸变
（1）缺失（deletion,del）：
指染色体臂的部分丢失。
末端缺失46,XX,del
（1）（q21）；46,XX,del
（1）（pter→q21:
）中间缺失46,XX,del
（1）（q21q31）；46,XX,del
（1）（pter→q21:
:
q31→qter）
（2）重复（duplication,dup）：
指同源染色体中一条断裂后，其断片连接到另一条同源染色体上的相应部位，结果造成一条同源染色体上部分基因重复了，而另一条同源染色体则相应缺失了。
（3）倒位（inversion,inv）：
染色体发生两处断裂后，中间的断片倒转180℃后又重新连。
臂内倒位（paracentricinversion）—倒位部分不包括着丝粒而仅限于一臂之内。
臂间倒位（pericentricinversion）—指倒位部分包括着丝粒。
（4）易位（translocation,t）：
指染色体的节段位置发生改变，即一条染色体断裂后其片段接到同一条染色体的另一处或接到另一条染色体上去。
非相互易位
相互易位（狭义）：
指两条染色体之间的相互易位。
即两条染色体都发生断裂，相互交换断片后又重新接合，形成两条新的易位染色体。
罗伯逊易位（Robertsoniantranslocation,rob）：
是一种涉及两条近端着丝粒的易位类型，其断裂发生在着丝粒部位或着丝粒附近，整个染色体臂发生了相互易位，二个长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条由长臂构成的衍生染色体；两个短臂则构成一个小染色体，小染色体在分裂过程中逐步丢失。
（涉及13，14，15，21，22号染色体易位就要想到rob）
（5）环形染色体（ringchromosome,r）：
由于断裂发生在染色体两个臂的远端,随后这两臂的断裂端彼此粘着形成环形结构。
（6）等臂染色体（isochromosome,i）：
着丝粒发生横裂，形成两条只具有长臂或只具有短臂的染色体。
6.人类染色体畸变的国际命名（ISCN）:
（1）常用符号和缩写术语
（2）非显带染色体畸变核型书写规则：
染色体总数，性染色体类型及畸变，常染色体畸变
（3）显带染色体畸变核型的书写规则（繁式，简式）
练习
1、男性，46条染色体，在2号染色体短臂的2区1带和长臂3区1带之间发现臂间倒位。
2、男性，46条染色体，在2号染色体长臂的2区1带和5号染色体长臂的3区1带处发生断裂，且断裂处以远的节段在两条染色体间进行了交换。
3、46，XX，del（3）（q21q31）
4、46，XY，inv
（1）（p22p34）
5、45，XX，-14，-21，+t（14；21）（14qterà14p11:
:
21q11à21qter）——45号染色体，少14号，21号染色体，多了由14，21号染色体长臂组成的新易位染色体
7.常染色体病主要临床症状及核型
（1）、21三体综合征（先天愚型、Down综合征）
a主要症状：
特殊面容：
鼻梁低,眼斜视,外眼角，上翘,内眦赘皮,耳小,低位,口常开,流口水，智力障碍，50%有先天性心脏畸形，通贯手（猿线），草鞋脚。
b核型：
单纯型（游离型）47,XX（XY）,+21约占92.5%是生殖细胞形成过程中，在减数分裂时发生染色体不分离的结果（主要第一次减数不分离）
易位型46,XY,-D,+t（DqGq）约占5%，增加的一条21号染色体不独立存在，而是与D/G组的一条染色体发生罗伯逊易位，染色体总数为46，其中一条是易位染色体。
平衡易位携带者核型：
45,XX,-14,-21,+t（14q21q）（此类可产前诊断）
易位型21三体核型：
46,XX,-14,+t（14q21q）/46,XX,-21,+t（21q21q）
平衡易位携带者所生子女中，约1/3正常，1/3为易位型先天愚型患者，1/3为平衡易位携带者。
在G/G易位中，若亲代之一为21/21平衡易位携带者，存活子代均为21/21易位型21三体患者（此类体外受精，产前诊断无用）
嵌合型46,XY/47,XY,+21较少见，约占2%。
主要因为有丝分裂不分离的结果。
（2）.18三体综合征：
a主要症状：
特殊的面容，手呈特殊握拳状，摇篮足……
b核型:
47,XX,+18（游离型）46,XX/47,XX,+18（嵌合型）48,XXX,+18
（3）.13三体综合征：
a主要症状：
严重的多发畸形，比21三体、18三体都要严重。
核型：
47,XX,+13，46,XX,-D,+t（Dq13q），46,XX/47,XX,+13
（4）.5p-综合征（猫叫综合征）
a主要症状：
哭声如猫叫，智力落后，生长阻滞，小头，满月脸，斜视，心脏畸形。
b核型：
46,XY,5p-（非显带，5号染色体长臂缺失片段））
46,XY,del（5）（p15）（显带）
46,XY,del（5）（:
p15→qter）
8.性染色体病主要临床症状及其核型
一性染色质：
（1）X性染色质（X小体，Barr小体）：
Lyon假说：
a、在哺乳动物（包括人类）的正常雌性间期细胞，两条X染色体中的一条是遗传上失活的，形成X性染色质。
b、最初的失活发生在胚胎发育的早期。
c、最初的失活是随机的，异固缩的X染色体可以来自父亲，也可以来自母亲
X染色体的剂量补偿（dosagecompensation）：
X染色质=X染色体-1，正常女性只有1个X染色质，男性无X染色质。
雌性细胞中只有一条保持活性，其余形成X染色质。
雌雄两性细胞中都只有一条X染色体保持转录活性，使两性X连锁基因产物的量保持在相同水平上。
这种效应称为X染色体的剂量补偿。
逃避失活基因：
失活通常随机，但结构异常的X染色体除外：
缺失的X染色体失活；
易位的X染色体不失活。
X染色体失活虽广泛，但是不完全，基因并非完全失活，有一部分基因保持一定活性，至少有16个基因逃避了失活。
（2）Y染色质：
男性细胞中Y染色质数目与Y染色体数目相同
二性染色体病
（1）先天性睾丸发育不全综合征（Klinefeltersyndrome）（X小体阳性，Y小体阳性）
主要临床特征：
外表男性，睾丸小，不育，男性乳房发育。
其性情体态女性化。
身材瘦长，体力较弱。
核型：
47,XXY；48,XXXY；49,XXXXY；46,XY/47,XXY
（2）先天性卵巢发育不全综合征（Turnersyndrome）/45，X综合征（X小体，Y小体都无）
主要临床特征：
外表女性，原发闭经，卵巢萎缩，外生殖器发育不良，身材矮小（身高一般不超过1.50M），盾状胸，肘外翻，乳房不发育，色素痣，蹼颈和低发际，一般不能生育。
核型：
45,X045,X0/46,XX
（3）脆性X染色体智力障碍综合征（Martin-Bellsyndrome）
脆性位点是一种在染色体特定位置上出现的断裂点，但是它并不完全断裂，而是呈一裂隙的现象。
主要临床特征：
三大一低，大睾丸，大头围，大耳朵，低智商
核型：
fra（X）（q27.3）（CGG）n
9.染色体微缺失综合征（Microdeletionsyndrome）
Prader-Willi综合征
出生时吸吮困难，外生殖器发育不良。
2-3岁时转为饮食过量，肥胖。
轻度或中度智力障碍。
染色体微缺失部位：
15q11-12
Angelman综合征
严重运动和智力发育障碍，共济失调，肌张力减退，患儿有急冲式动作，阵发不恰当的大笑，故有“快乐木偶”综合征（Happypuppetsyndrome）之称。
染色体微缺失部位：
15q11-12
两者染色体缺失片段一样，但临床症状不一样。
原因：
亲代印迹—同一基因因来自父方或母方而有不同的临床表现。
这是由于基因在生殖细胞分化过程中受到不同程度的修饰的结果。
10.两性畸形（Hermaphroditism）（非染色体病，某个基因突变）
（一）真两性畸形（truehermaphroditism）
指内外生殖器都具有两性特征的个体，其外表可为男性或女性。
患者核型：
46，XX约占50%
46,XY约占20%
46,XX/46,XY约占30%
（二）假两性畸形（pseudohermaphroditism）
生殖腺只有一种，（区别于真两性畸形），但其第二性征及外生殖器均有不同程度的畸形。
1、男性假两性畸形
核型为46,XYX小体（-）Y小体（+）
睾丸女性化综合征:
为AR遗传的单基因病。
主要症状：
外形女性，子宫、卵巢缺如，腹股沟或腹腔可触及睾丸。
发病原因：
靶细胞缺少雄激素受体。
2、女性假两性畸形
核型为46,XXX小体（+）Y小体（-）
（1）先天性肾上腺皮质增生症
发病原因：
缺少21羟化酶→雄激素↑
主要症状:
女孩男性化,声音低沉,乳房不发育,原发闭经。
是一种AR遗传的单基因病。
（2）46，XX男性
主要症状：
男性外表，与Klinefelter综合征相似。
发病原因：
（1）未能检出含有XY核型组织的嵌合体。
（2）Y染色体短臂上的睾丸决定基因易位到X染色体或常染色体上。
思考题：
1、一个表型正常的女孩，其体细胞染色体总数为45，她有一个正常的哥哥和一个先天愚型的弟弟，两兄弟的染色体总数均为46，试问三兄妹各自的核型是什么？
他们是怎样形成的？
女孩：
45,XX,-D（G）,-21,+t（D（G）q21q）
其哥哥：
46,XY
其弟弟：
46,XY,-D（G）,+t（D（G）q21q）
2、精母细胞经减数分裂产生精子，如果在减数分裂的第一次分裂时X和Y染色体发生不分离，由此产生的各种精子与正常卵细胞受精后产生哪些受精卵核型？
在减数分裂I时，X,Y染色体发生不分离：
XY—XY—XY
47，XXY45，X
XY
0—0
0
第六章单基因遗传病
掌握：
1.系谱绘制。
2．单基因遗传病的遗传方式及遗传特点。
3．影响单基因遗传的因素：
外显率和表现度,限性遗传和偏性遗传,X染色体失活,亲缘系数和近亲婚配,遗传异质性,遗传早现。
熟悉：
1.影响单基因遗传的因素：
基因多效性，亲代印迹，拟表型
了解：
1.概率和概率比。
2.影响单基因遗传的因素：
确认与校正，发病年龄
1.单基因遗传基本概念：
（1）由单个基因突变所引起的遗传病称为单基因遗传病（monogenicdisorders）。
这些突变的基因就是致病基因（diseasescausinggene）。
经典的单基因遗传方式符合孟德尔定律，故又称为孟德尔遗传（Mendelianinheritance）。
（2）同源染色体在对应位点上决定同一遗传性状的基因，称为等位基因（allele）。
基因所控制的能够表达显示出来的遗传性状为表现型（phenotype）。
与性状形成有关的遗传结构即一个个体某个位点的基因组成称为基因型（genotype）。
（两个基因的组合）
2.系谱分析法（图见P127）
3.单基因遗传病的遗传方式及遗传特点:
（一）常染色体显性遗传
（二）常染色体隐性遗传
（三）X伴性显性遗传（四）X伴性隐性遗传（五）Y伴性遗传
常染色体：
X性染色体
所谓显、隐性是针对女性来说的,男性只有一条X染色体,Y染色体上没有相应的等位基因,这种情况称为半合子（hemizygote）--只有成对的等位基因中的一个基因。
（对于男性，表现型与基因型一样，无等位基因）
一、常染色体显性遗传（autosomaldominantinheritance,AD）
（1）例子：
例1：
亨廷顿病（Huntingtondisease,HD），MIM143100
大脑基底神经节变性导致进行性加重的不自主舞蹈样动作，进行性加重的智能障碍，痴呆。
（CAG）n正常人n=9-35（因CAG编码谷氨酰胺，故HD属于多谷氨酰胺病）
患者n>40
例2：
马方综合征（Marfansyndrome,MFS）,MIM134797
又称蜘蛛脚样趾/指。
纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的症状。
临床特征：
患者身材高而瘦，肢长。
躯体上半身与下半身比例降低。
两臂伸长的长度大于身高i，常见鸡胸或漏斗胸。
手指如蜘蛛脚样，常伴有脊柱侧凸，眼部晶状体脱位，二尖瓣功能障碍等。
致病基因定位于15q21.1,FBN1基因长约200kb,65个外显子。
[例3]多发性骨性连接综合征3型（multiplesynostosessyndrome3,SYNS3）,MIM612961
短指（趾）畸形、多处关节强直或融合。
由成纤维生长因子9（fibroblastgrowthfactor9,FGF9）第2外显子第99位密码子发生的错义突变，可导致编码丝氨酸的密码子突变为天冬酰胺（S99N），破坏骨关节的形成，最终导致该病的发生。
（2）典型婚配类型
（1）Ddxdd
患者正常
子代基因型：
Dddd
表现型：
患者正常
（每胎）概率：
1/21/2
概率比：
1：
1
（2）DdxDd
患者患者
子代基因型：
DDDddd
表现型：
严重（致死）患者正常
概率：
1/42/41/4
概率比：
3：
1
概率比在遗传学上又称为遗传比率或孟德尔比率。
概率和概率比表示不同遗传方式下特定婚配类型的家庭每胎出生某种孩子的概率。
（3）AD遗传模式系谱
遗传特点：
每一代均有患者，呈垂直分布；
男女受累机会均等，有父传子现象（提示是常染色体，与X遗传无关）
患者父母中必有一方是患者；
双亲无病时，子代中一般均正常；
两种关键的婚配提示或排除AD遗传
（1）双亲是患者，出生正常孩子，提示为AD遗传；
（2）双亲均正常，出生患儿，排除AD遗传
二、常染色体隐性遗传（autosomalrecessiveinheritance,AR）
（1）例子：
例1：
囊性纤维化（cysticfibrosis,CF）
主要累及器官是胰腺和肺胰腺功能不全，纤维化，外分泌功能障碍
肺：
慢性支气管炎，肺部感染，肺气肿
消化系统：
胆汁性肝硬化，肠梗阻
汗腺：
电解质失衡（Cl-）导致汗液中盐含量高
输精管:
阻塞,退行性变
致病基因CFTR定位于7q31.2，发病与细胞膜表面氯离子通道缺陷有关（Cl-重吸收障碍）
例2：
早老症（progeny）
呈侏儒状，呈老年人的面容，提前发生心血管疾病，关节僵硬，智力发育延迟
例3：
软骨发育不全症II型（Grebe-Quelce-Salgado软骨发育不全,Grebe型,巴西型）
主要累及四肢骨骼，短肢侏儒,前臂和小腿显著缩短,小腿尤甚，指（趾）端呈球状突起
（2）典型婚配类型
aDdxDd
正常（携）正常（携）
子代基因型：
DDDddd
表现型：
正常正常（携）患者
概率：
1/42/41/4
概率比：
3:
1
在表现型正常的同胞中,杂合子的概率是多少?
2/3
表型正常的父母生下一男（患者），一女（表型正常），问该女与患者婚配，子代患者概率？
1/2*2/3=1/3
bDDxDd
正常正常（携）
子代基因型：
DDDd
表现型：
正常正常（携）
概率：
1/21/2
概率比：
1:
1
CddxDd
患者正常（携）
子代基因型：
ddDd
表现型：
患者正常（携）
概率：
1/21/2
概率比：
1:
1
这种情况与AD易混淆,称为类显性遗传（qusidominantinheritance）
（3）AR遗传模式系谱
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