抗肿瘤分子靶向药物应用进展.ppt

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肿瘤分子靶向药物临床应用进展引言v自1997年第一个分子靶向药物利妥昔单抗（美罗华）被批准用于治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤并取得较为满意的治疗效果以来，针对不同分子靶点的抗肿瘤新药不断涌现。

v美国FDA自2000年至2009年3月共批准了19个此类新型药物，而同期在美获准上市的新的传统化疗药物数仅为8个。

v目前FDA注册的临床实验有106411项，其中与肿瘤分子靶向治疗有关的1506项近代肿瘤内科治疗的重要里程碑近代肿瘤内科治疗的重要里程碑1940s盐酸氮芥治疗淋巴瘤1950s发现环磷酰胺、氟尿嘧啶1990s发现紫杉类、拓扑异构酶抑制剂2000s靶向治疗、诊疗个体化1970s发现顺铂、阿霉素内容提要v一、靶向治疗药物概述v二、靶向药物分类及代表药物简介v三、分子靶向药物面临的问题一、靶向治疗药物概述什么是靶向治疗？

在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。

不同抗肿瘤药物作用机制传统化疗的缺点v对肿瘤细胞的非特异性杀伤v肿瘤细胞的耐药v疗效提高不明显v对某些类型肿瘤的治疗力不从心v毒副反应明显1234选择性杀伤作用肿瘤细胞选择性杀伤作用肿瘤细胞具有更高的疗效具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用对耐药性细胞的杀伤作用靶靶向向药药物物优优点点靶向药物与化疗药物的协同作用v以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞v杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞v清除微小残留病灶理想的靶向抗肿瘤药物v与靶分子高特异性结合v与靶分子结合时呈高亲合力v分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透v稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期v与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应肿瘤治疗的新靶点具有生物相关性在重要的器官和组织中无明显表达是一种对恶性表型非常重要的大分子能在临床标本中重复检测与临床结果具有明显相关性12345理想的肿瘤靶点FDA批准上市的靶向药物目前美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物二、靶向药物分类及代表药物简介

（一）分子靶向治疗药物分类v目前尚无统一分类标准v按照分子量大小分类1）小分子化合物：

如厄洛替尼、吉非替尼等2）大分子药物：

如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等v根据作用机制分类：

1）单克隆抗体：

如利妥昔单抗2）酪氨酸激抑制剂：

如厄洛替尼、索拉菲尼3）血管生成抑制剂：

如贝伐单抗、恩度4）其他：

硼替佐米

（二）各类概述及代表药物简介1、单克隆抗体v1986年，FDA批准了第一个治疗性单克隆抗体目罗莫那（muromonab-CD3OrthocloneOKT3），用于预防器官移植术后急性排异反应。

v从此，单克隆抗体在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自身免疫系统缺陷治疗领域，得到了有力的推广。

因能选择性杀伤癌细胞，具有高效、低毒等特点，在肿瘤治疗中发挥越来越大的作用。

v20余年来，FDA共批准了近20个单克隆抗体类药物，其中有9种药品已用于肿瘤治疗。

FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体商品名靶的抗体类型适应症阿伦单抗CD52人源化、非偶联物慢性粒细胞白血病倍伐珠单抗VEGFR人源化、非偶联物结直肠癌、非鳞型NSCLC和乳腺癌西妥昔单抗EGFR嵌合型、非偶联物结直肠癌、头颈部肿瘤奥吉珠单抗CD33人源化卡利霉素偶联物急性骨髓性白血病钇90-替伊莫单抗CD20鼠源性、钇90偶联物非何杰金淋巴瘤帕尼目单抗EGFR人型、非偶联物结直肠癌利妥昔单抗CD20嵌合型、非偶联物非何杰金淋巴瘤、类风湿性关节炎碘131-托西莫单抗CD20鼠源性、碘131偶联物非何杰金淋巴瘤曲妥珠单抗HER-2人源化、非偶联物HER-2过表达的乳腺癌单克隆抗体的组成成分v早期单克隆抗体全由鼠源性蛋白组成，对人潜在高度抗原性，在输注期间存在引起超敏反应的风险。

另外，患者使用此类单克隆抗体治疗也常会形成抗鼠蛋白抗体，由此抵消单克隆抗体的治疗效应。

v近年来开发的单克隆抗体已含有或含有更高比例的人组分蛋白，其中，嵌合型抗体含65，人源化抗体含95，人型抗体含100的人蛋白。

v抗体分属类型亦能从其药名的后缀上加以识别，即莫单抗（-momab）为鼠源性、昔单抗（-ximab）为嵌合型、珠单抗（-zumab）为人源化、目单抗（-mumab）为人型单克隆抗体。

单克隆抗体的结构单克隆抗体分类v抗肿瘤单抗分两类：

v1）抗肿瘤单抗药物，这类药物能结合到肿瘤细胞，通过直接的抗原-抗体反应导致细胞死亡，如抗CD20嵌合性抗体利妥昔单抗（Rituxan）、抗血管内皮生长因子（VEGF）的贝伐单抗（Bevacizumab）等；v2）抗肿瘤单抗耦联物，以单抗为载体，与放射性核素、免疫毒素或细胞毒素耦联，构成单抗耦联物，通过单抗结合到肿瘤细胞上，利用放射性核素、免疫毒素或细胞毒素来杀伤细胞，如抗CD20抗体和131I耦联物托西莫单抗（Tositumomab，商品名：

Bexxar）、抗CD33重组人源化单抗和抗生素刺孢霉素（Calichemicin）耦联物等。

单抗的结构特点v体积小，穿透性好，能更有效地透入肿瘤；v分子小、消除快，半衰期短，累积毒性小；v所携带的弹头脱离后，可较快被清除；v循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小；v能穿过血脑屏障，因而使用单抗偶联物能更好地达到治疗目的。

单抗治疗肿瘤的生物学基础v1）与靶细胞的特异性结合：

用免疫电镜和放射性同位素检测表明，抗体药物对肿瘤靶细胞显示特异性结合与内化。

-治疗基础v2）对靶细胞的选择性杀伤：

体外试验，显示对肿瘤靶细胞选择性杀伤。

-治疗依据。

v3）特异性分布：

放射自显影表明，药物在活瘤细胞区浓度高，在肿瘤内部血管附近呈灶性分布。

-靶向性治疗v4）提高疗效与降低毒性：

抗体偶联物及未偶联的抗体均可在体内显示抗肿瘤作用。

动物试验结果也显示，各种偶联物均在不同程度上增强疗效和降低毒性。

-增效减毒单克隆抗体抗肿瘤机制单克隆抗体药的合理应用原则v1）对妊娠及哺乳期妇女、严重骨髓抑制者、过敏或敏感体质者禁用。

v2）在一些患者中重复应用会导致显著的免疫球蛋白水平下降，甚至并发肺部感染。

v3）对肺疾患者、充血性心衰者、肝肾功能不全者、高血压、心脏病者慎用。

v4）注意单克隆抗体综合征。

单克隆抗体药的合理应用原则v5）单克隆抗体首次输液反应发生率较高，为预防发生严重的过敏反应，可于给药前先行口服苯海拉明和对乙酰氨基酚。

v6）一旦发生过敏性休克，立即给予肾上腺素、肾上腺皮质激素、苯海拉明、支气管扩张剂和吸氧。

v7）蛋白结构会在胃肠道中变性，所以必须通过静脉给药。

v8）单克隆抗体不通过肝脏代谢，故无明显药物相互作用。

单克隆抗体治疗实体瘤存在的难题v1）嵌合型单克隆抗体进入人体后，有可能引发种属排斥反应，导致人抗鼠抗体（HAMA）的产生，引起严重过敏反应和其他不良反应；v2）实体瘤的细胞有一层致密的基质包裹，单克隆抗体难以穿透此屏障；v3）单克隆抗体生产成本及价格均非常昂贵；v4）肿瘤细胞具有异质性，单一清除含有某种受体的肿瘤细胞并不代表着治愈肿瘤。

代表药物临床应用利妥昔单抗（Rituximab、美罗华）-抗CD20单克隆抗体可与可与CD20特异结特异结合的鼠源可变区合的鼠源可变区人源人源恒定区恒定区人源人源IgG1的的Fc片断片断利妥昔单抗1997年11月上市，是第1个应用于临床的肿瘤靶向治疗药物，与CD20抗原特异性结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。

v复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。

vCD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。

临床适应症用法用量v成人单药治疗，推荐剂量为375mg/m2，静脉给药，每周1次，共4次。

滴注本药60分钟前可给予止痛药（如醋胺酚）和抗过敏药（如盐酸苯海拉明）。

v初次滴注：

推荐起始滴注速度为50mg/h；最初60分钟过后，可每30分钟增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。

v以后滴注：

利妥昔单抗滴注的开始速度可为100mg/h，每30分钟增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。

v如果发生过敏反应或与输液有关的反应，应暂时减慢或停止输入。

如病人的症状改善，则可将输入速度提高一半。

用药注意事项v利妥昔单抗的最佳输液浓度为1mg/ml。

v利妥昔单抗绝不能未稀释就静脉滴注，制备好的注射液也不能用于静脉推注。

v利妥昔单抗治疗后最常见的不良反应是输注相关反应，治疗前静脉给予糖皮质激素明显降低了这些事件的发生率和严重性。

v滴注利妥昔单抗前开始滴注前30到60分钟应预先使用止痛剂和抗组胺药。

v如果所使用的治疗方案不包括皮质激素，那么还应该预先使用糖皮质激素。

1998年9月25日上市，是一种将人IgG1IgG1稳定区和针对HER-2HER-2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗-P185-P185单克隆抗体。

作用机制：

干扰HER-2HER-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。

曲妥珠单抗（TrastuzumabTrastuzumab、赫赛汀）-抗HER-2HER-2单克隆抗体单克隆抗体1）适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌；2）单药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的HER2过度表达的转移性乳腺癌；3）与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受过化疗的HER2过度表达的转移性乳腺癌患者。

临床适应症用法用量v初次负荷剂量：

建议本品的初次负荷量为4mg/kg，静脉输注90分钟以上。

v维持剂量：

建议本品每周用量为2mg/kg。

如初次负荷量可耐受，则此剂量可静脉输注30分钟。

维持治疗直至疾病进展。

v乳腺癌辅助治疗：

在完成所有化疗后开始曲妥珠单抗治疗。

曲妥珠单抗的给药方案为8mg/kg初始负荷量后接着每3周6mg/kg维持量，静脉滴注约90分钟。

共使用17剂（疗程52周）。

用药注意事项

（1）v治疗前检测HER-2是否过度表达。

v不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。

v使用灭菌注射用水溶解配制本药，配制后的浓度为21mg/ml，使用时再用生理盐水稀释。

v灭菌注射水中含有苯乙醇作为防腐剂，它对新生儿和3岁以下的儿童有毒性。

v本品不能用于静脉注射。

用药注意事项

（2）v用药中出现左心功能不全时应停药。

v曲妥珠单抗治疗相关的充血性心衰可能相当严重，特别在与蒽环类药物和环磷酰胺合用时，但大多数治疗后症状好转。

治疗药物通常包括利尿药，强心苷类药和或ACEI类。

v在10的患者中可出现急性超敏性反应，抗组胺药、抗炎药物及皮质激素类药物可预防。

2004年2月26日上市，是一种表皮生长因子受体（EGFR）IgG1单克隆抗体,为人和鼠EGFR单克隆抗体的嵌合体，由鼠抗EGFR抗体和人IgG1的重链和轻链的恒定区域组成。

作用机制：

与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。

西妥昔单抗（Cetuximab，爱必妥）-抗EGFR单克隆抗体

（1）2004年2月26日，美国FDA批准西妥昔单抗与伊立替康联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性直肠癌，或单药用于不能耐受化疗的结直肠癌。

（2）美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案。

（3）2007年爱必妥在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。

西妥