第11章缓控制剂.ppt

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电子教案目录绪论第一章.第二章.第三章.第四章.第五章.第六章.第七章.第八章.第九章.第十章.第十一章缓控制剂第十二章.第十三章.第十四章.l掌握缓控制剂及其相关理论的概念、掌握缓控制剂及其相关理论的概念、优缺点优缺点l掌握制剂设计原理掌握制剂设计原理l了解缓控制剂的制备方法了解缓控制剂的制备方法l掌握微囊特点，常用囊材和制法掌握微囊特点，常用囊材和制法学习目标学习目标第十一章缓控制剂第一节概述第二节缓释、控释原理与方法第三节缓释、控释制剂的设计第四节缓释、控释制剂的处方和制备第五节小丸（自学）第六节微囊和微丸第十一章缓控制剂第一节第一节概概述述缓释制剂（缓释制剂（sustainedreleasepreparationssustainedreleasepreparations）：

）：

在规定释放介质中，能按要求在规定释放介质中，能按要求缓慢地非恒速缓慢地非恒速释放药物。

释放药物。

控释制剂（控释制剂（controlledreleasepreparationscontrolledreleasepreparations）：

在规定释放介质中，能按要求缓慢地在规定释放介质中，能按要求缓慢地恒速或接近恒速恒速或接近恒速释放药物，释放药物，其血药浓度比缓释制剂更加平稳。

其血药浓度比缓释制剂更加平稳。

缓、控式制剂的主要特点：

缓、控式制剂的主要特点：

减少给药次数减少给药次数血药浓度平稳血药浓度平稳可减少用药的总剂量，可用可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。

最小剂量达到最大药效。

制备工艺复杂，价格较高，制备工艺复杂，价格较高，在广泛应用上局限性。

在广泛应用上局限性。

第十一章缓控制剂u1.1.溶出原理溶出原理第二节缓释、控释的原理与方法第十一章缓控制剂理论依据是理论依据是Noyes-WhitneyNoyes-Whitney溶出速度方溶出速度方程程:

dc/:

dc/dtdt=ksCsksCs.具体方法：

具体方法：

1制成溶解度小的盐或酯制成溶解度小的盐或酯22与高分子化合物生成难溶性盐与高分子化合物生成难溶性盐33控制粒子大小控制粒子大小44将药物包藏于溶蚀性骨架中将药物包藏于溶蚀性骨架中55将药物包藏于亲水性胶体物质中将药物包藏于亲水性胶体物质中u2.2.扩散原理扩散原理理论基础是理论基础是FicksFicks第一扩散公式：

第一扩散公式：

dM/dtdM/dt=ADKC/L.=ADKC/L.药物的释放以扩散为主的情况有三种：

药物的释放以扩散为主的情况有三种：

具体方法有：

增加粘度以减少扩散速度，包衣，具体方法有：

增加粘度以减少扩散速度，包衣，制成微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂等制成微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂等水不溶性膜材包衣的制剂水不溶性膜材包衣的制剂包衣膜中含有水溶性聚合物包衣膜中含有水溶性聚合物水不溶性骨架片水不溶性骨架片第十一章缓控制剂v11包衣：

包衣膜基本组成为：

包衣成膜材料，着色包衣：

包衣膜基本组成为：

包衣成膜材料，着色剂，抗粘剂，避光剂、增塑剂，溶剂，致孔剂。

剂，抗粘剂，避光剂、增塑剂，溶剂，致孔剂。

包衣材料有两大类：

（包衣材料有两大类：

（11）肠溶材料：

如）肠溶材料：

如CAPCAP、虫胶、虫胶、丙烯酸树脂（丙烯酸树脂（EUDRAGITEUDRAGIT）（）（22）阻滞剂：

如石蜡、高阻滞剂：

如石蜡、高级脂肪酸、醇、硬脂酸的钙盐、镁盐。

级脂肪酸、醇、硬脂酸的钙盐、镁盐。

u3.3.溶蚀与扩散、溶出结合溶蚀与扩散、溶出结合某些骨架型制剂，如生物溶蚀性骨架系统、亲某些骨架型制剂，如生物溶蚀性骨架系统、亲水凝胶骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来，而水凝胶骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也处于溶蚀的过程；其释药过程是骨架溶且骨架本身也处于溶蚀的过程；其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应的过程。

蚀和药物扩散的综合效应的过程。

第十一章缓控制剂u4.4.渗透压原理渗透压原理11释药小孔释药小孔22片芯片芯33半透膜半透膜口服渗透泵片基本结构图释药释药原理原理特点：

能恒速的释放药物，血药浓度稳定。

不受环境特点：

能恒速的释放药物，血药浓度稳定。

不受环境PhPh、胃肠蠕动等因素的影响。

、胃肠蠕动等因素的影响。

第十一章缓控制剂（水不溶性聚合物）（水不溶性聚合物）（水溶性药物和水溶性聚合物（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）或其他辅料）（激光或高速机械钻）（激光或高速机械钻）（水不溶性聚合物）（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）（激光或高速机械钻）水溶性大药物水溶性小药物混悬液渗透压低组成渗透泵片的材料组成渗透泵片的材料11、药物、药物22、半透膜材料、半透膜材料为无活性的、在胃肠液中不溶解的成膜聚合物。

为无活性的、在胃肠液中不溶解的成膜聚合物。

具有选择性，只允许水分通过，不让药物或离子透过。

常用的半具有选择性，只允许水分通过，不让药物或离子透过。

常用的半透膜包衣材料有透膜包衣材料有醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、聚乙烯、醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、聚乙烯、乙烯乙烯-醋酸乙烯共聚物醋酸乙烯共聚物等。

等。

33、渗透压活性物质渗透压活性物质渗透压活性物质也叫渗透压促进剂，起调渗透压活性物质也叫渗透压促进剂，起调节药室内渗透压的作用，其用量的多少往往关系到零级释放时间节药室内渗透压的作用，其用量的多少往往关系到零级释放时间的长短。

常用的渗透压活性物质的长短。

常用的渗透压活性物质有有乳糖乳糖-果糖、葡萄糖果糖、葡萄糖-果糖、果糖、蔗糖蔗糖-果糖、氯化钠、山梨醇、甘露醇果糖、氯化钠、山梨醇、甘露醇等。

等。

第十一章缓控制剂组成渗透泵片的材料组成渗透泵片的材料44、助渗剂、助渗剂也称为促渗透聚合物。

能吸水膨也称为促渗透聚合物。

能吸水膨胀，产生推动力，将药物推出释药小孔，故又胀，产生推动力，将药物推出释药小孔，故又称促进剂。

常用的助渗剂有称促进剂。

常用的助渗剂有分子量在分子量在11万万-36-36万万的的PVPPVP、甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素、甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物的混合物等。

等。

55、其它组成、其它组成助悬剂如阿拉伯胶、琼脂明胶助悬剂如阿拉伯胶、琼脂明胶等；黏合剂如等；黏合剂如PVPPVP；润滑剂如硬脂酸镁；润湿剂；润滑剂如硬脂酸镁；润湿剂如脂肪季铵盐等。

如脂肪季铵盐等。

第十一章缓控制剂影响渗透泵片释药的因素影响渗透泵片释药的因素v11、膜内外的渗透压差、膜内外的渗透压差渗透泵片药室内的渗透渗透泵片药室内的渗透压至少要比膜外胃肠液渗透压大压至少要比膜外胃肠液渗透压大44倍倍才能保证释药的均才能保证释药的均匀恒定匀恒定。

v22、包衣膜对水的渗透性、包衣膜对水的渗透性包衣膜中加增塑剂和水包衣膜中加增塑剂和水溶性添加剂以及包不同渗透性的多层膜来增加膜的渗溶性添加剂以及包不同渗透性的多层膜来增加膜的渗透性。

透性。

v33、释药孔的大小、释药孔的大小释药孔太大，释药太快；若太释药孔太大，释药太快；若太小，小于流体静压力，药物就不能释放出来小，小于流体静压力，药物就不能释放出来v44、包衣膜的厚度、包衣膜的厚度膜过薄则牢度不够，一旦破裂，膜过薄则牢度不够，一旦破裂，药物迅速倾泻而出，有可能引起药物过量的危险；膜药物迅速倾泻而出，有可能引起药物过量的危险；膜过厚则难以将释药速率调整到产生持续有效的血药浓过厚则难以将释药速率调整到产生持续有效的血药浓度的释药水平。

度的释药水平。

第十一章缓控制剂带电荷的药物可结合于树脂上。

当带有适当电荷的离子与带电荷的药物可结合于树脂上。

当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换可将药物游离释放出来。

离子交换基团接触时，通过交换可将药物游离释放出来。

树脂树脂+药物药物-+X-X-树脂树脂+X-+X-+药物药物-树脂树脂-药物药物+Y+Y+树脂树脂-Y+-Y+药物药物+药物在树脂中的扩散速率受扩散面积、扩散路径长度和树药物在树脂中的扩散速率受扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性的控制。

干燥的药树脂可制成胶囊剂或片剂供口脂的刚性的控制。

干燥的药树脂可制成胶囊剂或片剂供口服，药物在胃肠液中被交换而释放。

服，药物在胃肠液中被交换而释放。

u5.5.离子交换原理离子交换原理第十一章缓控制剂X-X-和和Y+Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来中扩散出来u影响口服缓释、控释制剂的设计的因素影响口服缓释、控释制剂的设计的因素理化因素理化因素剂量大小剂量大小pKapKa、解离度和水溶性、解离度和水溶性分配系数分配系数稳定性稳定性生物因素生物因素生物半衰期生物半衰期吸收吸收代谢代谢第三节缓释、控释制剂的设计第十一章缓控制剂u缓释、控释制剂的设计缓释、控释制剂的设计药物的选择药物的选择11一般适用于半衰期一般适用于半衰期短短的药物（的药物（t1/2t1/2为为2-8h2-8h）22一般在整个消化道都有吸收的药物适合制成缓释制剂。

一般在整个消化道都有吸收的药物适合制成缓释制剂。

第十一章缓控制剂半衰期小于半衰期小于1h1h或大于或大于12h12h一次剂量很大（一次剂量很大（1g）1g）药效特别强药效特别强溶解度小、吸收无规律，且吸收差、吸收太复杂溶解度小、吸收无规律，且吸收差、吸收太复杂只在特定部位吸收只在特定部位吸收不不适适宜宜的的药药物物制剂的设计制剂的设计设计要求设计要求缓、控式制剂的剂量缓、控式制剂的剂量缓、控式制剂的辅料缓、控式制剂的辅料阻滞材料：

骨架型、阻滞材料：

骨架型、包衣膜型和增粘剂等。

包衣膜型和增粘剂等。

11、根据经验的方法计算、根据经验的方法计算22、根据药物动力学方法进、根据药物动力学方法进行计算行计算有两项指标有两项指标11生物利用度生物利用度22峰浓度与谷浓度之比峰浓度与谷浓度之比第十一章缓控制剂11、骨架型阻滞材料有三类：

、骨架型阻滞材料有三类：

溶蚀型骨架材料：

常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴溶蚀型骨架材料：

常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。

通过延缓水溶性药物的溶解、释放过程起到缓等。

通过延缓水溶性药物的溶解、释放过程起到缓释作用。

释作用。

亲水性凝胶骨架材料：

有亲水性凝胶骨架材料：

有MC,CMC-NaMC,CMC-Na、HPMCHPMC、PVPPVP、卡波普、海藻酸盐、壳聚糖、卡波普、海藻酸盐、壳聚糖等。

等。

不溶性骨架材料：

有不溶性骨架材料：

有ECEC、聚甲基丙烯酸酯、聚氯、聚甲基丙烯酸酯、聚氯乙稀、聚乙烯、硅橡胶乙稀、聚乙烯、硅橡胶等。

等。

第十一章缓控制剂2、包衣膜阻滞材料、包衣膜阻滞材料有两类：

有两类：

v不溶性高分子材料：

有不溶性高分子材料：

有ECEC、聚甲基丙烯、聚甲基丙烯酸酯（酸酯（EudragitRSEudragitRS或或EudragitRLEudragitRL）、聚氯乙）、聚氯乙稀、聚乙烯、稀、聚乙烯、EVAEVA、硅橡胶等。

、硅橡胶等。

v肠溶性高分子材料：

有肠溶性高分子材料：

有CAPCAP、丙烯酸树脂、丙烯酸树脂LL、SS型、羟丙基甲基纤维素酞酸酯型、羟丙基甲基纤维素酞酸酯（HPMCP）HPMCP）和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（酯（HPMCAS）HPMCAS）等。

等。

第十一章缓控制剂33、增粘剂、增粘剂v增粘剂是一类水溶性高分子材料，它是通增粘剂是一类水溶性高分子材料，它是通过增加粘度减慢扩散速度来延缓吸收的，过增加粘度减慢扩散速度来延缓吸收的，主要用于液体药剂。

常用的增粘剂有主要用于液体药剂。

常用的增粘剂有明胶、明胶、PVPPVP、CMCCMC、PVAPVA、右旋糖苷、右旋糖苷等。

等。

第十一章缓控制剂u1.1.骨架型骨架型缓释、控释制剂缓释、控释制剂是指药物和一种或是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料多种惰性固体骨架材料通过压