慢性乙肝肝炎诊治进展(2012-中医药大研究生).ppt

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南京大学医学院附属鼓楼医院南京大学医学院附属鼓楼医院感染病科感染病科吴超吴超病毒性肝炎病毒性肝炎Whounderstandsviralhepatitis,whounderstandsthewholemedicine概述概述n病病毒毒性性肝肝炎炎（viralhepatitis）由由多多种种肝肝炎炎病病毒毒引引起起的一组传染病的一组传染病n以肝脏炎症和坏死病变为主以肝脏炎症和坏死病变为主n主要通过口或体液而传播主要通过口或体液而传播n主要表现：

疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常主要表现：

疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常n部分病例：

黄疸，无症状感染常见部分病例：

黄疸，无症状感染常见n甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎n乙乙、丙丙、丁丁型型肝肝炎炎：

慢慢性性肝肝炎炎肝肝硬硬化化重重型型肝肝炎炎/肝肝细胞癌细胞癌ViralHepatitis-HistoricalViralHepatitis-HistoricalPerspectivePerspectiveA“Infectious”Infectious”“Serum”Serum”ViralViralhepatitishepatitisEntericallyEntericallytransmittedtransmittedParenterallyParenterallytransmittedtransmittedF,G,F,G,?

other?

otherENANBNANBBDC病原学：

病原学：

HBV一般情况一般情况n嗜肝嗜肝DNA病毒（病毒（Hepadnavirus）科）科n动动物物肝肝炎炎病病毒毒：

土土拔拔鼠鼠肝肝炎炎病病毒毒（WHV）、地地松松鼠鼠肝肝炎炎病病毒毒（GSHV）、鸭乙型肝炎病毒（鸭乙型肝炎病毒（DHBV）n易感动物：

黑猩猩易感动物：

黑猩猩n对外界抵抗力很强对外界抵抗力很强病原学：

病原学：

HBV结构结构nHBV颗粒形式颗粒形式小球形颗粒小球形颗粒，直径约，直径约22nm，由，由HBsAg组成组成柱状颗粒柱状颗粒，直径约，直径约22nm，长度约长度约1001000nm，由小球形颗粒组成由小球形颗粒组成大球形颗粒大球形颗粒（Dane颗粒颗粒），完整的病毒体，直径），完整的病毒体，直径42nmn包膜包膜：

乙型肝炎表面抗原（：

乙型肝炎表面抗原（HBsAg）,厚厚7nmn核心核心：

直径：

直径28nm，含环状双股含环状双股DNA、HBcAg、HBeAg、HBVDNA和和HBVDNAP图图HBV不同颗粒结构模式不同颗粒结构模式图图HBV不同颗粒结构模式不同颗粒结构模式图图血液中血液中HBV颗粒电镜图颗粒电镜图图图血液中血液中HBV颗粒电镜图颗粒电镜图图图HBsAg的发现者的发现者Blumberg教授教授图图血液中血液中HBV颗粒电镜图颗粒电镜图中中表面表面抗原抗原核壳体核壳体DNA多聚酶多聚酶被膜被膜基因组基因组DNA小小表面抗原表面抗原RNA引物引物大大表面抗原表面抗原HBV模式图模式图图图HBV结构模式图结构模式图图图HBV电镜电镜模式图模式图图图HBV基因组结构图基因组结构图图图HBV基因组结构图基因组结构图图图HBVHBsAg结构图结构图图图HBV基因与基因与HBsAg结构图结构图病原学：

病原学：

HBVDNA及其编码抗原及其编码抗原n约约3.2kb，环状部分双股环状部分双股DNAn4个开放读码区（个开放读码区（S、C、P、X区区）nS区区：

前：

前S1、前、前S2、S基因基因前前S1、前、前S2蛋白、蛋白、HBsAgnC区区：

编码：

编码HBcAgn前前C区区：

编码：

编码HBeAgnP区区：

编码：

编码DNAPnX区区：

编码：

编码HBxAg反式激活病毒和细胞转录反式激活病毒和细胞转录n传染性标志传染性标志：

HBeAg、HBVDNA、DNAP、前前S1蛋白、蛋白、前前S2蛋白（后蛋白（后2项已趋于否定）项已趋于否定）HBV标志物的俗称标志物的俗称n“大三阳大三阳”：

HBsAg、HBeAg、抗、抗-HBc（+）n“小三阳小三阳”：

HBsAg、抗、抗-HBe、抗、抗-HBc（+）n“大小三阳大小三阳”：

HBsAg、HBeAg、抗、抗-HBe、抗、抗-HBc（+）n“小二阳小二阳”：

HBsAg、抗、抗-HBc（+）HBeAg半定量与半定量与HBsAg定量定量n半定量：

半定量：

-样本吸光度与临界值比值（样本吸光度与临界值比值（S/CO）-临界值指数（临界值指数（COI）n定量：

定量：

-HBsAg/抗抗-HBs：

分别用：

分别用IU和和mIU-HBeAg半定量半定量：

保罗埃利赫研究所（：

保罗埃利赫研究所（PaulEhrlichInstitute，PEI）提供的）提供的HBeAg参考物质制定标准曲线，参考物质制定标准曲线，称称PEIUnHBsAg亚型亚型-ad（1000PEIU/ml=2360IU/ml）-ay（1000PEIU/ml=3210IU/ml）HBV基因型（基因型（A-H）：

地理分布）：

地理分布nA型型北欧、西欧、美国北欧、西欧、美国nB型型东南亚东南亚nC型型远东远东nD型型地中海区、中东、印度地中海区、中东、印度nE型型南美、中美、印度南美、中美、印度nG型型美国、法国美国、法国nH型型墨西哥、南美墨西哥、南美n我国我国北方以北方以C型为主，南方以型为主，南方以B型为主型为主HBV基因型（基因型（AH）：

临床重要性）：

临床重要性ConjeevaramHS,etal.JHepatology2003,38:

S90ZhouXia，WangYM，onpublicationn重要性远超过重要性远超过HBsAg血清型血清型n自发自发HBeAg血清学转换：

血清学转换：

B型多于型多于C型型n肝病活动及肝硬化：

肝病活动及肝硬化：

C型多于型多于B型，常见型，常见混混合型（合型（B+C型）型）n对对IFN应答：

应答：

B型优于型优于C型型n对对NAs应答：

应答：

新近发现对新近发现对LAMB型优于型优于C型型病原学：

病原学：

HBVDNA复制过程复制过程n正正股股（短短链链）在在DDDP作作用用下下先先延延伸伸成成共共价价闭闭合合环环状状DNA（covalentlyclosedcircularDNA,cccDNA）n以以此此为为模模板板在在宿宿主主肝肝细细胞胞酶酶的的作作用用下下转转录录成成复复制制中中间间体体（前基因组前基因组RNA）n以以此此为为模模板板在在病病毒毒RDDP作作用用下下逆逆转转录录成成第第一一股股子子代代DNAn前基因组前基因组RNA模板即被病毒模板即被病毒RNA酶酶H降解降解n在在DDDP作作用用下下以以第第一一股股子子代代DNA为为模模板板合合成成第第二二股股子代子代DNAn双股双股DNA部分环化部分环化图图HBV在肝细胞中的复制周期在肝细胞中的复制周期SHBsAg:

HBsAg;MHBsAg:

HBsAg+前前S2;LHBsAg:

HBsAg+前前S2+前前S1病原学：

病原学：

HBV基因组的变异基因组的变异nmRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶中间体进行逆转录缺乏校对酶nHBVDNA序列易发生变异序列易发生变异nS区区变变异异：

HBsAg亚亚型型转转变变及及血血清清HBsAg阴阴性性CHBnP区变异：

区变异：

HBV复制停止，复制停止，YMDD变异变异nX区变异：

区变异：

HBxAg合成障碍合成障碍n前前C区变异：

区变异：

HBeAg阴性抗阴性抗-HBe阳性阳性CHB流行病学：

传染源流行病学：

传染源（乙型肝炎（乙型肝炎/丁型肝炎和丙型肝炎）丁型肝炎和丙型肝炎）n传染性贯穿于传染性贯穿于整个携带期间整个携带期间n传染性的大小与传染性的大小与病毒复制指标病毒复制指标有关有关n丁型肝炎以西南地区感染率较高丁型肝炎以西南地区感染率较高n慢慢性性HBV/HBsAg携携带带者者（HBsAg阳阳性性6个个月月，前者前者DNA阳性）阳性）-HBsAg无症状携带者无症状携带者-HBsAg健康携带者健康携带者：

经肝活检证：

经肝活检证实无病变实无病变WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75：

18-19.HCV感染感染：

世界流行情况世界流行情况10%Nodataavailable流行病学：

传播途径流行病学：

传播途径（乙型肝炎（乙型肝炎/丁型肝炎和丙型肝炎）丁型肝炎和丙型肝炎）n体液传播体液传播（输血传播）（输血传播）n生活上的密切接触生活上的密切接触n母婴传播母婴传播（垂直传播和水平传播）（垂直传播和水平传播）n性性接接触触（唾唾液液、精精液液和和阴阴道道分分泌泌物物）：

为为输输血传播的特殊形式血传播的特殊形式n吸血昆虫：

缺乏充足的证据吸血昆虫：

缺乏充足的证据发病机制：

乙型肝炎发病机制：

乙型肝炎n以以免疫反应免疫反应为主，为主，病毒直接损伤病毒直接损伤为次为次n免疫反应中以免疫反应中以细胞免疫反应细胞免疫反应为主为主n迟发型超敏反应（次要）：

效应细胞是迟发型超敏反应（次要）：

效应细胞是CD4Th细胞细胞nT细胞毒反应（主要）：

效应细胞是细胞毒反应（主要）：

效应细胞是CD8T细胞细胞n主要靶抗原：

肝细胞膜上的主要靶抗原：

肝细胞膜上的HBcAg、胞膜型胞膜型HBeAgn慢性化机制：

慢性化机制：

免疫耐受免疫耐受是关键因素之一是关键因素之一HBeAg的大量产生可能导致免疫耐受的大量产生可能导致免疫耐受图图HBV感染的免疫应答过程感染的免疫应答过程急性感染及恢复急性感染及恢复慢性感染慢性感染B细胞一过性TH细胞B细胞CTL抗HBs细胞内病毒被清除细胞因子细胞外病毒被清除极低频率TH细胞CTL无抗HBs细胞内病毒持续存在细胞外病毒持续存在Th0/Th2细胞因子图图急、慢性急、慢性HBV感染的免疫应答过程感染的免疫应答过程LebrayP,etal.JHepatol,2003,39:

S151图图HBV感染感染免疫发病机制简图免疫发病机制简图急、慢性乙型肝炎患者的急、慢性乙型肝炎患者的CTL特点特点n急性乙型肝炎急性乙型肝炎-CTL应答是强烈应答是强烈多克隆性多克隆性，针对多个抗原位点，针对多个抗原位点-HLA-类分子的识别位点众多类分子的识别位点众多n慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎-病毒抗原特异性的病毒抗原特异性的CTL应答很弱，呈应答很弱，呈单特异性或单特异性或寡特异性寡特异性-受染的肝细胞受染的肝细胞HLA-分子的表达低下分子的表达低下n急性急性HBV感染后疾病转归的决定因素：

与感染后疾病转归的决定因素：

与HBV抗原肽结抗原肽结合的合的亲和力亲和力-MHC结合位点的多态性结合位点的多态性-T细胞受体库的差异细胞受体库的差异图图病毒性肝炎的可能转归：

取决于病毒性肝炎的可能转归：

取决于Treg细胞在肝内的移行细胞在肝内的移行Treg可保护宿主，免于自身免疫病，并启动细胞免疫应答可保护宿主，免于自身免疫病，并启动细胞免疫应答A：

在在T效应细胞（效应细胞（CTL）已经启动，并造成）已经启动，并造成ALT增高，炎症反应之后，增高，炎症反应之后，Treg开始准备作出调整开始准备作出调整B：

如果如果Treg渗入肝过早，可抑制渗入肝过早，可抑制T效应细胞导致病毒复制和感染持续效应细胞导致病毒复制和感染持续C：

如果如果Treg渗入肝过迟，渗入肝过迟，T效应细胞已产生自我损伤效应细胞已产生自我损伤结论：

结论：

低病毒复制低病毒复制可能代表宿主病毒及可能代表宿主病毒及Treg之间的妥协之间的妥协NatureImmunol.2008GanemD,PrinceAM.NEnglJMed2004,350:

1118图图急、慢性急、慢性HBV感染的血清学变化过程感染的血清学变化过程慢性感染慢性感染（%）有症状的有症状的感染感染（%）感染时的年龄感染时的年龄出生出生16月月712月月14年年年龄较大的年龄较大的儿童以及成年人儿童以及成年人020406080100100806040200乙型肝炎感染的结局：

乙型肝炎感染的结局：

感染时年龄的影响感染时年龄的影响慢性感染慢性感染有症状的感染有症状的感染NaturalHisto