出血性疾病新进展1.ppt

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内科临床诊治进展内科临床诊治进展出出血血性性疾疾病病（hemorragicdisease）epistaxisgingivalbleedingintracerebralhemorrhage由于正常的止血过程（hemostasis）发生障碍,在临床上表现为自发性出血或轻微损伤后出血过多或不止的一组疾病定义定义发病机制发病机制plateletcoagulationfactor2-整合素整合素内皮细胞间的粘附，内皮细胞间的粘附，EC受损受损介导血小板粘附介导血小板粘附1-Integrin细胞与基质细胞与基质细胞间细胞间plateletendothelialcelladhesionmolecule1PECAM1vWFEndothelialcellEndothelialcell正常静息状态不表达，是正常静息状态不表达，是EC损伤或激活的标志物损伤或激活的标志物配体配体活化内皮细胞的生物学特性活化内皮细胞的生物学特性TFTFFaFaTF-FaTF-FaFaFaPGI2TFPItissuefactorpathwayinhibitorsendothelialcellsinhibitcoagulationofthebloodHSheparansulphateTMthrombomodulin凝血酶调节蛋白凝血酶调节蛋白Anti-thrombinThrombin血管内皮细胞促凝/抗凝特性促凝促凝抗凝抗凝胶原胶原ADPADP酶酶整合素、整合素、vWFNOvWFNO、PGIPGI22血小板血小板-内皮细胞黏附分子内皮细胞黏附分子-1-1凝血酶调节蛋白凝血酶调节蛋白选择素（选择素（EE和和P）TFPI/TPAP）TFPI/TPA血管收缩血管收缩血管扩张血管扩张TPAtissue-typeplasminogenactivatorTPAtissue-typeplasminogenactivator组织型纤溶酶原激活物组织型纤溶酶原激活物在血管内以单个形式循环在血管内以单个形式循环血小板在电子显血小板在电子显微镜下像橄榄形或微镜下像橄榄形或盘状，也有梭形或盘状，也有梭形或不规则形不规则形（protease-activatedreceptors）（belongstothefamilyofG-proteincoupledreceptors）血小板无力症（血小板无力症（GP-aGP-a异常）异常）-聚集聚集巨大血小板综合征（巨大血小板综合征（GPIbGPIb异常）异常）-黏附黏附血小板质量异常血小板质量异常先天性先天性出血性疾病的分类（一一）血管异常血管异常（二二）血小板异常血小板异常（三三）凝血因子异常凝血因子异常特发性血小板减少性紫癜特发性血小板减少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurpura，ITP）免疫性血小板减少性紫癜免疫性血小板减少性紫癜（immunethrombocytopenicpurpura，ITP）国际国际ITPITP工作组工作组ITPITP系血小板由于免疫性破坏，致数量减少导系血小板由于免疫性破坏，致数量减少导致的出血性疾病。

以广泛皮肤、粘膜或内脏出血，致的出血性疾病。

以广泛皮肤、粘膜或内脏出血，外周血血小板计数减少，巨核细胞发育成熟障碍外周血血小板计数减少，巨核细胞发育成熟障碍,血小板寿命缩短及血小板抗体出现为特征血小板寿命缩短及血小板抗体出现为特征定义定义ITP的历史回顾

（一）17351735年德国医生年德国医生PaulGottliebWerlhofPaulGottliebWerlhof首先描述了首先描述了22例鼻例鼻衄伴皮肤紫癜的年轻女孩，衄伴皮肤紫癜的年轻女孩，11例自发缓解，例自发缓解，11例不断复发例不断复发之后的其他病例报道证明这种出血倾向与血小板减少相关之后的其他病例报道证明这种出血倾向与血小板减少相关19151915年年FrankFrank提出脾脏产生的巨噬细胞的毒性抑制作用提出脾脏产生的巨噬细胞的毒性抑制作用11年后维也纳医学院学生年后维也纳医学院学生KaznelsonKaznelson报道一例患者脾切除后报道一例患者脾切除后病情改善，他提出脾脏对血小板破坏增加导致血小板减少病情改善，他提出脾脏对血小板破坏增加导致血小板减少19511951年年DrWilliamHarringtonDrWilliamHarrington将将ITPITP患者的血浆输给自己，患者的血浆输给自己，出现了一过性严重血小板减少。

出现了一过性严重血小板减少。

19511951年年HarringtonHarrington和和MooreMoore证明了体液因素在血小板破坏速度增快中的作用证明了体液因素在血小板破坏速度增快中的作用ITPITP的历史回顾

（二）的历史回顾

（二）Dr.WilliamHarringtonDr.WilliamHarrington为其他志愿者输注为其他志愿者输注ITPITP患者患者的血浆，重复出相似结果。

的血浆，重复出相似结果。

ITPITP患者的血浆中患者的血浆中患者的血浆中患者的血浆中有什么？

有什么？

有什么？

有什么？

IgG-IgG-SubclassesSubclasses1965Shulmanetal1965Shulmanetal：

ITPplasmafactorwasITPplasmafactorwasanIgGantibodyanIgGantibody此后证明这些抗血小板的体液因子是一种直接抗血小板糖蛋白的抗体此后证明这些抗血小板的体液因子是一种直接抗血小板糖蛋白的抗体ITPITP的历史回顾（三）的历史回顾（三）2020世纪世纪8080年代，美国华盛顿州年代，美国华盛顿州PugetSoundPugetSound血液中心学血液中心学者用铟者用铟111111和铬和铬5151标记的自身血小板动力学研究发现：

标记的自身血小板动力学研究发现：

血小板清除速率增加血小板清除速率增加血小板的产生也受到抑制血小板的产生也受到抑制近近1010年来的研究证明来自年来的研究证明来自ITPITP患者的自身抗体可以在体患者的自身抗体可以在体外抑制巨核细胞的生长和成熟外抑制巨核细胞的生长和成熟更新的研究有力地支持胸腺淋巴细胞在更新的研究有力地支持胸腺淋巴细胞在ITPITP的发生、发的发生、发展以及对治疗反应中的重要作用展以及对治疗反应中的重要作用ITPITP的历史回顾（四）的历史回顾（四）抗血小板自身抗体产生的过程抗血小板自身抗体产生的过程活化的活化的ThTh细胞产生细胞产生IL-2IL-2和和IFN-IFN-，促使，促使BB细胞增细胞增殖和分化产生自身抗体殖和分化产生自身抗体vThTh细胞的细胞的TT细胞受体（细胞受体（TCRTCR）随后与多肽随后与多肽-MHC-MHC复合物结复合物结合，产生活化信号，上调合，产生活化信号，上调CD154CD154（CD40CD40配体），与配体），与APCAPC表面的表面的CD40CD40相互作用，相互作用，导致共刺激活化的产生导致共刺激活化的产生v血小板糖蛋白被抗原递血小板糖蛋白被抗原递呈细胞（呈细胞（APCAPC）裂解为多）裂解为多肽并通过肽并通过MHCIIMHCII类分子表类分子表达于达于APCAPC细胞表面细胞表面platelet-associatedautoantigenIgGantiplateletantibody成人ITP诊断依据临床临床表现表现血细胞计数血细胞计数血涂片血涂片骨髓骨髓细胞学细胞学抗血小板抗血小板抗体抗体起病隐袭起病隐袭症状体征症状体征可变性可变性是是ITPITP的的首要提示首要提示英国标准化委员会英国标准化委员会20032003年制定的年制定的成人、儿童、孕妇特发性血成人、儿童、孕妇特发性血小板减少性紫癜诊治指南小板减少性紫癜诊治指南建议对建议对年龄年龄6060岁，或者临床特征不典岁，或者临床特征不典型，或者病人在完全缓解后又复发，而此时患者正在治疗或停止型，或者病人在完全缓解后又复发，而此时患者正在治疗或停止治疗，或需要进行脾脏切除之前治疗，或需要进行脾脏切除之前则需要进行骨髓细胞学检查。

则需要进行骨髓细胞学检查。

成人ITP诊断依据临临床床表表现现根据我国国情根据我国国情多数专家认为多数专家认为ITPITP诊断中诊断中应常规进行应常规进行血细胞计数血细胞计数血涂片血涂片骨髓骨髓细胞学细胞学抗血小板抗血小板抗体抗体血小板相关抗体血小板相关抗体（PAIg）（PAIg）检测简便经济检测简便经济,可以直接测可以直接测定血小板或血浆中的抗血小板自身抗体定血小板或血浆中的抗血小板自身抗体,但特异性差但特异性差,对对ITPITP诊断无帮助诊断无帮助单克隆抗体特异性捕获血小板抗原试验单克隆抗体特异性捕获血小板抗原试验（MonoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenMonoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassayassay，MAIPA）,MAIPA）,可检测针对血小板膜糖蛋白可检测针对血小板膜糖蛋白（GP）（GP）的特异性的特异性抗体，抗体，能区分免疫和非免疫性血小板减少（敏感性能区分免疫和非免疫性血小板减少（敏感性50-50-60%60%，特异性，特异性90%90%），有助于），有助于ITPITP诊断诊断在成人中出现以下情况时进行血小板自身抗体检查可在成人中出现以下情况时进行血小板自身抗体检查可能很有价值：

能很有价值：

合并存在与免疫介导的血小板减少有关的骨髓衰竭合并存在与免疫介导的血小板减少有关的骨髓衰竭对一线和二线治疗不起反应的对一线和二线治疗不起反应的ITPITP患者患者药物依赖的免疫性血小板减少症药物依赖的免疫性血小板减少症混杂疾病（少见）：

单克隆混杂疾病（少见）：

单克隆球蛋白病和获得性自球蛋白病和获得性自身抗体介导的血小板功能不全身抗体介导的血小板功能不全血小板生长因子（血小板生长因子（TPOTPO）水平检测）水平检测区别血小板是生成减少区别血小板是生成减少（TPOTPO水平升高水平升高）还是破坏还是破坏增加（增加（TPOTPO水平正常），但不推荐将其作为常规检查水平正常），但不推荐将其作为常规检查幽门螺杆菌（幽门螺杆菌（PP）检测）检测由于普通人群由于普通人群HpHp的感染率高达的感染率高达42.9%-97.6%,42.9%-97.6%,故故其不能做为诊断的依据其不能做为诊断的依据,仅对那些治疗无反应的患者仅对那些治疗无反应的患者进行此项检查进行此项检查-一些难治性一些难治性ITPITP患者在进行根除患者在进行根除HPHP的治疗后血小板计数上升的治疗后血小板计数上升诊断标准诊断标准（11）至少）至少22次检查血小板计数减少，血细胞形态无异常次检查血小板计数减少，血细胞形态无异常（22）脾脏一般不增大）脾脏一般不增大（33）骨髓检查：

巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍）骨髓检查：

巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍成人特发性血小板减少性紫癜诊断治疗专家共识成人特发性血小板减少性紫癜诊断治疗专家共识.中华血液学杂志中华血液学杂志.2009，30（9）：

）：

647GATA-1GATA-1FOG-1FOG-1FLI-1FLI-1NF-E2NF-E2TPOTPOTPOTPOIL-11IL-11IL-11IL-11IL-11IL-11IL-11IL-11NF-E2NF-E2巨巨巨巨核核核核细细细细胞胞胞胞增增增增殖殖殖殖分分分分化化化化调调调调控控控控诊断标准诊断标准（11）至少）至少22次检查血小板计数减少，血细胞形态无异常次检查血小板计数减少，血细胞形态无异常（22）脾脏一般不增大