人工合成抗菌药.ppt

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第四十二章第四十二章人工合成抗菌药人工合成抗菌药抗生素和人工合成抗菌药抗生素和人工合成抗菌药抗生素抗生素:

某些某些微生物产生微生物产生的代谢产物或其的代谢产物或其人工半合成衍生物人工半合成衍生物,具有抑制或杀灭其它具有抑制或杀灭其它微生物微生物作用。

作用。

人工合成的抗菌药：

人工合成的抗菌药：

完全由人工合成完全由人工合成的具的具有抑制或杀灭微生物作用的药物。

有抑制或杀灭微生物作用的药物。

合成类抗菌药合成类抗菌药喹诺酮类喹诺酮类磺胺类磺胺类甲氧苄啶类甲氧苄啶类硝基呋喃类硝基呋喃类硝基咪唑类硝基咪唑类第一节第一节喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类（Quinolones）第一代第一代：

萘啶酸，已淘汰（：

萘啶酸，已淘汰（19621962）第二代第二代：

吡哌酸，已淘汰（：

吡哌酸，已淘汰（19741974）第三代第三代：

诺氟沙星（：

诺氟沙星（19791979）第四代第四代：

曲伐沙星（：

曲伐沙星（19971997）注：

第三、四代注：

第三、四代喹诺酮类分子结构中喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，均引入了氟原子，统称统称氟喹诺酮类氟喹诺酮类G-菌菌为主为主G-菌菌G+菌菌G-菌菌G+菌菌厌氧菌厌氧菌1212种种44种种名称名称英文名英文名抗菌谱抗菌谱上市上市上市上市国家国家时间时间注：

注：

按国际非专用药名按国际非专用药名（INNINN）命名原则，命名原则，氟喹诺酮类均采用氟喹诺酮类均采用“oxacinoxacin”定名，定名，我国音译为我国音译为“沙星沙星”。

抗菌机制抗菌机制抑制细菌抑制细菌DNADNA螺旋酶螺旋酶IIII和和IVIV抑制抑制DNADNA螺旋酶的螺旋酶的AA亚单位亚单位功能功能DNADNA超螺旋结构不超螺旋结构不能封口能封口细菌细菌DNADNA单链断裂单链断裂细菌死亡细菌死亡意义：

意义：

选择性抑制细菌选择性抑制细菌DNADNA螺旋酶，对人体拓扑异构酶影响螺旋酶，对人体拓扑异构酶影响小，故一般毒性小小，故一般毒性小喹诺酮类抗菌机制示意图喹诺酮类抗菌机制示意图高度卷紧的高度卷紧的DNADNA松散的松散的DNADNA染色体实际长度染色体实际长度负超螺旋下的长度负超螺旋下的长度DNADNA螺旋酶螺旋酶喹诺酮类喹诺酮类抗菌机制抗菌机制改变细胞壁糖肽的构成改变细胞壁糖肽的构成糖肽降解糖肽降解菌菌体裂解体裂解诱导诱导DNADNA的的SOSSOS修复修复DNADNA错误复制错误复制基基因突变因突变耐药机制耐药机制L细菌细菌细胞膜通透性改变细胞膜通透性改变，使药物不能进入细菌胞体内，使药物不能进入细菌胞体内或耐药菌外排药物或耐药菌外排药物低浓度耐药低浓度耐药L细菌细菌DNADNA螺旋酶基因突变螺旋酶基因突变，使作用靶位构象改变，使作用靶位构象改变高高浓度耐药浓度耐药共同特性共同特性抗菌谱：

广谱、杀菌剂抗菌谱：

广谱、杀菌剂对需氧及厌氧菌均有杀菌作用对需氧及厌氧菌均有杀菌作用GG-菌，包括铜绿假单胞菌菌，包括铜绿假单胞菌GG+菌，包括耐药金葡菌菌，包括耐药金葡菌,结核杆菌，支原体，结核杆菌，支原体，衣原体，军团菌衣原体，军团菌,弯曲菌弯曲菌需需氧氧菌菌厌厌氧氧菌菌GG+球球GG+杆杆GG-球球GG-杆杆葡萄球菌属：

金黄色、表皮、腐生葡萄球菌葡萄球菌属：

金黄色、表皮、腐生葡萄球菌链球菌属：

肺炎球菌链球菌属：

肺炎球菌丹毒、猩红热丹毒、猩红热11白喉杆菌；白喉杆菌；22炭疽杆菌炭疽杆菌奈瑟氏菌属：

奈瑟氏菌属：

11淋球菌；淋球菌；22脑膜炎双球菌；脑膜炎双球菌；33卡他莫拉菌卡他莫拉菌除常见的两种除常见的两种GG+杆外，其余杆菌多为杆外，其余杆菌多为GG-杆杆,如伤寒、鼠疫、痢如伤寒、鼠疫、痢疾、绿脓、大肠杆菌等疾、绿脓、大肠杆菌等11破伤风杆菌；破伤风杆菌；22产气夹膜杆菌；产气夹膜杆菌；33肉毒杆菌；肉毒杆菌；44艰难杆菌；艰难杆菌；55放线放线菌菌共同特性共同特性药代动力学特性良好药代动力学特性良好1）1）口服吸收好，血药浓度高（口服、注射制剂）口服吸收好，血药浓度高（口服、注射制剂）2）2）半衰期相对长半衰期相对长3）3）血浆蛋白结合率低，表观分布容积值较大血浆蛋白结合率低，表观分布容积值较大4）4）分布广泛，组织药物浓度高分布广泛，组织药物浓度高共同特性共同特性临床应用广泛临床应用广泛呼吸系统感染：

尤其是下呼吸道感染，对铜绿呼吸系统感染：

尤其是下呼吸道感染，对铜绿假单胞菌、肺炎球菌、厌氧假单胞菌、肺炎球菌、厌氧GG+球菌等较弱球菌等较弱泌尿生殖系感染泌尿生殖系感染胃肠感染胃肠感染骨、关节、软组织感染骨、关节、软组织感染耐青霉素、头孢菌素及四环素的细菌感染耐青霉素、头孢菌素及四环素的细菌感染共同特性共同特性不良反应少，发生率平均约为不良反应少，发生率平均约为5%5%胃肠反应胃肠反应中枢兴奋症状：

癫痫中枢兴奋症状：

癫痫环丙沙星环丙沙星依诺沙星依诺沙星培氟沙星培氟沙星机制：

机制：

透过血脑屏障，透过血脑屏障，阻断阻断GABAGABA与与受体结合受体结合防范防范：

神经系统疾病患者慎用：

神经系统疾病患者慎用不良反应不良反应关节痛，关节炎关节痛，关节炎机制机制：

可损害幼年动物关节软骨：

可损害幼年动物关节软骨防范防范：

孕妇和婴幼儿慎用：

孕妇和婴幼儿慎用光敏反应光敏反应表现表现：

光感性皮炎，皮肤灼伤和水疱：

光感性皮炎，皮肤灼伤和水疱防范：

防范：

避免直接暴露于阳光，避免直接暴露于阳光，慎用司帕沙星、慎用司帕沙星、洛美沙洛美沙星，星，培氟沙星，依诺沙星、氟罗沙星培氟沙星，依诺沙星、氟罗沙星共同特性共同特性与其他抗菌药物间无交叉耐药性与其他抗菌药物间无交叉耐药性应用注意应用注意影响骨骼发育影响骨骼发育孕妇、婴幼儿慎用孕妇、婴幼儿慎用CNSCNS不良反应不良反应神经系统病史者慎用神经系统病史者慎用VitBVitB11、BB1212可部分对抗可部分对抗变态反应变态反应过敏史者禁用或慎用过敏史者禁用或慎用抑制茶碱、咖啡因、口服抗凝药肝中代谢，避免合用抑制茶碱、咖啡因、口服抗凝药肝中代谢，避免合用与制酸药合用，减少喹诺酮类吸收与制酸药合用，减少喹诺酮类吸收主要经肾排泄，肾功能减退时，应调整剂量主要经肾排泄，肾功能减退时，应调整剂量吡哌酸吡哌酸（pipemidicacid）第二代喹诺酮类第二代喹诺酮类对对大大肠肠杆杆菌菌、痢痢疾疾杆杆菌菌、变变形形杆杆菌菌、铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌等等有较强的抑制作用有较强的抑制作用用于用于GG-杆菌所致泌尿道、肠道、胆道感染及中耳炎、杆菌所致泌尿道、肠道、胆道感染及中耳炎、鼻窦炎、前列腺炎等鼻窦炎、前列腺炎等口服吸收差，不良反应较多口服吸收差，不良反应较多氟嗪酸（氧氟沙星，氟嗪酸（氧氟沙星，ofloxacin）第三代喹诺酮类第三代喹诺酮类抗抗菌菌谱谱广广，对对厌厌氧氧菌菌，支支原原体体、结结核核杆杆菌菌及及铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌作用良好作用良好痰痰、尿尿液液及及胆胆汁汁中中药药物物浓浓度度高高，可可通通过过血血脑脑屏屏障障，尿尿液液中中浓度是喹诺酮类中最高浓度是喹诺酮类中最高用用于于下下呼呼吸吸道道感感染染，耐耐药药伤伤寒寒、淋淋球球菌菌，衣衣原原体体或或支支原原体体混混合合泌泌尿尿系系、胆胆道道、腹腹腔腔及及耳耳、鼻鼻、喉喉科科感感染染；难难治治性性结结核病核病左氧氟沙星左氧氟沙星（levofloxacin）氧氟沙星左旋体，抗菌谱相同，抗菌活性、氧氟沙星左旋体，抗菌谱相同，抗菌活性、水溶性增强，水溶性增强，不良反应不良反应是常用喹诺酮类药物中是常用喹诺酮类药物中最最少少的的第三代喹诺酮类第三代喹诺酮类抗抗菌菌谱谱最最广广，体体外外抑抑菌菌活活性性是是喹喹诺诺酮酮类类药药物物中中最最强强（广广谱谱、高效）高效）对对GG-菌菌作作用用强强，对对耐耐药药金金葡葡菌菌、表表葡葡菌菌，铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌，淋淋球球菌菌及及流流感感杆杆菌菌、结结核核杆杆菌菌抗抗菌菌作作用用良良好好，对对多多数数厌厌氧氧菌菌无无效效对氨基苷类、第三代头孢菌素耐药对氨基苷类、第三代头孢菌素耐药GG+及及GG-菌仍敏感菌仍敏感环丙沙星（环丙沙星（ciprofloxacin，悉复兴）悉复兴）第三代喹诺酮类第三代喹诺酮类对对GG+球球菌菌，耐耐药药金金葡葡菌菌、表表葡葡菌菌、肺肺炎炎链链球球菌菌抗抗菌菌活活性性增增强强，对耐药结核杆菌有效，对各种对耐药结核杆菌有效，对各种厌氧菌厌氧菌作用强于其他氟喹诺酮类作用强于其他氟喹诺酮类组织浓度高，组织浓度高，半衰期长半衰期长（17.6h17.6h）用于敏感菌、厌氧菌、支原体及衣原体感染，耐药结核病用于敏感菌、厌氧菌、支原体及衣原体感染，耐药结核病司帕沙星司帕沙星（sparfloxacin）曲伐沙星（曲伐沙星（trovafloxacin）第四代喹诺酮类，第四代喹诺酮类，对对GG-球菌和厌氧菌抗菌活性明球菌和厌氧菌抗菌活性明显增强，是喹诺酮类中显增强，是喹诺酮类中抗抗耐青霉素肺炎球菌耐青霉素肺炎球菌，化化脓性链球菌脓性链球菌、粪肠球菌粪肠球菌活性最高活性最高第二节第二节磺磺胺胺类类临床评价临床评价第一个用于人体的抗菌药第一个用于人体的抗菌药抑菌剂，耐药菌株增多，不良反应较多抑菌剂，耐药菌株增多，不良反应较多对流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效对流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便二线用药二线用药分分类类根据口服吸收难易及应用不同，分为三类根据口服吸收难易及应用不同，分为三类用于全身性感染的磺胺药用于全身性感染的磺胺药：

口服易吸收口服易吸收根据根据tt1/21/2长短分为三类：

长短分为三类：

短效类（短效类（10h24h24h）：

磺胺对甲氧嘧啶（）：

磺胺对甲氧嘧啶（SMDSMD）磺胺间甲氧嘧啶（磺胺间甲氧嘧啶（SMMSMM）磺胺多辛（磺胺多辛（SDMSDM，周效磺胺）周效磺胺）用于肠道感染的磺胺药：

用于肠道感染的磺胺药：

口服吸收少口服吸收少柳氮磺嘧啶柳氮磺嘧啶（SASP）磺胺吡啶磺胺吡啶5-5-氨基水杨酸氨基水杨酸酞磺胺嘧啶酞磺胺嘧啶（PST）磺胺嘧啶磺胺嘧啶结肠炎、直肠炎结肠炎、直肠炎肠道术前预防感染肠道术前预防感染早期类风关早期类风关关节炎关节炎肠炎肠炎细菌性痢疾细菌性痢疾外用磺胺药外用磺胺药e磺胺米隆：

磺胺米隆：

对多种对多种GG+和和GG-菌有抗菌作用，尤对铜绿假单胞菌菌有抗菌作用，尤对铜绿假单胞菌作用较强，且不受脓液，坏死组织及对氨苯甲酸等影响，用作用较强，且不受脓液，坏死组织及对氨苯甲酸等影响，用于烧伤及大面积创伤于烧伤及大面积创伤e磺胺嘧啶银（磺胺嘧啶银（SD-AgSD-Ag）：

）：

对铜绿假单胞菌具有强大抗菌作用，对铜绿假单胞菌具有强大抗菌作用，并具收敛作用，既控制创面感染，又能促进创面干燥、结痂并具收敛作用，既控制创面感染，又能促进创面干燥、结痂及早期愈合及早期愈合e磺胺醋酰钠：

磺胺醋酰钠：

对眼科细菌感染及沙眼衣原体抗菌作用较强，对眼科细菌感染及沙眼衣原体抗菌作用较强，用于沙眼、结膜炎、角膜炎等用于沙眼、结膜炎、角膜炎等抗菌机制抗菌机制氨苯磺酰胺结构与氨苯磺酰胺结构与PABA（PABA（对氨苯甲酸对氨苯甲酸）相似相似竞争性地与竞争性地与FHFH22合成酶结合合成酶结合抑制抑制FHFH22合合成成抑制核酸合成抑制核酸合成抑制细菌生长繁抑制细菌生长繁殖殖二氢蝶啶二氢蝶啶+L-L-谷氨酸谷氨酸+PABAPABAFHFH22合成酶合成酶FH2FHFH22还原酶还原酶FH4磺胺类磺胺类一碳一碳单位单位嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶核酸核酸二氢蝶啶二氢蝶啶+P谷氨酸谷氨酸PABA+GPPABAPABAG二氢叶酸（二氢叶酸（FHFH22）FHFH22PPABAGPSGPPSGGS正常正常FH2合成合成FH2合成合成受阻受阻FH2合成酶FH2合成酶FH2合成合成无合成无合成耐药机制耐药机制细菌细菌PABAPABA产生增加，削弱磺胺竞争性产生增加，削弱磺胺竞