《生物化学》电子教案肝的生物化学人卫版.docx

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《生物化学》电子教案肝的生物化学人卫版

第十六章肝的生物化学

【授课时间】2学时

【目的要求】

1．掌握生物转化的概念、类型。

血红素的分解代谢

2．熟悉肝的物质代谢特点。

3．了解胆汁酸的代谢，血红素的生物合成。

【教学内容】

1．一般介绍：

肝的物质代谢特点

2．一般介绍：

肝的生物转化作用

3．一般介绍：

胆汁酸代谢

4．详细介绍：

血红素代谢

【授课学时】2学时

第十六章肝的生物化学

第一节肝的物质代谢特点

第二节肝的生物转化作用

第三节胆汁酸代谢

第四节血红素代谢

第一节肝的物质代谢特点

时间

25ˊ

教学内容

一、肝的糖、脂类、蛋白质代谢特点

肝的糖代谢特点

肝的脂类代谢特点

肝的蛋白质代谢特点

二、肝的维生素、激素代谢特点

肝的维生素代谢特点

肝的激素代谢特点

许多激素在发挥其调节作用后，主要在肝内被分解转化、降低或失去其生物活性，此过程称为激素的灭活。

灭活过程对于激素作用的时间及强度具有调控作用，灭活后的产物大部分随尿排出。

一些类固醇激素（如雌激素、醛固酮等）可在肝内与葡萄糖醛酸或活性硫酸等结合，失去活性。

一些肽类激素，也在肝内被水解“灭活”。

严重肝病时，激素的灭活作用降低，血中相应的激素水平升高，出现某些临床体征。

备注

第二节肝的生物转化作用

时间

25ˊ

教学内容

一、生物转化的概念

非营养物质经过氧化、还原、水解和结合反应，使其极性增加或活性改变，而易于排出体外的这一过程称为生物转化作用（biotransformation）。

生物转化主要在肝中进行。

非营养物质来源有三：

①体内合成的激素、神经递质和其他生物活性物质；氨基酸分解产生的氨、胺以及胆色素等；②肠道吸收的胺、酚、吲哚、硫化氢等；③由外界进入体内的药物、毒物、有机农药、色素及食品添加剂等。

生物转化的特点：

①多样性和连续性。

即一种物质在体内可进行多种生物转化反应，且各种反应又可按一定顺序进行。

②解毒与致毒的双重性。

经过生物转化作用，有的毒性减弱或消失（解毒作用），有少数物质的毒性反而出现或增加（致毒作用）。

二、生物转化的类型

生物转化的化学反应概括为两相反应。

第一相反应包括氧化、还原、水解反应；第二相反应称为结合反应。

少数物质只经过第一相反应即可排出体外，但多数非营养物质如药物或毒物等经过第一相反应后，其极性改变不够大，常续以第二相反应，才能排出体外。

（一）第一相反应

1．氧化反应肝细胞的微粒体、线粒体及胞液中含有多种氧化酶系，催化不同类型的氧化反应。

（1）加单氧酶系（monooxygenase）：

存在于微粒体中。

由NADPH-细胞色素P450还原酶（辅酶为FAD）及细胞色素b5所组成。

可催化多种化合物的羟化，与许多活性物质的合成、灭活及药物、毒物的生物转化等过程有密切关系。

（2）单胺氧化酶系（monoamineoxidase,MAO）：

存在于肝的线粒体中。

此酶可催化胺类物质氧化脱氨基生成相应的醛，后者再进一步氧化为酸。

（3）脱氢酶系：

醇脱氢酶（alcoholdehydrogenase,ADH）和醛脱氢酶（aldehydedehydrogenase,ALDH）分别存在于肝细胞的胞液及微粒体中。

两者均以NAD+为辅酶，分别催化醇或醛氧化成相应的醛或酸。

如乙醇经醇脱氢酶催化下氧化成乙醛，乙醛再经醛脱氢酶催化生成乙酸。

2．还原反应肝细胞微粒体中含有硝基还原酶（nitroreductase）和偶氮还原酶类（azoreductase），反应时需要NADPH供氢，产物是胺类。

3．水解反应肝细胞的胞液和微粒体中含有多种水解酶，如酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，它们分别催化酯类、酰胺类、糖苷类化合物的水解，以降低或消除其生物活性。

（二）第二相反应

结合反应（conjugationreaction），是体内最重要的生物转化方式。

凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物、激素均可与葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸等发生结合反应，或进行酰基化、甲基化等反应。

以利于灭活或排出。

其中以葡糖醛酸的结合反应最为重要和普遍。

1．葡糖醛酸结合反应肝细胞微粒体中含有葡糖醛酸基转移酶，该酶以尿苷二磷酸α-葡糖醛酸（UDPGA）为供体，催化葡糖醛酸基转移到多种含极性基团的化合物（如醇、酚、硫酸、胺及羧酸等）上，生成葡糖醛酸苷。

2．硫酸结合反应肝细胞中的硫酸转移酶，能将活性硫酸供体3，-磷酸腺苷5，-磷酰硫酸（PAPS）中的硫酸基转移到多种醇、酚或芳香族胺类分子上，生成硫酸酯化合物。

如雌激素在肝中与硫酸结合而灭活。

3．乙酰基反应各种芳香胺的氨基与活化的乙酰基供体——乙酰CoA，在乙酰基转移酶催化下，生成乙酰基化合物。

反应通式如下：

4．甲基结合反应体内胺类活性物质或某些药物可在肝细胞胞液和微粒体中的多种甲基酶催化下，由S-腺苷蛋氨酸（SAM）提供甲基，通过甲基化灭活。

如儿茶酚胺、5-羟色胺及组织胺等，可通过甲基化而失去生物活性。

除上述结合反应外，还有谷胱甘肽、甘氨酸等结合反应。

三、影响生物转化的因素

生物转化作用常受年龄、性别及诱导物等诸多体内、外因素的影响。

如新生儿生物转化酶系发育不完善，对药物或毒物的耐受性较差，肝微粒体葡糖醛酸转移酶在出生后才逐渐增加，8周才达到成人水平，而体内90%的氯霉素是与葡糖醛酸结合后解毒，故新生儿易发生氯霉素中毒。

老年人由于器官退化，肝微粒体代谢药物的酶不易被诱导，对药物的转化能力降低，易出现中毒现象。

肝实质病变时，肝血流量减少，生物转化功能及所需的酶活性降低，使药物或毒物的灭活速度下降，故对肝病病人用药应当慎重。

某些药物或毒物可诱导相关酶的合成，如长期服用苯巴比妥可诱导肝微粒体混合功能氧化酶的合成，加速药物代谢过程，使机体对此类催眠药产生耐药性。

备注

第三节胆汁酸代谢

时间

20ˊ

教学内容

一、胆汁酸的生成

（一）初级胆汁酸的生成

胆固醇在肝细胞中经一系列酶的催化转变生成的胆汁酸称为初级胆汁酸（primarybileacids）。

1．游离型胆汁酸的生成在肝细胞中，胆固醇经7α-羟化酶（7α-hydroxylase）的催化下，生成7α-羟胆固醇，然后再经氧化、还原、羟化、侧链氧化等反应生成游离型胆汁酸，主要有胆酸和鹅脱氧胆酸。

7α-羟化酶是胆汁酸合成的限速酶。

7α-羟化酶受胆汁酸浓度的负反馈调节。

口服消胆胺或纤维素多的食物促进胆汁酸排泄，减少胆汁酸的重吸收，解除对7α-羟化酶的抑制，加速胆固醇转化为胆汁酸，可降低血清胆固醇。

甲状腺激素能够增强7α-羟化酶的活性，促进胆汁酸的合成。

故甲亢时，血清胆固醇浓度降低。

2．结合型胆汁酸的生成胆酸或鹅脱氧胆酸可分别与牛磺酸或甘氨酸结合形成结合型胆汁酸。

（二）次级胆汁酸的生成

结合型初级胆汁酸随胆汁排泌入肠道后，在小肠下端及大肠中，结合型初级胆汁酸受细菌酶的作用，水解脱去甘氨酸或牛磺酸，生成游离型初级胆汁酸，再在肠菌酶的作用下，胆酸转变为脱氧胆酸，鹅脱氧胆酸转变为石胆酸。

这种由初级胆汁酸在肠菌作用下形成的胆汁酸称为次级胆汁酸。

（三）胆汁酸的肠肝循环

排入肠道的胆汁酸（包括初级、次级、结合型与游离型）中约95%以上被重吸收入血，其余的随粪便排出。

由肠道重吸收的胆汁酸（初级的和次级的、结合型的和游离型的）经门静脉重新回到肝脏，在肝细胞内，将游离型胆汁酸再重新合成为结合胆汁酸，并同新合成的结合胆汁酸一同再随胆汁排入肠道，这一过程称为“胆汁酸的肠肝循环”。

胆汁酸肠肝循环使有限的胆汁酸发挥最大限度的乳化作用，以保证脂类的消化吸收。

因此，胆汁酸肠肝循环可以补充肝合成胆汁酸能力的不足和人体对胆汁酸的生理需要。

二、胆汁酸的生理功用

促进脂类的消化吸收

抑制胆汁中胆固醇的析出

对胆固醇代谢的调控作用

胆汁酸浓度对胆汁酸生成的限速酶——7α-羟化酶和胆固醇合成的限速酶——HMG-CoA还原酶均有抑制作用,进入肝的胆汁酸可同时抑制这两种酶的活性。

肝合成胆固醇的速度，可影响胆汁酸的生成。

胆汁酸代谢过程对体内胆固醇的代谢有重要的调控作用。

此外，某些肝病时，血清胆红素、谷丙转氨酶等肝功能指标正常情况下，血清总胆酸可增高；当肝硬化活动性降到最低时，血清总胆酸仍维持较高水平。

认为血清总胆酸是反映肝实质损害的灵敏指标。

备注

第四节血红素代谢

时间

20ˊ

教学内容

血红素的分解代谢

血红素在体内分解代谢的主要产物是胆色素（bilepigment）。

它包括胆绿素、胆红素、胆素原和胆素等。

正常时主要随胆汁而排出体外。

胆红素是胆汁中的主要颜色，呈橙黄色，具有毒性，可引起脑组织不可逆的损害。

一、胆红素的生成

人体内的胆红素主要来源于衰老红细胞中血红蛋白的分解。

正常红细胞的寿命为120天。

衰老的红细胞在肝、脾、骨髓的单核-吞噬细胞的作用下破坏释放出血红蛋白，随后血红蛋白分解为珠蛋白和血红素。

珠蛋白按一般蛋白质代谢途径分解，血红素在血红素加氧酶的催化下，将血红素铁卟啉环上的α甲炔基氧化断裂，释放CO、Fe3+并生成胆绿素。

胆绿素在胆绿素还原酶的作用下生成胆红素。

胆红素具有疏水亲脂性质，极易透过生物膜。

当透过血脑屏障进入脑组织，它能抑制大脑RNA和蛋白质的合成作用及糖代谢；与神经核团结合可产生核黄疸，干扰脑细胞的正常代谢及功能，故胆红素是人体的一种内源性毒物。

二、胆红素的运输

胆红素进入血液，主要以胆红素-清蛋白复合体的形式存在并进行运输。

这种结合不仅增加胆红素的水溶性，有利于运输，而且不能自由通透各种生物膜，这对于胆红素在血浆和组织间的分布具有重要意义。

磺胺类、甲状腺激素、脂肪酸及乙酰水杨酸等有机阴离子可通过竞争胆红素的结合部位或改变清蛋白的构象，影响胆红素与清蛋白的结合。

因该胆红素尚未进入肝进行生物转化的结合反应，故又称未结合胆红素。

三、胆红素在肝中的转化

包括肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄。

（一）肝细胞对胆红素的摄取

肝细胞对胆红素有极强的亲和力。

当胆红素-清蛋白复合物随血液运输到肝时，在肝细胞的窦状隙胆红素与清蛋白分离，在肝细胞的肝窦侧细胞膜处被摄入细胞内。

摄入肝细胞内的胆红素与胞浆中的配体蛋白——Y蛋白（即谷胱甘肽-S-转移酶glutathiones-trandferase，GST）或Z蛋白结合，被转移至内质网而完成摄取过程。

许多有机阴离子如类固醇、四溴酚酞磺酸钠、甲状腺激素等具有与Y蛋白相同的结合部位，能竞争地抑制肝细胞对胆红素的摄取。

（二）肝细胞对胆红素的转化作用

胆红素在内质网的胆红素-尿苷二磷酸-葡糖醛酸基转移酶（UDP-glucuronyltransferase,UGT）的催化下，生成葡糖醛酸胆红素（bilirubinglucuronide），称结合胆红素。

（三）肝对胆红素的排泄

结合胆红素与胞浆中的GST结合被运往肝细胞的毛细胆管侧的胞膜处排入毛细胆管，此过程对缺氧、感染、药物均敏感。

肝内外的阻塞或重症肝炎，均可导致排泄障碍，使结合胆红素逆流入血，尿中出现胆红素。

血浆中的胆红素通过肝细胞膜特异受体、胞浆内载体蛋白和内质网的葡糖醛酸基转移酶的共同作用，不断的被肝细胞摄取、结合、转化和排泄，从而不断的被清除。

（四）胆红素在肠腔中的转化及肠肝循环

结合胆红素随胆汁排入肠道后，在肠道细菌β-葡萄糖苷酶的作用下脱去葡糖醛酸基，并逐步还原生成无色的胆色素原。

大部分胆素原随粪便排出体外，在肠道下段与空气接触，被氧化为胆素。

胆素呈黄褐色，是粪便颜色的主要来源。

正常成人每天从粪便排出的粪胆素原约50～250mg。

肠道中生成的胆素原约10%～20%可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝。

其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。

小部分进入体循环经肾随尿排出，即为尿胆素原。

当接触空气后被氧化成尿胆素，成为尿的主要颜色来源。

正常人随尿排出约0.5～4.0mg胆素。

（五）血清胆红素与黄疸

正常人血清胆红素总量小于17.1μmol/L，其中未结合胆红素约占4/5，余为结合胆红素。

凡能引起体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素摄取、转化、排泄过程发生障碍均可引起血浆胆红素浓度的升高，称高胆红素血症。

胆红素为金黄色物质，当血清中胆红素含量过高而引起皮肤、粘膜、大部分组织和内脏器官及某些体液的黄染，这一体征称黄疸（jaundice）。

黄疸的程度取决于血清胆红素的浓度。

如血清胆红素浓度<34μmol/L，肉眼不易观察到巩膜和皮肤的的黄染，称隐性黄疸；当血清胆红素浓度>34μmol/L时，黄染十分明显，成为显性黄疸。

根据血清胆红素的来源，可将黄疸分为三类。

1．溶血性黄疸由于红细胞大量破坏，单核-吞噬细胞产生的胆红素过多，超过肝细胞的摄取、转化和排泄能力所致。

其特征为：

血清未结合胆红素浓度异常增高，结合胆红素浓度改变不大，与重氮试剂间接反应阳性，尿胆素原升高，尿胆红素阴性。

见于恶性疟疾、某些药物及输血不当等均可造成溶血性黄疸。

2．阻塞性黄疸各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细胆管内压力增大破裂，结合胆红素返流入血，造成血清胆红素升高。

其特征为：

血清结合胆红素浓度升高，未结合胆红素浓度无明显改变，与重氮试剂直接反应阳性，尿胆素原减少，尿胆红素强阳性，小便颜色加深。

常见于胆管炎症、肿瘤、结石或先天性胆道闭塞等疾病。

3．肝细胞性黄疸由于肝细胞受损，使其摄取、结合、转化和排泄胆红素的能力降低，一方面肝不能将未结合胆红素全部转化为结合胆红素，使血中未结合胆红素升高；另一方面肝细胞肿胀，毛细胆管阻塞或毛细胆管与肝血窦直接相通，使部分结合胆红素返流入血，使血中结合胆红素也升高。

经肠肝循环到达肝的胆素原可经损伤的肝细胞进入体循环，并从尿中排出。

其特征为：

血清胆红素与重氮试剂呈双相反应阳性，尿胆素原升高，尿胆红素阳性。

各种黄疸类型血、尿、粪的变化。

备注