皮肤.docx
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皮肤
皮肤
皮肤位于人体的表面,是人体和外界环境直接接触的一个组织。
✧皮肤的构成：
表皮、真皮和皮下组织三部分构成。
✧皮肤的神经：
感觉神经、运动神经
✧皮肤的功能：
保护、感觉、调节体温、分泌排泄、吸收代谢、参与免疫反应
✧皮肤的感觉：
触觉、痛觉、热觉、冷觉、压觉、痒觉
●痒觉主要由游离神经末梢或毛囊周围神经末梢网传导的
搔痒
✧90%的皮肤病人都会有搔痒的自觉症状。
它可发生在任何年龄的人，亦可发生在不同的部位。
✧皮肤搔痒病和搔痒性皮肤病
✧致病因素：
●内因-----1、感染性疾病如盘尾丝虫可致剧痒
2、内分泌和代谢疾病如3.4%以女阴搔痒为主的局限性搔痒
3、自身免疫疾病如干燥综合症引起全身性搔痒
4、神经性及神经精神性搔痒
5、慢性病灶、药物或食物过敏、吸烟、酗酒、食辛辣食品等
6、肝病疾病等
7、妊娠期搔痒
●外因------1、环境因素包括季节、温度、湿度等变化
2、生活习惯如用温度较高的热水洗澡
3、自身皮肤情况如中老年人皮肤萎缩，皮质腺和汗腺功能减退，使水分过度丢失，造成皮肤表面水脂失衡。
易受刺激物影响而引发皮肤搔痒
皮肤病
皮肤病症状
✧自觉症状
✧他觉症状
●原发性皮肤病理变化直接引起
●继发性由原发损害演变而来或由于治疗及其他刺激如感染、搔挠所引起
皮肤病分类
✧病毒性：
疱疹
✧细菌性：
毛囊炎
✧真菌性：
足癣
✧昆虫性：
疥疮
✧物理性：
痱子
●职业性：
稻农皮炎：
●变应性：
接触性、异位性、神经性
●结缔组织：
红斑性狼疮
变态反应性皮肤病
人的机体在受到外来物资（抗原或半抗原）刺激后，产生对应的抗体或致敏的淋巴细胞。
当机体在此接触同样的刺激物质时体内可引起一系列异常的反应。
这种反应可导致人体组织的损伤或机体的生理机能障碍。
变态反应根据其发病机理的不同，一般有以下几种类型：
●第I型变态反应-----速发型
荨麻疹血管性水肿过敏性休克
●第II型变态反应------细胞毒型
药物过敏引起的贫血大疱性皮肤病等
●第III型变态反应------抗原抗体复合物型
血清病系统性红斑狼疮
●第IV性变态反应-------迟发型
接触性皮炎湿疹结核菌素性皮肤反应
接触性皮炎
皮肤或粘膜接触外界某种特定物质后而在接触部位发生炎症反应，伴有皮肤搔痒。
●原发性接触性皮炎：
强酸强碱化学物质引起
●变应性接触性皮炎：
非刺激性物质引起
异位性皮炎
又叫异位性湿疹或遗传过敏性湿疹。
患者常常有先天性过敏性体质，有一定的遗传倾向和体质的易感性。
如易患哮喘，过敏性鼻炎，血清中IgE高，血液中奢酸性白细胞增高等，本病的病因不明，可能与多种因素如遗传、环境因素有关。
神经性皮炎
●亦称慢性单纯性苔藓。
其发病机理可能与植物神经功能紊乱、精神紧张、个体素质等有关。
搔挠、饮酒、局部磨擦等可使本病加重或复发
●神经性皮炎作为皮肤功能障碍性疾病具有明显的皮肤损害，且多发于颈后部或其两侧、肘窝、前臂、大腿、小腿、腰骶部等。
常成片出现，成三角形或多角性的平顶丘疹，皮肤增厚、皮脊突起、皮沟加深，形式苔藓，常程淡红火或淡褐色。
●皮肤苔藓样变、剧烈搔痒是其主要的症状
湿疹
●是常见皮肤病之一，其发病率约占皮肤病的1/4。
●是由复杂的内外激发因子引起的一种有明显渗出倾向的变态反应。
易发生搔痒性丘疹水疱性损害为特征
●主要病理改变：
表皮细胞之间由水肿（海绵体），真皮有炎症侵润
●根据皮损表现的形式不同可分为：
1、急性湿疹
2、亚急性湿疹
3、慢性湿疹
●根据发病部位，可分为：
1、耳部湿疹
2、手部湿疹
3、腿部湿疹
4、乳房湿疹等
慢性单纯性苔藓
慢性湿疹
损害
群集的多边形扁平丘疹，苔藓样变斑块
苔藓样变斑块，丘疹
渗出倾向
无，表面干燥
有，常伴有不同程度的糜烂、渗液、结痂
好发部位
项、颈侧、肘的伸侧、骶骨部等
头、关节屈侧、生殖器等
分布
单侧或双侧，对称与否不定
常对称
病程
慢性
常有急性湿疹演变而来，或急性与慢性交替
年龄
多位成人
儿童成人
局限性皮肤搔痒病
●临床上将只有皮肤搔痒而无红斑丘疹水疱等原发皮肤损害的称之为皮肤搔痒病
●病因：
某些系统性疾病或局部因素如温度升高、皮肤干燥
●根据皮肤搔痒的范围和部位的不同，一般分为：
全身性皮肤搔痒病和局限性皮肤搔痒病
●搔痒发生于身体某些部位或数处同时发生称之为局限性搔痒病如头部搔痒病、女阴搔痒病
受体与配体
✧受体是位于细胞膜上、胞浆内或细胞核内的生物大分子以及核酸等，其某个部位的立体构象具有高度选择性，能准确识别并特意的结合某些立体特异性配体。
这种特定接合部位就是受点。
✧配体是指内源性递质、激素、自身活性物质或化学结构特异性物质
●激动剂
●拮抗剂
神经递质效应的分子机制
肾上腺素受体（B）GsAC
激动剂GDPGTPATPcAMP（增加）
肾上腺素受体（a2）GiAC
GTPGDPATPcAMP（减少）
胆碱受体（M）GiACcGMP（增加）
效应器
去甲肾上腺素能神经兴奋
胆碱能神经兴奋
效应
受体
效应
受体
皮肤、粘膜
收缩
a
扩张
M
组胺
✧分布于人体各组织，具有广泛的药理活性的内源形生物活性物质。
通常与肝素和蛋白质结合，以复合物形式贮存于肥大细胞和嗜碱性白细胞的颗粒中
✧
✧
释放过程：
理化刺激肥大细胞膜组胺释放
✧组胺受体的分布及效应
受体
分布组织
效应
组断药
H1
平滑肌：
肠
支气管
血管
收缩
收缩
扩张
苯海拉明
赛庚啶
氯苯那敏
H2
胃壁旁细胞
某些血管平滑肌心肌
分泌
扩张
西咪替丁
雷尼替丁
激素
✧由内分泌腺和内分泌细胞分泌的化学物质
✧分类：
含氮激素、甾体激素、固醇类激素
✧作用机理：
基因表达学说
✧药理作用：
●抗炎
●免疫抑制
●抗毒
✧不良反应：
●肥胖
●骨质疏松
●并发加重感
●反跳
●胃溃疡
●皮肤色素沉着、皮肤萎缩和毛细血管扩张造成的痤疮
●医源性肾上腺皮质功能不全或亢进
盐酸多赛平
打破了痒挠痒的循环
第一个缓解痒的外用H1和H2受体拮抗剂同时也是胆碱能受体和a-肾上腺素受体的拮抗剂
根据盐酸多赛平的理化性质和处方所用的辅料的理化性质，在符合GMP标准的制备环境条件下，将盐酸多赛平加入基质的水相部分，搅拌使之完全溶解，再将基质的油相和水相过滤到乳化罐中充分乳化，与35-40度下出青即的。
软膏剂
✧药物与适宜基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制剂。
✧作用：
保护、润滑和局部治疗
✧质量评定：
●主药含量紫外分光光度法则测定多塞平乳膏回收率位99.95%
●稳定性多塞平乳膏对4度、高湿温92.5%及室温空气稳定；加速试验稳定；室温考察9个月稳定；中试样品室温考察6个月稳定
●刺激性：
多塞平乳膏皮肤给药一周，对完整皮肤及破损皮肤产生轻重度刺激，但停药一周后可完全恢复正常，刺激性均消失
给药后皮肤刺激反应强度X+-SD
一天二天三天四天五天六天七天
给药组
完整
0.00+0.00
0.17+0.29
0.33+0.58
1.67+1.20
3.33+0.58
4.00+0.00
4.00+0.00
破损
.00+0.00
0.67+0.29
1.00+0.50
1.2.33+0.58
3.67+0.47
4.00+0.00
4.00+0.00
对照组
完整
0.00+0.00
0.17+0.29
0.17+0.29
0.17+0.29
0.17+0.29
0.17+0.00
0.17+0.29
破损
0.00+0.00
0.17+0.29
0.17+0.29
0.17+0.29
0.17+0.29
.17+0.00
0.17+0.29
药效学研究
盐酸多塞平原是一种三环抗抑郁药，根据文献综述（ELLIOTTR：
MayoClinproc1979：
54，669—674），它不仅具有抗抑郁和安定作用，而且还具有抗组胺及抗胆碱作用，且比盐酸阿咪替林强4倍，约是盐酸苯海拉明的800倍，约是盐酸去郁敏的8000倍。
✧试验材料：
●仪器
●受试药物
●实验动物
（一）、盐酸多塞平乳膏对右旋糖酐引起的搔痒症的影响
组别
剂量（mg/kg）
动物（只）
动物发生痒平均数X+-SD
基质
5g/kg
10
45.00+-30.85
苯海拉明
2
10
13.50+-5.97**
盐酸多塞平
117
10
13.20+-11.28**
盐酸多塞平
83
10
15.90+-11.22*
盐酸多塞平
50
10
18.10+-8.21*
（二）盐酸多塞平乳膏对小鼠皮肤血管痛头性的影响
组别
剂量（mg/kg）
动物数（只）
皮肤蓝染面积
（cm）X+-SD
蓝染皮肤侵液吸收度值X+-SD
对照
1ug/0.1ml/只
10
0.083+-0.036
0.049+-0.007
苯海拉明
8.5
10
0.037+-0.021
0.032+-0.011
盐酸多塞平乳膏
83
10
0.016+-0.013
0.019+-0.014
盐酸多塞平乳膏
117
10
0.010+-0.015
0.014+-0.011
（三）盐酸多塞平对磷酸组织引起的鼠离体会肠收缩的影响
组别
剂量（药品+组胺）
动物数（只）
回肠反应幅度
生理盐水
0.4ml+40ug
10
28.28+-5.86
低
盐酸多塞平中
高
0.02ug+40ug
10
23.04+-5.13*
0.03ug+40ug
10
15.41+-3.41***
0.04ug+40ug
10
9.98+-4.65***
盐酸苯海拉明
2.5ug+40ug
10
6.13+-2.85***
（四）对磷酸组织胺引起的鼠过敏反应的影响
组别
剂量（g/只）
动物数（只）
发生过敏反应次数X+-SD（mm）
对照组（基质）
0.1
8
17.63+-11.81
5%盐酸多塞平软膏
0.1
8
4.50+-7.48
10%盐酸多塞平软膏
0.1
8
5.88+-6.47
0.75%盐酸苯海拉明乳膏
0.1
8
1.00+-2.83
由上,我们可以看到盐酸多塞平乳膏再三种抗敏模型上,均呈现一定的抗过敏作用,并且有良好的良效关系
药动学
ZieglerVE等人（Clin.Pharmacol,TherMay1978Vol23.NO.5）对志愿者口服给与75mg后的盐酸多塞平的药动学进行了研究。
盐酸多塞平的血浆峰浓度范围为8.8—45.8ng/ml，4个小时后到达。
的消除呈双向并遵守一级动力学。
其平均半衰期为16.8小时，个体差异范围为8.2—24.5小时，平均表观分布容积为20.2L/Kg，范围是9.1—33.3L/Kg。
毒理学研究
✧试验目的
✧试验材料
✧实验方法与结果
（一）急性毒性试验
1、盐酸多塞平乳膏对小鼠皮肤途径给药测得LD50为1057.55mg/kg
，95%的可信限度为805.93~1387.71mg/kg。
2、盐酸多塞平乳膏对小鼠口服途径给药测得LD50为298.81mg/kg，95%的可信限度为269.22~331.67mg/kg。
（二）刺激性试验
作用机理
以往临床治疗皮肤粘膜过敏性疾患往往首选H1受体阻断剂，虽然H2受体在皮肤上的作用尚未肯定但已确定皮肤血管存在H2受体。
人类皮肤风团反应主要是由受体介导也由少量的可被甲氰咪胍抑制的受体参与。
许多调节因素参与肥大细胞释放致敏介质的过程，如能使细胞内水平升高的因素都能抑制组织胺的释放，而使水平升高则促进组胺释放。
其中胆碱能受体和肾上腺素能受体兴奋剂均能使水平升高由于多虑平可同时组断和受体，也能拮抗胆碱能受体和肾上腺素能受体的组作用具有降低水平在抑制组织胺的释放过程起到一定的作用因而对组胺介导的风团反应的疗效更为显著
适应症
●慢性单纯性苔藓
●亚急性湿疹
●局限性搔痒病
●荨麻疹
●异位性皮炎
●烧伤康复期创面搔痒
●输血反应
验证方法：
●对慢性单纯性苔藓、局限性搔痒病采用抽签法，分层随机分组为T、C1二组，进行双盲对照试验。
另设C2组作随机单盲对照，亚急性湿疹列为开放组（简写为O组），不设对照。
疗效观察及评判标准
●评分法
●根据《新药临床研究指导原则》疗效评判标准分为4级
痊愈：
痒感消除总评分下降〉=90%
显效：
痒感明显消除总评分下降〉=60%~《90%
有效：
痒感减轻总评分下降〉=30%~《60%
无效：
痒感消除总评分下降《30%
图1局限性搔痒
图2慢性单纯性苔藓
图三亚急性湿疹
结论：
临床验证表明5%盐酸多塞平乳膏主要是在止痒作用上、使搔痒症和体症6项指标的消除作用上，以及对选者的三个病种的治疗能力方面。
5%盐酸多塞平的特点
✧迅速：
60%病人在24小时内可体验到搔痒缓解（在24小时内发挥的效果比激素快）
✧安全：
透皮给药可避免胃肠道和肝脏对药物的破坏，并且吸收速率稳定，无系统性副作用
✧强效：
其阻断H1受体的效价比苯海拉明强775倍，比安太乐强56倍，比赛庚啶强11倍
✧疗效确切
✧优良基质：
滑润不油腻，性质稳定，良好的释药性
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