不对称氧化反应.docx
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不对称氧化反应
第五章不对称氧化反应氧原子直接与不对称碳原子相连的含氧取代基广泛存在于天然产物和药物中，同时也容易被其它基团如氨基，卤原子，硫原子甚至烷基等取代，成为所合成化合物重要的官能部分。
不对称氧化反应可以直接在反应物中引入含氧取代基，使所连接的碳原子具有手性，是极其重要的一类反应，对这类反应的研究，已经取得了引人瞩目的发展，但仍然是不对称合成研究的重点。
3.1烯丙醇烯烃的不对称环氧化3.1.1Sharpless反应及特点
烯烃的环氧化最开始使用过酸作氧化剂来完成的，因此很早就有人使
用手性的过酸来进行不对称环氧化，但e.e值一般都低于20%，普遍认为这是由于手性中心离反应中心太远了。
后来发现了过渡金属催化
的环氧化反应，因此很多手性配体的金属配合物用于不对称环氧化的研究，但结果都不是特别好。
Sharpless在经过10年多的潜心研究后，终于在1980年发展了高效的金属钛-酒石酸酯不对称环氧化催化剂，这种催化剂适用于非常广泛的烯丙醇类烯烃，具有能和生物酶比
美的高的催化活性和对映体选择性，容易得到，价格便宜，自从发现以来广为人们用于合成手性的烯丙醇的环氧化物。
因此，Sharpless
获得了2001年的诺贝尔化学奖。
Sharpless不对称环氧化催化剂使用钛酸异丙酯中的钛作为催化中心，天然或者人工合成的作为手性配体，叔丁基过氧化氢（TBHB）为供
Me3COOH,Ti（O-i-Pr）4
>
CH2CI2,-20°C
70-90%
氧剂，以无水的二氯甲烷为溶剂，在-20°C下对烯丙醇类烯烃进行环氧化，反应一般在24小时左右完成，产率70—90%，对映体选择性大于90%。
R2祚R1
R3上0OH
>90%ee
将等摩尔的钛酸异丙酯和酒石酸二异丙酯（DIPT）混合，即释放出2当量的异丙醇，同时生成Ti（O-i-Pr）2（DIPT）2配合物。
通过分子量测定，
以及红外光谱和核磁共振谱分析，配合物Ti（0-i-Pr）2（DIPT）2是以二聚
体的形式存在的。
Sharpless认为催化环氧化在一个钛中心上进行，加
入TBHP和烯丙醇后，它们会取代剩下的两个异丙氧配体，生成酒石酸二异丙酯，叔丁基过氧化氢和烯丙醇同时配位在一个钛上的配合物A，此时TBHP和烯丙醇靠得很近而发生氧原子的转移生成叔丁醇和手性环氧醇，并与钛配位生成配合物B。
配位的叔丁氧和环氧丙氧产物被TBHP和烯丙醇顶替又生成配合物A，从而完成了一个催化循环。
产物的手性由配位在钛上酒石酸酯的空间取向所决定。
准确的催
化种类的性能仍然没有完全弄清楚。
R'OOC
RO
TiTi
*O"
O
OJ
PR\
OR'
COOR'
R'O
A
*
O°*OTOO
B
0O
OI。
oO
OR
Sharpless起初报道的一些烯丙醇不对称环氧化结果如表所示
表烯丙醇的不对称环氧化
烯丙醇
环氧醇产率E.e.（%）构型
O
77
OH
79
n-C4H9
OH
、OH
70
厂C4H9-n
JOH
厂”C4H9-n
2OH
Ph、
O：
Ph
OH
87
n-C4H9O
O;
JOH
O
OH
4H9-n
O：
OH
79
82
80
81
952（S）,3（S）
942（S）,3（R）
>956（S）,7（S）
>952（S）,3（S）
952（S）,3（S）
902（S）,3（R）
902（R）,3（S）
用
D-（-）-DET
>952（S）
（%）
Sharpless催化剂具有如下一些特点：
（1）催化剂便宜，容易买到；
（2）反应可靠，对绝大多数烯丙醇都能能得到良好的结果。
（3）光学纯度高，一般ee值在90%以上，通常在95%以上。
（4）产物绝对立体化
学可以预测。
（5）在烯丙醇中已有的手性中心对反应的影响小，已有的手性中心与催化剂的手性中心比较，催化剂的手性中心占压倒优势。
（6）2，3—环氧醇是非常有用的多官能团中间体，能转化为很多其它有用的化合物。
（7）反应的速率受烯丙醇位阻的影响较大，顺式烯丙醇上有大的取代基反应很慢。
双不对称环氧化的概念也适用于不对称环氧化。
如下所示，非手性的
烯丙醇环氧化得到的产物的选择性为99:
1。
BzO
t-BuOOH
Ti（O-i-Pr）4,（+）-DET
而当反应物中已经有一个手性中心时，不加酒石酸手性配体时，选择
性为2.3:
1;加入不匹配的手性配体（+）—DET时，选择性为1:
22,与前面的选择性相反，但比值大得多，手性催化剂的定向和底物原有手性中心的定向是不一致的，这也说明配体手性中心的优势远
大于底物中的手性中心；而当加入匹配的手性配体（-）—DET时，选择性为90:
1,此时手性催化剂的定向和底物原有手性中心的定向是一致的。
t-BuOOH
Ti（O-i-Pr）4,（+）-DET
O
O
OH
不加酒石酸酯2.3:
1
加（+）-DET1:
22
加（-）-DET90:
1
对Sharpless反应，顺式取代的烯丙醇的反应比反式取代的要慢得多,顺式取代的烯丙醇上已有的手性中心对立体选择性也有很大的影响。
30:
1
3:
2
相反的对映面选择性。
在标准的Sharpless不对称环氧化体系中，金
属钛与配体酒石酸酯的比例是2：
2.4,如果将它们的比例改变到2:
1,则引起相反的对映体选择性。
在（E）-a苯基肉桂醇的环氧化中，用钛酸异丙酯与酒石酸二苄基酰胺的标准比例2:
2.4时，得到对映面选
择性极高的环氧化产物；但当比例为2:
1时，则得到选择性完全相反的产物。
如图所示：
Ph
Ph
OH
Ti（O-i-Pr）4:
ROC[—COR
HOOH
2:
2.4R=NHCH2Ph
Ph
、O
IOH
Ph
Ph
OH
TBHP-20°C
Ph
96%ee
Ti（O-i-Pr）4:
ROC、一COR
HOOH
2:
1.0R=NHCH2Ph
A
Ph
TBHP-20oC
Ph
OH
82%ee
L-（+）-酒石酸就可以任
D-（-）-
就可以完全改变
这是非常有使用价值的，因为只用一种便宜的
意得到两个对映面选择的产物，不需要使用昂贵的人工合成的
酒石酸。
仅仅改变中心金属离子与手性配体的比例，
手性催化剂的对映体选择性，这可能是由于比例不同，配体与金属配位时配体的空间取向完全相反，从而改变了催化剂的立体选择性。
3.1.2Sharpless环氧化反应的的改进
Sharpless催化剂一个缺点是反应时间过长，有时需要几天甚至几星期才能反应完全。
周维善小组偶然发现，加入催化量的CaH2和硅胶能
使反应时间大幅度减少，如Z-2-十三碳烯醇用Sharpless试剂环氧化时，反应时间为96h,加入5-10mol%的CaH2和硅胶，反应时间缩短为8h;dl-1-十三碳烯-3-醇在加入催化量的CaH2和硅胶进行动力学拆分时，反应时间从360小时减少到25小时。
当氢化钙单独加入反应体系时，能减少反应时间，但选择性明显降低，如果同时加入硅胶，则能保证对映体选择性不降低。
为什么CaH2和硅胶一个能使反应速
度加快，但会降低ee值，一个不影响反应速度，但能保持ee值不降低，其作用机理还不清楚。
表CaH2和硅胶对Sharpless催化剂影响的例子
底物
HO
方法a
时间
（h）
产率
（%）
[a
E.e.
%
构型
A
96
76-80
-7.6
95
2R,3S
B
8
76
-7.8
A
72
76-80
+26.5
96
2S,3S
B
6
76
+25.9
A
360
81
+16.2
91
2S,3S
B
25
84
+15.2
C
a.方法A,Sharpless环氧化试剂；方法B，在Sharpless试剂中加入
5-10mol%CaH2和10-15mol%硅胶。
b.D-（-）-酒石酸二乙酯。
c.经动力学拆分，使用0.6当量的叔丁基过氧化氢分子筛体系。
原始的Sharpless环氧化反应需要使用等当量的酒石酸钛配合物，这是很不经济的，也给产物的分离造成了困难。
1986年Sharpless等报
道了一个改良的方法，即在反应体系中加入3A或者4A分子筛，可
使用5-10mol%的钛酸异丙酯，得到高转化率（>95%）和高对映选择性（90-95%ee的产物。
如果不加分子筛，使用催化量的钛酸异丙酯，贝S得到低的转化和低的对映选择性。
这可能是由于分子筛能够除去反应体系中存在的少量水分，避免了催化剂失活。
表使用（+）-酒石酸酯的催化不对称环氧化
产物
Ti%/
Tart%
TempfC）
时间
（h）
产率（％）
E.e.%
RzOv
5/6.0
-20
2.5
85
94
JOH
5/7.5
-20
3
89
>98
R=C3H7,Ph
A、
10/14
-10
29
74
86
ROH
10/14
-20
43
85
R=C7H15,
BnOCH2
lo
r
4.7/5.9
-12
11
88
95
r/
V-OH
R
=C3H7
Pho/
5/7.5
-35
2
79
>98
表使用（+）-酒石酸异丙酯的动力学拆分
产物
产率（%）
转化率（％）
E.e%
OH
93
53
94
OH
Qr^
96
54
94
OHy
93
63
>98
OH
92
51
86
3.1.32,3环氧醇的选择性开环
如果2,3环氧醇不能被各种亲核试剂选择性开环，则Sharpless环氧化反应不会有非常大的价值。
而正是因为2,3环氧醇能够与许多亲核试
剂发生区域和立体选择性的反应，使得环氧醇能用来制备大量极其有用的中间体。
钛酸异丙酯介入的亲核开环
Sharpless发现在1.5当量的Ti（O-i-Pr）的存在下，胺，叠氮化物，硫醇以及醇等亲核试剂能优先进攻手性2,3环氧醇的C-3原子，生成C-3位构型翻转的开环产物。
表2,3-环氧己醇-1的亲核开环
编
亲核试剂
Ti（O-i
反应条件
区域
产率
号
-Pr）4
选择
%
（eq.）
性
C-3/
C-2
1
Et2NH
0
过量Et2NH，回流，18h
3.7/1
4
2
EtzNH
1.5
过量Et2NH，室温，5h
20/1
90
3
（allyl）2NH
1.5
过量（allyl）2NH,室温，3h
100/1
96
4
11n-BuNH2
1.5
过量n-BuNH2，室温，16h,然后回
0
流2h
5
i-PrOH
0
过量i-PrOH,回流，18h
0
6
i-PrOH
1.5
过量i-PrOH,回流，18h
100/1
88
7
Allylalcohol
1.5
过量allylalcohol,回流30min
100/1
90
8
PhSH
0
PhSH（5.0eq）,苯，室温，22h
0
9
PhSH
1.5
PhSH（1.6eq）,苯，室温，5min
6.4/1
95
10
PhSeH
1.5
PhSeH（1.6eq）,苯，室温，5min
6.4/1
95
11
PhSNa
0
PhSNa（2.4eq）,PhSH（2.4eq）,苯，温，2.5h
室
7.0/1
85
12
PhSNa
1.5
PhSNa（2.0eq）,PhSH（2.0eq）,苯，温，5min
室
9.0/1
68
13
Me3SiN3
0
Me3SiN3（3.0eq），苯，回流3h
0
14
NaN3
0
5.0eqNaNs,2.2eqNH4Cl,MeOHHO
5.8/1
95
8:
1,回流7h
15
Me3SiN3
1.5
Me3SiN3（3.0eq），苯，回流3h
14/1
74
16
Me3SiCN
0
3.0eqMe3SiCN,DME,回流5h
0
17
Me3SiCN
1.5
3.0eqMe3SiCN,DME,回流24h
4.9/1
32
18
KCN
0
2.0eqKCN,1.6eqBU4NI,Me2SO,温72h
室
0
O
OH
Nu
OHOH+
C-2开环
Nu
OH
C-3开环
OH
OH
Oh
19
KCN
2.2
2.0eqKCN,1.6eqBU4NI,MezSO,室温72h
1.3/1
91
20
KCN
1.7
2.0eqKCN,2.0eq18-冠-6,苯，室温
72h
2.4/1
76
21
NH4CI
1.5
2.0eqNH4CI,Me2SO,室温，15min
2.8/1
84
22
NH4CI
1.5
2.0eqNH4CI,THF,室温，18h
3.0/1
71
23
NH4CI
0
2.0eqNH4CI,Me2SO,室温，18h
0
24
NH4Br
1.5
1.5eqNH4Br,THF,室温，40h
3.0/1
73
25
NH4SCN
1.5
1.5eqNH4SCN,THF,室温，40h
5.6/1
71
26
NH4OBz
1.5
1.5eqNH4OBz,THF,室温，15min
100/1
74
27
NH4OAC
1.5
1.5eqNH4OAC,THF,室温，15min
65/1
73
28
PhCOOH
1.2
1.1eqPhCOOH,CH2CI2,室温，15min
100/1
74
29
t-BuCOOH
1.5
1.3eqt-BuCOOH,苯，室温，15min
100/1
59
30
11
LPTS
1.2
1.05eqLPTS,CH2CI2,室温，15min
100/1
64
在钛酸异丙酯的存在下用卤素（B%12）处理，得到卤代醇化合物,条件温和，区域选择性好，反应可靠。
l2-Ti（O-i-Pr）4
1
0.5h,0°C
I2-Ti（O-i-Pr）4
:
0.5h,0oC
I2-Ti（O-i-Pr）4
M
OH
Oh
4h,20-25°C
O-i-Pr
Br
邻近基团参与的分子内亲核进攻开环反应
苄氧基碳酰氯，异氰酸酯等与环氧醇酰化成酯后，然后开环，分子内的邻近氧原子从C-2发生亲核进攻，从而达到区域和立体选择性开环。
O
O:
OH
O
O
PhCH
THF,-26°C-rt
O
1/pyO
尸
OAlCl3O
OCOCH2Ph3.
OH
O
OH
O
PhN=C=O
i-Pr2EtN,C6H6,50oC
t-BuOK
OOCONHCH2Ph-
Si
O
CH2Ph
NO
O
OH
OBn
OHPhNCO,Et3N
OOONHPh
5%HCIO4
CH2OH
C13H27
25°C,24h
OBn
NH
CH2OCCl3
C13H27
3eqCl3CN
3.5eqDBU
4eqEt3Al,Et2O
C13H27
0°C-rt
金属氢化物的还原性开环
.BnO
25°C,24h
小O
ONaOH
-°
:
25°C,24h
OH
OH
OH
OH
CCl
N
O
I—
HO
3
CH3OH/H2OAcHN
—V■丿
OH
1OH
H2SO4
用不同的试剂或者不同的环氧醇，可得到1，用氢化铝锂时，得到两者的混合物，用红铝试剂（bis（methoxyethoxy）-aluminumhydride）处理，则可优先得到醇。
而用DIBAL（氢化二异丁基铝）或者LiBH4/Ti（O-i-Pr）4处理，则选择性地得到1,2—二醇。
°OH
Red-Al/THF/O°C
BzlOOH
3二醇或者1,
Red-Al,
2二醇。
Sodium
1,3二
BzQ
O
BnO
COOMe
6.OeqDIBAL严、”
BnO
CH2CI2,-78°COH
CH2OH
用有机金属化合物的开环
LiCu（CH3）2/Et2O/-20°C
95%
用有机铜锂或者乙烯基溴化镁可以得到1,3二醇，与位阻有关。
BnO
人、/'"OH
\Z
O
90%
CH2=CHMgBr/Cul/Et2O/-20°C
碱性催化的Payne重排开环
2，3—环氧醇—1在碱的存在下，经Payne重排，亲核试剂能进攻C—1位置，生成2,3—二醇。
在这种条件下，PhS-,BH4-,CN-,以及TsNH-都能进攻C-1位置。
O
OBn
SPh
ONaOH,PhSH
BnOOH
OH
BnOi\*、+SPh
OH
这个反应在碳水化合物的制备中非常有用，如下所示，可用于制备L-苏糖醇。
OBn
81%,>50:
1
OH
SPh
BnO
OH
OBn
OCONHPh
g81%forfandg
BnO
OH
OH
OH
81%
O
OAc
H
CH2OAC
70%forhande
H
AcO
反应条件：
（a）.NaOH,PhSH,（二氧六环,^O）,65oC,3h;（b）.i.Me2C（OMe）2,H+;ii.m-CPBA（CH2CI2）,-20°C,1h;iii.AC2O,NaOAc,回流，6h;（c）.LiAlH4,0oC,1h;（d）.MeOH,H+,70oC,1h;（e）.i.H2,Pd/C,25oC,6h;ii.Ac?
。
C6H5N;（f）.PhNCO,EtsN,25oC,24h;（g）.5%HCIO4,25oC,24h;（h）.NaOH（aq.MeOH）,25oC,24h.
3.2非官能团烯烃的不对称环氧化
烯丙醇烯烃能够与金属配位，所以能被Sharpless试剂催化不对称环氧化，得到高产率和高对映选择性的环氧化产物。
非官能团烯烃不容易与金属配位，所以它们的不对称环氧化有更大的难度。
1990年，曾在Sharpless小组共同工作过的Jacobsen和Katsuki首次独立地报道了用Salen配合物催化的简单烯烃不对称环氧化反应。
这种Salen配合物是与金属卟啉类环氧化催化剂相关的，通过氧锰中间体将氧原子转移到烯烃上，模仿了细胞色素氧化酶的作用机理。
氧化剂常使用亚碘酰苯，次氯酸钠，过氧化氢，甚至分子氧。
一般在有机溶剂中使用亚碘酰苯，在水溶液中使用次氯酸钠和过氧化氢，有利于氧化剂溶解在溶剂中。
细胞色素
氧化酶
N
M
/
肿一
M■
OO
开始时，Salen配合物对顺式二取代烯烃的环氧化最成功，后来发展到了反式二取代烯烃，三取代烯烃，某些单取代烯烃，甚至四取代烯烃。
PF6
1—8mol%
侧面靠近
烯烃从侧面靠近氧锰中间体，C-3,映体选择性。
C-3'上大的取代基有利于提咼对
O
78%ee
84%e.e.
PhPh
\—
、20%e.e.
Katsuki发现，催化剂对顺式烯烃的对映面选择性主要是由C-8和C-8'
的手性中心控制的，而对反式烯烃则由优先被C-9和C-9'的手性中心控制。
光学活性的（salen）Mn（III）催化剂催化顺式烯烃环氧化，其ee
值一般大于90%，尤其是当这些烯烃连接有共轭的炔基和苯基时，
ee值更高。
但对反式烯烃的环氧化，对映选择性较差。
PhPh
表非官能团烯烃被A的催化环氧化。
底物：
催化剂：
亚碘酰苯
1:
0.025:
1
Jacobsen将（salen）Mn（HI）催化剂用于合成两个抗高血压药物，以及合成紫杉醇的侧链。
通过四步即可完成紫杉醇侧链的合成，反应简单，价格低廉，而且不需要用柱层析分离产物。
OH
NaOCI-4-PPNO（0.25eq）
PhCO2Et
\——/
Ph
NH3
4
6mol%catal.
CO2Et
MeOH
100°C
95-97%e.e.56%yield+13%transisomer
OH
Ba（OH）2
H2SO4
Oh
3.3烯烃的不对称双羟基化反应
在1912年Hofmann就发现，四氧化锇能有效地与烯烃加成，在有其它氧化剂的存在下将烯烃全部转化为顺式的双羟基化合物，这是
在有机反应中选择性最高和最有效的反应之一。
由于在这个反应中
加入叔胺能够极大地加速反应，因此Hentges和Sharpless在1979年
通过加入手性叔胺化合物，L-2-（2-薄荷基）-吡啶，首次实现了OsO4催化的烯烃不对称双羟基化反应，但e.e值只有3—18%。
考虑到e.e.值很低可能是由于四氧化锇与简单的手性叔胺生成的配合物不稳定，因此在手性叔胺中引入另外一个氧原子或者氮原子，做成二齿配体，与锇原子生成稳定的螯合物。
这样，在第一个烯烃不对称双羟基化反应之后，Narasaka,Snyder,Tomioka,Hirama和Corey
等研究小组相继报道了用手性二齿叔胺配体的烯烃不对称双羟基化反应，得到的对映体选择性有了极大的提高。
表烯烃不对称双羟基化反应中使用的配体及效果
配体
合成者，时间E.e.
参考文献
NapO/N
Sharpless
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