5A文药品GMP认证工作程序.docx

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5A文药品文药品GMP认证工作程序认证工作程序药品GMP认证工作程序GMP发展过程一、国外GMP发展情况GMP作为制药企业药品生产和质量的法规，在国外已有三十年的历史。

美国FDA于1963年首先颁布了GMP，这是世界上最早的一部GMP，在实施过程中，经过数次修订，可以说是至今较为完善、内容较详细、标准最高的GMP。

现在美国要求，凡是向美国出口药品的制药企业以及在美国境内生产药品的制药企业，都要符合美国GMP要求。

1969年世界卫生组织（WHO）也颁发了自己的GMP，并向各成员国家推荐，受到许多国家和组织的重视，经过三次的修改，也是一部较全面的GMP。

1971年，英国制订了GMP（第一版），1977年又修订了第二版；1983年公布了第三版，现已由欧共体GMP替代。

1972年，欧共体公布了GMP总则指导欧共体国家药品生产，1983年进行了较大的修订，1989年又公布了新的GMP，并编制了一本补充指南。

1992年又公布了欧洲共同体药品生产管理规范新版本。

1974年，日本以WHO的GMP为蓝本，颁布了自己的GMP，现已作为一个法规来执行。

1988年，东南亚国家联盟也制订了自己的GMP，作为东南亚联盟各国实施GMP的文本。

此外，德国、法国、瑞士、澳大利亚、韩国、新西兰、马来西亚及台湾等国家和地区，也先后制订了GMP，到目前为止，世界上已有100多个国家、地区实施了GMP或准备实施GMP。

当今世界上GMP分为三种类型。

1、国家颁发的GMP，例如：

中华人民共和国国家药品监督管理局颁布的药品生产质量管理规范（1998年修订）；美国FDA颁布的cGMP（现行GMP）；日本厚生省颁布的GMP。

2、地区性制订的GMP，例如：

欧洲共同体颁布的GMP；东南亚国家联盟颁布的GMP.3、国际组织制订的GMP，例如：

世界卫生组织（WHO）颁布的GMP（1991年）。

二、我国GMP推行过程我国提出在制药企业中推行GMP是在八十年代初，比最早提出GMP的美国，迟了二十年。

1982年，中国医药工业公司参照一些先进国家的GMP制订了药品生产管理规范（试行稿），并开始在一些制药企业试行。

1984，中国医药工业公司又对1982年的药品生产管理规范（试行稿）进行修改，变成药品生产管理规范（修订稿），经原国家医药管理局审查后，正式颁布在全国推行。

1988年，根据药品管理法，国家卫生部颁布了我国第一部药品生产质量管理规范（1988年版），作为正式法规执行。

1991年，根据药品管理法实施办法的规定，原国家医药管理局成立了推行GMP、GSP委员会，协助国家医药管理局，负责组织医药行业实施GMP和GSP工作。

1992年，国家卫生部又对药品生产质量管理规范（1988年版）进行修订，变成药品生产质量管理规范（1992年修订）。

1992年，中国医药工业公司为了使药品生产企业更好地实施GMP，出版了GMP实施指南，对GMP中一些中文，作了比较具体的技术指导，起到比较好的效果。

1993年，原国家医药管理局制订了我国实施GMP的八年规划（1983年至2000年）。

提出“总体规划，分步实施”的原则，按剂型的先后，在规划的年限内，达到GMP的要求。

1995年，经国家技术监督局批准，成立了中国药品认证委员会，并开始接受企业的GMP认证申请和开展认证工作。

1995年至1997年原国家医药管理局分别制订了粉针剂实施药品生产质量管理规范指南、大容量注射液实施药品生产质量管理规范指南、原料药实施药品生产质量管理规范指南和片剂、硬胶囊剂、颗粒剂实施药品生产质量管理规范指南和检查细则等指导文件，并开展了粉针剂和大容量注射液剂型的GMP达标验收工作。

1998年，国家药品监督管理局总结近几年来实施GMP的情况，对1992年修订订的GMP进行修订，于1999年6月18日颁布了药品生产质量管理规范（1998年修订），1999年8月1日起施行，使我国的GMP更加完善，更加切合国情、更加严谨，便于药品生产企业执行。

药品GMP认证工作程序一、职责与权限1国家药品监督管理局（以下简称“国家药管局”）负责全国药品GMP认证工作。

国家药管局药品认证管理中心（以下简称“局认证中心”）承办药品GMP认证的具体工作。

2省、自治区、直辖市药品监督管理局负责本辖区药品生产企业药品GMP认证申报资料的初审及日常监督管理工作。

二、认证申请和资料审查1申请单位须向所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送药品GMP认证申请书，并按药品GMP认证管理办法的规定同时报送有关资料。

省、自治区、直辖市药品监督管理部门应在收到申请资料之日起20个工作日内，对申请材料进行初审，并将初审意见及申请材料报送国家药管局安全监管司。

2认证申请资料经局安全监管司受理、形式审查后，转交局认证中心。

3局认证中心接到申请资料后，对申请资料进行技术审查。

4局认证中心应在申请资料接到之日起20个工作日内提出审查意见，并书面通知申请单位。

三、制定现场检查方案1对通过资料审查的单位，应制定现场检查方案，并在资料审查通过之日起20个工作日内组织现场检查。

检查方案的内容应包括日程安排、检查项目、检查组成员及分工等。

在资料审查中发现共需要核实的问题应列入检查范围。

2局认证中心负责将现场检查通知书发至被检查单位，并抄送其所在地省级药品监督管理部门、检查组成员所在单位和局安全监管司。

3检查组一般不超过3人，检查组成员须是国家药管局药品GMP检查员。

在检查组组成时，检查员应回避本辖区药品GMP认证的检查工作。

四、现场检查1现场检查实行组长负责制。

2省级药品监督管理部门可选派一名负责药品生产监督管理的人员作为观察员参加辖区药品GMP认证现场检查。

3局认证中心负责组织GMP认证现场检查，并根据被检查单位情况派员参加，监督、协调检查方案的实施，协助组长草拟检查报告。

4首次会议内容包括：

介绍检查组成员；声明检查注意事项；确认检查范围；落实检查日程；确定检查陪同人员等。

检查陪同人员必须是企业负责人或生产、质量管理部门负责人，熟悉药品生产全过程，并能准确解答检查组提出的有关问题。

5检查组须严格按照检查方案对检查项目进行调查取证。

6综合评定检查组须按照检查评定标准对检查发现的缺陷项目进行评定，作出综合评定结果，拟定现场检查的报告。

评定汇总期间，被检查单位应回避。

7检查报告须检查组全体人员签字，并附缺陷项目、尚需完善的方面、检查员记录、有异议问题的意见及相关资料等。

8末次会议检查组宣读综合评定结果。

被检查单位可安排有关人员参加。

9被检查单位可就检查发现的缺陷项目及评定结果提出不同意见及作适当的解释、说明。

如有争议的问题，必要时须核实。

10检查中发现的不合格项目及提出的尚需完善的方面，须经检查组全体成员及被检单位负责人签字后，双方各执一份。

11如有不能达成共识的问题，检查组须作好记录，经检查组全体成员及被检单位负责人签字后，双方各执一份。

五、检查报告的审核认证中心须在接到检查组提交的现场检查报告及相关资料之日起20个工作日内，提出审核意见，送国家药管局安全监管司。

六、认证批准1经局安全监管司审核后报局领导审批。

国家药管局在收到局认证中心审核意见之日起20个工作日内，作出是否批准的决定。

2对审批结果为“合格”的药品生产企业（车间），由国家药管局颁发药品GMP证书，并予以公告。

药品GMP认证检查评定标准一、检查评定方法1、根据药品生产质量管理规范（1998年修订）及其附录，为统一标准，规范认证检查，保证认证工作质量，制定药品GMP认证检查评定标准。

2、药品GMP认证检查项目共225项，其中关键项目（条款号前加*）56项，一般项目169项。

3、药品GMP认证检查，须以申请认证范围，按照药品GMP认证检查项目，确定相应的检查范围和内容。

4、现场检查时，应对所列项目及其涵盖内容进行全面检查；应逐项作出肯定，或者否定的评定。

凡属不完整、不齐全的项目，称为缺陷项目；关键项目如不合格则称为严重缺陷；一般项目如不合格则称为一般缺陷。

一般缺陷项目或检查中发现的其它问题严重影响药品质量则视同为严重缺陷。

检查员对此应调查取证，详细记录。

5、结果评定：

项目结果严重缺陷一般缺陷020%通过GMP认证020-40%限期6个月整改后追踪检查320%320%不通过GMP认证3药品GMP认证检查评定标准条款检查内容*0301企业是否建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。

03021是否配备与药品生产相适应的管理人员和技术人员，并具有相应的专业知识。

04011主管生产和质量管理的企业负责人是否具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验。

0402生物制品生产企业生产和质量管理负责人是否具相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并具有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。

0403中药制剂生产企业主管药品生产和质量管理的负责人是否具有中药专业知识。

0501生产管理和质量管理的部门负责人是否具有医药或相关专业大专上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验。

*0502生产管理和质量管理部门负责人是否互相兼任。

0601从事药品生产操作的人员是否经相应的专业技术培训上岗。

0602从事原料药生产的人员是否接受原料药生产特定操作的有关知识培训。

0603中药材、中药饮片验收人员是否经相关知识的培训，具有识别药材真伪、优劣的技能。

0604从事药品质量检验的人员是否经相应的专业技术培训上岗。

0701从事药品生产的各级人员是否按本规范要求进行培训和考核。

0702从事生物制品制造的全体人员（包括清洁人员、维修人员）是否根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训。

0801企业药品生产环境是否整洁，厂区地面、路面及运输等是否对药品生产造成污染，生产、行政、生活和辅助区总体布局是否合理；互相妨碍。

0901厂房是否按生产工艺流程及其所要求的空气洁净度等级进行合理布局。

0902同一厂房内的生产操作之间和相邻厂房之间的生产操作是否相互妨碍。

1001厂房是否有防止昆虫和其它动物进入的设施。

1101洁净室（区）的内表面是否平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒。

1102洁净室（区）的墙壁与地面的交界处是否成弧形或采取其他措施。

1103洁净室（区）内是否使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，其存放地点是否对产品造成污染，并限定使用区域。

1104中药生产的非洁净厂房地面、墙壁、天棚等内表面是否平整，易于清洁，不易脱落，无霉迹，是否对加工生产造成污染。

1105净选药材的厂房是否设拣选工作台，工作台表面是否平整、不易产生脱落物。

1201生产区是否有与生产规模相适应的面积和空间。

1202中药材、中药饮片的提取、浓缩、蒸、炒、炙、煅等厂房是否与其生产规模相适应。

1203原料药中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时，其检验场所是否设置在该生产区域内。

1204储存区是否有与生产规模相适应的面积和空间。

1205储存区物料、中间产品、待验品的存放是否有能够防止差错和交叉污染的措施。

1206原料药的易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施是否符合国家有关规定。

1301洁净室（区）内各种管道、灯具、风口等公用设施是否易于清洁。

1401洁净室（区）的照度与生产要求是否相适应，厂房是否有应急照明设施。

*1501进入洁净室（区）的空气是否按规定净化。

1502洁净室（区）的空气是否按规定监测，空气监测结果是否记录存档。

1503洁净室（区）的净化空气如可循环使用是否采取有效措施避免污染和交叉污染。

1504空气净化系统是否按规定清洁、维修、保养并作记录。

*1601洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位是否密封。

1602空气洁净度等级不同的相邻房间之间是否有指示压差的装置，静压差是否符合规定。

1603非创伤面外用中药制剂及其特殊制剂的生产厂房门窗是否能密闭，必要时有良好的除湿、排风、除尘、降温等设施。

1604用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等厂房门窗是否能密闭，有良好的通风、除尘等设施。

1701洁净室（区）的温度和相对湿度是否与药品生产工艺要求相适应。

1801洁净室（区）的水池、地漏是否对药品产生污染，100级洁净室（区）内是否设置地漏。

1901不同空气洁净度等级的洁净室（区）之间的人员和物料出入，是否有防止交叉污染的措施。

*190210,000级洁净室（区）使用的传输设备是否穿越较低级别区域。

*1903洁净室（区）与非洁净室（区）之间是否设置缓冲设施，洁净室（区）人流、物流走向是否合理。

*2001生产青霉素类等高致敏性药品是否使用独立的厂房与设施、独立的空气净化系统，其分装室是否保持相对负压，分装室排至室外的废气是否净化处理并符合要求，分装室排风口是否远离其他空气净化系统的进风口。

*2002生产-内酰胺结构类药品与其它类药品生产区域是否严格分开，使用专用设备和独立的空气净化系统。

*2101性激素类避孕药品生产厂房与其它药品生产厂房是否分开，是否装有独立的专用空气净化系统，气体排放是否经净化处理。

*2102生产激素类、抗肿瘤类化学药品是否与其它药品使用同一设备和空气净化系统；不可避免时，是否采用有效的防护措施和必要的验证。

*2201生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等加工或灌装是否同时在同一生产厂房内进行。

*2202生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等贮存是否严格分开。

*2203不同种类的活疫苗的处理、灌装是否彼此分开。

*2204强毒微生物操作区是否与相邻区域保持相对负压，是否有独立的空气净化系统，排出的空气是否循环使用。

*2205芽胞菌制品操作区是否与相邻区域保持相对负压，是否有独立的空气净化系统，排出的空气是否循环使用，芽胞菌制品的操作直至灭活过程完成之前是否使用专用设备。

*2206各类生物制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施是否符合特殊要求。

*2207生物制品生产过程中使用某些特定活生物体阶段的设备是否专用，是否在隔离或封闭系统内进行。

*2208卡介苗生产厂房和结核菌素生产厂房是否与其它制品厂房严格分开，卡介苗生产设备要专用。

*2209炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品是否在相应专用设施内生产。

2210设备专用于生产孢子形成体，当加工处理一种制品时是否集中生产，某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时，在规定时间内是否只生产一种制品。

*2211生物制品生产的厂房与设施是否对原材料、中间体和成品存在潜在污染。

*2212聚合酶链反应试剂（PCR）的生产和检定是否在各自独立的建筑物中进行，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。

*2213生产人免疫缺陷病毒（HIV）等检测试剂，在使用阳性样品时，是否有符合相应规定的防护措施和设施。

*2214生产用种子批和细胞库，是否在规定储存条件下专库存放，是否只允许指定的人员进入。

*2215以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产的制品是否使用专用设备，是否与其它生物制品的生产严格分开。

*2216使用密闭系统生物发酵罐生产生物制品可以在同一区域同时生产（如单克隆抗体和重组DNA制品）。

*2217各种灭活疫苗（包括重组DNA产品）、类毒素及细胞提取物，在其灭活或消毒后可以与其他无菌制品交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。

但在一种制品分装后，必须进行有效的清洁和消毒，清洁消毒效果是否定期验证。

*2218操作有致病作用的微生物是否在专门的区域内进行，是否保持相对负压。

*2219有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区是否有各自独立的空气净化系统，来自病原体操作区的空气是否循环使用。

*2220来自危险度为二类以上病原体的空气是否通过除菌过滤器排放，滤器的性能是否定期检查。

使用二类以上病原体强污染性材料进行制品生产时，对其排出污物是否有效的消毒设施。

2221用于加工处理活生物体的生物制品生产操作区和设备是否便于清洁和去除污染，能耐受熏蒸消毒。

2301中药材的前处理、提取、浓缩和动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作是否与其制剂生产严格分开。

2302中药材的蒸、炒、炙、煅等厂房是否有良好的通风、除尘、除烟、除温等设施。

2303中药材、中药饮片的提取、浓缩等厂房是否有良好的排风及防止污染和交叉污染等措施。

2304中药材的筛选、切片、粉碎等操作是否有有效的除尘、排风设施。

2401非无菌药品产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统是否利用回风。

非无菌药品空气洁净度等级相同的区域，产尘量大的操作室是否保持相对负压。

2501与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体是否经净化处理，符合生产要求。

2601仓储区是否保持清洁和干燥，是否安装照明和通风设施。

仓储区的温度、湿度控制是否符合储存要求，按规定定期监测。

取样时是否有防止污染和交叉污染的措施。

2701洁净室（区）内的称量室或备料室空气洁净度等级是否与生产要求一致，是否有捕尘设施，有防止交叉污染的措施。

2801实验室、中药标本室、留样观察室是否与生产区分开。

2802生物检定、微生物限度检定是否分室进行。

2901对有特殊要求的仪器、仪表是否安放在专门的仪器室内，有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。

3001实验动物房是否与其它区域严格分开，实验动物是否符合国家有关规定。

*3002用于生物制品生产的动物室、质量检定动物室是否与制品生产区各自分开。

*3003生物制品所使用动物的饲养管理要求，是否符合实验动物管理规定。

3101设备的设计、选型、安装是否符合生产要求、易于清洗、消毒或灭菌，是否便于生产操作和维修、保养，是否能防止差错和减少污染。

3102灭菌柜的容量是否与生产批量相适应，灭菌柜是否具有自动监测及记录装置。

3103生物制品生产使用的管道系统、阀门和通气过滤器是否便于清洁和灭菌，封闭性容器（如发酵罐）是否用蒸汽灭菌。

3201与药品直接接触的设备表面是否光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。

3202洁净室（区）内设备保温层表面是否平整、光洁、有颗粒性物质脱落。

3203与中药材、中药饮片直接接触的工具、容器表面是否整洁、易清洗消毒、不易产生脱落物。

3204与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等是否采用优质耐腐蚀材质，管路的安装是否尽量减少连（焊）接处。

3205过滤器材是否吸附药液组分和释放异物，禁止使用含有石棉的过滤器材。

3206设备所用的润滑剂、冷却剂等是否对药品或容器造成污染。

3301与设备连接的主要固定管道是否标明管内物料名称、流向。

3401纯化水的制备、储存和分配是否能防止微生物的滋生和污染。

*3402注射用水的制备、储存和分配是否能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气口是否安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，储存是否采用80以上保温、65以上保温循环或4以下存放。

*3403储罐和输送管道所用材料是否无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装是否避免死角、盲管，储罐和管道是否规定清洗、灭菌周期。

*3404生物制品生产用注射用水是否在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用。

3405水处理及其配套系统的设计、安装和维护是否能确保供水达到设定的质量标准。

3501生产和检验用仪器、仪表、量具、衡器等适用范围、精密度是否符合生产和检验要求，是否有明显的合格标志，是否定期校验。

3601生产设备是否有明显的状态标志。

3602生产设备是否定期维修、保养。

设备安装、维修、保养的操作是否影响产品的质量。

3603非无菌药品的干燥设备进风口是否有过滤装置，出风口是否有防止空气倒流装置。

3604生物制品生产过程中污染病原体的物品和设备是否与未用过的灭菌物品和设备分开，并有明显标志。

3701生产、检验设备是否有使用、维修、保养记录，并由专人管理。

3801物料的购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度。

3802原料、辅料是否按品种、规格、批号分别存放。

*3901物料是否符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。

3902原料、辅料是否按批取样检验。

*3903进口原料药、中药材、中药饮片是否有口岸药品检验所的药品检验报告。

4001中药材是否按质量标准购入，产地是否保持相对稳定，购入的中药材、中药饮片是否有详细记录。

4002中药材、中药饮片每件包装上是否附有明显标记，表明品名、规格、数量、产地、来源采收（加工）日期。

4101物料是否从符合规定的单位购进，是否按规定入库。

4201待验、合格、不合格物料是否严格管理。

*4202不合格的物料是否专区存放，是否有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。

4301有特殊要求的物料、中间产品和成品是否按规定条件储存。

4302固体原料和液体原料是否分开储存，挥发性物料是否避免污染其它物料，炮制、整理加工后的净药材是否使用清洁容器或包装，净药材是否与未加工、炮制的药材严格分开。

*4401麻醉药品、精神药品、毒性药品（药材）是否按规定验收、储存、保管。

*4402菌毒种是否按规定验收、储存、保管、使用、销毁。

4403生物制品用动物源性的的材料使用时要详细记录，内容至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物的健康情况。

4404用于疫苗生产的动物是否是清洁级以上的动物。

4405是否建立生产用菌毒种的原始种子批、主代种子批和工作种子批系统。

4406种子批系统是否有菌毒种原始来源、菌毒种牲鉴定、传代谱系、菌毒种是否为单一纯微生物、生产和培育特征、最适保存条件等完整资料。

4407生产用细胞是否建立原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库系统。

4408细胞系统是否包括：

细胞原始来源（核型分析、致瘤性）、群体倍增数、传代谱系、细胞是否为单一纯化细胞系、制备方法、最适保存条件等。

4409易燃、易爆和其它危险品是否按规定验收、储存、保管。

*4410毒性药材、贵细药材是否分别设置专库或专柜。

4411毒性药材、易燃易爆等药材外包装上是否有明显的规定标志。

4501物料是否按规定的使用期限储存，期满后否按规定复验；储存期内如有特殊情况是否及时复验。

*4601药品标签、使用说明书是否与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致，印有与标签内容相同的药品包装物，是否按标签管理。

*4602标签、使用说明书是否经质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。

4701标签、使用说明书是否由专人保管、领用。

4702标签、使用说明书是否按品种、规格专柜（库）存放，是否凭批包装指令发放，是否按照实际需要量领取。

4703标签是否记数发放，由领用人核对、签名。

标签使用数、残损数及剩余数之和是否与领用数相符。

4704印有批号的残损标签或剩余标签是否由专人销毁，是否有记数，发放、使用、销毁是否有记录。

4801企业是否有防止污染的卫生措施和各项卫生管理制度，并由专人负责。

4901是否按生产和空气洁净度等级的要求制定厂房清洁规程，内容是否包括：

清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。

4902是否按生产和空气洁净度等级的要求制定设备清洁规程，内容是否包括：

清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。

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