第二十章 治疗慢性心功能不全的药物概要.docx
《第二十章 治疗慢性心功能不全的药物概要.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《第二十章 治疗慢性心功能不全的药物概要.docx(11页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
第二十章治疗慢性心功能不全的药物概要
第二十章治疗慢性心功能不全的药物
慢性心功能不全(chronicheartfailure,CHF)又称充血性心力衰(congestiveheartfailure),为多种病因引起的超负荷心脏病,表现为心脏收缩和舒张功能障碍,动脉系统供血不足,静脉系统(肺循环和体循环)淤血症状。
CHF症状分为:
1.动脉系统供血不足。
表现为心输出量减少倦怠、乏力。
2.静脉系统淤血。
主要表现为肺充血(劳力性呼吸困难、端坐)、肝淤血(上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化)、消化道淤血(食欲下降、恶心、呕吐)、肾脏淤血(蛋白尿、肾功能减退)。
一.CHF时心肌的功能和结构变化
1.功能变化
①收缩功能障碍(心肌收缩性下降)。
②舒张功能障碍(心室舒张功能受限,不协调,心室的顺应性降低)。
③血流动力学参数的变化(心输出量、射血分数、心脏指数、心室压±dp/dtmax下降;左、右室舒张末压、右房压升高)。
2.结构变化
①心肌细胞凋亡和/或坏死(心肌细胞数量减少)。
②心肌细胞外基质(胶原、纤连蛋白等)增加,心肌组织纤维化。
③心肌肥厚与心室重构(心肌重量增加,致形态和功能改变)。
二、CHF神经内分泌变化(早期代偿,后期恶化)
1.交感神经系统的激活
NE浓度升高:
①胞内Ca2+,心肌损伤;②血管收缩后负荷增加;③心率加快,耗氧量增加。
2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活
AngⅡ浓度增高(循环与局部组织):
收缩血管、促NE释放,促ET-1生成,生长因子表达,心肌肥厚、醛固酮分泌。
3.精氨酸加压素增多
收缩血管。
4.内皮素增多
收缩血管,促生长致心室重构。
5.肿瘤坏死因子(TNF-α)增多(巨噬细胞、心肌细胞分泌)
促进炎症反应,负性肌力作用。
6.心房钠尿肽、EDRF、PGI2:
排钠利尿、扩张血管,等。
三、β受体信号转导变化
1.β1受体下调,密度降低。
2.β1受体与G蛋白脱偶联,Gs减少。
3.心脏对β受体激动药敏感性降低,cAMP减少。
四、CHF药物治疗的演变
心肾模式(洋地黄和利尿药,40~60年代)。
心循环模式(强心,利尿+扩血管药,70~80年代)。
神经内分泌综合调控模式(β受体阻断药,ACE抑制药,AT1拮抗药,醛固酮拮抗药,90年代)。
现代治疗目标:
缓解症状、防止或逆转心肌肥厚,延长寿命,降低病死率和提高生活质量。
五、治疗CHF药物的分类
1.强心苷类:
地高辛等。
2.利尿药:
氢氯噻嗪、呋塞米。
3.血管紧张素转化酶抑制药:
卡托普利、依那普利等。
4.血管紧张素Ⅱ(AT1)受体拮抗药:
氯沙坦等。
5.血管扩张药:
硝酸异山梨酯、肼屈嗪等。
6.β受体阻断药:
普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等。
7.钙拮抗剂:
氨氯地平等。
8.非强心苷类正性肌力药:
米力农、维司力农等(磷酸二酯酶抑制药)。
第二节强心苷类
来源于植物,主要为洋地黄类(digitalis)。
包括洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷-C、毒毛花苷-K。
强心苷的化学结构
强心苷=苷元(甾核、不饱和内酯环)+糖(葡萄糖、稀有糖)。
强心苷的构效关系
1.苷元:
是强心苷作用的关键部位。
①C3位β–羟基必与糖结合,若脱掉糖,转为α构型失效。
②C14位β–羟基(强心必需)。
③C17位β–不饱和内酯环(打开,被饱和失效)。
④甾核上“OH”数目影响药动学(OH多,极性高)。
毒毛花苷-K(4个“OH”):
速效、短效。
洋地黄毒苷(1个“OH”):
慢效、长效。
2.糖数目多,作用加强
稀有糖,维持久;若含葡萄糖,易代谢转化,维持时间短。
一、药理作用
(一)对心脏的作用
1.正性肌力作用(positiveinotropicaction)
直接作用于心脏(在体、离体、体外培养细胞),收缩加强、敏捷。
表现:
①增加心脏左室压力上升最大速率(dp/dtmax)。
②增加心肌最大缩短速率(Vmax)。
③左室功能曲线左移、上升。
正性肌力作用增加了衰竭心脏的心输出量。
2.对心率的影响-负性频率作用
(1)间接作用
正性肌力作用,心排出量增加,交感神经张力降低,心率减慢。
(2)直接作用:
直接抑制窦弓压力感受器细胞Na+-K+-ATP酶活性,恢复其敏感性,心率减慢。
3.对心肌电生理特性的影响
降低窦房结自律性、房室传导、心房ERP:
迷走神经兴奋。
浦肯野纤维:
抑制Na+-K+-ATP酶活性,自律性降低。
4.对心电图的影响
治疗量:
T波压低,双相,倒置。
ST-T波呈鱼钩状。
P-R间期延长(房室传导减慢)。
Q-T间期缩短(复极加快,浦肯野纤维、心室肌APD缩短)。
P-P间期延长(心率)。
中毒量:
各种心律失常。
(二)对肾脏的作用
抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶,Na+重吸收,利尿。
抑制RAAS活性。
(三)对血管的作用
心衰病人强心苷抑制交感神经,外阻降低,局部血流增加。
二.体内过程
洋地黄类根据其起效快慢和半衰期大致可分为快(短)、中(中)、慢(长)效三类。
三、临床应用
1.CHF:
增加心输量,降低舒张末压与容积,改善血流动力学,缓解症状(水肿、呼吸困难),提高生活质量。
(1)伴高血压、瓣膜病、先天性心脏病疗效好。
(2)严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎无效。
(3)贫血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎诱发CHF较差。
2.心律失常、心房颤动:
减慢房室结传导,减慢心室率。
心房扑动:
缩短心房肌ERP,房扑、房颤、心室率、阵发性室上性心动过速。
四、不良反应
1.胃肠道反应:
厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。
2.神经系统:
头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊、色视障碍(黄、绿视)。
3.心脏毒性:
室性早搏、房室结性、室性心动过速、房室传导阻滞等。
中毒机制:
过度抑制Na+-K+-ATP酶,致胞内Ca2+水平升高,后除极触发活动,胞内K+减少,减少最大舒张电位负值,自律性升高。
中毒救治:
1.停药;2.血K+降低应补K+;3.心动过缓、传导阻滞,可用阿托品;4.苯妥英钠(阻止强心苷与受体结合);5.地高辛抗体Fab片段(中和地高辛)。
五、药物相互作用
1.奎尼丁提高地高辛血浓度(组织置换)。
2.胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮,提高地高辛血浓度。
3.苯妥英钠降低地高辛浓度。
六、给药方法:
1.全效量给药方法(即在短时间内达到洋地黄化量,即有效控制症状的足够剂量),适用于急、重症(少用,中毒率达20%)。
2.每日维持量给药方法,每日给予维持量,5个半衰期可达到稳态血药浓度(如地高辛,6~7天可达到稳态血药浓度)。
血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体拮抗药
一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药(ACEI)
卡托普利(captopril)
依那普利(enalapril)
西拉普利(cilazapril)
贝拉普利(benazapril)
雷米普利(ramipril)
1.治疗CHF的作用机制
ACE抑制药:
抑制循环与局部组织ACEAngⅡ。
缓激肽:
①扩张血管,降低前后负荷,增加CO。
②扩张冠脉,增加冠脉供血,保护心肌,增加运动耐量。
③降低肾血管阻力,增加肾血流量,肾小球滤过增加,增加尿量。
④减少醛固酮释放,减轻水钠潴留。
⑤减少NA释放和ET-1分泌,保护心脏。
⑥抑制心肌和血管的肥厚、增生,阻止或逆转重构肥厚。
逆转重构肥厚的机制为:
AngⅡ增加心肌细胞内DNA、RNA含量,增加蛋白合成。
AngⅡ+AngⅡ受体,激活多条信号转导途径。
A.AngⅡ与AT1结合,激活PLC、三磷酸肌醇、二酰甘油。
细胞内Ca2+,激活C-fos、c-myc,促细胞生长。
B.激活酪氨酸蛋白激酶通路,激活核内转录因子,促细胞生长。
C.激活丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK),核蛋白磷酸化,促细胞生长。
2.临床应用
广泛用于治疗CHF,为治疗CHF的基础药物,与利尿药、地高辛合用。
①改善血流动力学,改善左心室功能。
②提高运动耐力,逆转心肌重构肥厚。
③改善生活质量,降低死亡率。
二、血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗药
氯沙坦(losartan)
缬沙坦(valsavtan)
厄贝沙坦(irbesartan)
与ACEI类比较:
(1)应用治疗CHF同ACE抑制药。
(2)完全阻断AngⅡ的作用(生成AngⅡ的所有途径均能阻断)。
(3)对缓激肽无影响(避免干咳、血管神经性水肿)。
利尿药
下述三类利尿药均可用于治疗CHF:
中效能:
噻嗪类(氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等)。
高效能:
呋塞米、托拉塞米等。
低效能:
螺内酯、阿米洛利。
一、药理作用
水钠排泄,血容量,前负荷。
利尿药,钠排泄,胞内Ca2+,外围阻力,后负荷。
改善心功能,CO,缓解淤血症状。
二、临床应用
1.轻度CHF:
单用噻嗪类。
2.中度CHF:
袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用。
3.重度CHF、慢性CHF的急性发作、急性肺水肿:
呋塞米。
β受体阻断药
治疗CHF的依据是:
CHF交感神经活性增高心肌耗氧量,损伤心肌;RAAS活性增高;β受体下调。
一、药理作用及机制
1.阻断β受体,阻断儿茶酚胺的心脏毒性。
2.上调β受体—恢复对儿茶酚胺的敏感性,促进心肌舒缩功能的协调性。
3.抑RAAS和精氨酸加压素的作用,扩张血管,减轻水钠潴留,降低心脏前后负荷,减少心肌耗氧量。
4.减慢心率,延长左室充盈时间,增加心肌血流灌注。
5.抗心率失常作用,降低CHF猝死的发生率。
6.卡维洛尔阻断α受体,降低后负荷。
二、临床应用
1975年前禁用负性肌力作用-可能使CHF恶化。
目前主要用于下述情况:
1.扩张型心肌病的CHF。
2.伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗,等。
3.常规治疗无效者。
应用注意
1.不作为第一线药应用。
2.疗效发挥需2-3月。
3.小剂量应用,合用其他抗CHF药(如利尿药、ACEI、强心苷等)。
4.严重心动过缓、左室功能减退、房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘慎用或禁用。
钙拮抗药
短效制剂:
硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米。
致CHF恶化,增加CHF者的病死率,不宜用。
长效制剂:
氨氯地平。
大规模研究仍在进行中。
其机理可能与抑制心肌肥厚、抗AS、抗TNF-α及白介素等作用有关。
非强心苷正性肌力药
磷酸二酯酶抑制药
米力农(milrinone)维司力农(vesnarinone)
药理作用
正性肌力,扩血管。
维司力农还可促进Na+内流,增加心肌收缩成分对Ca2+敏感性,抑K+通道延长APD,增加细胞内Ca2+量。
临床应用
短期应用:
缓解症状。
长期应用发现米力农提高病死率,维司力农尚待研究结果。
血管扩张药
常见药物有:
硝酸酯类、肼屈嗪硝普钠、哌唑嗪。
药理作用:
通过释放NO、阻断α1受体等扩张血管,改善CHF的血流动力学。
扩张静脉,回心血量减少,降低前负荷,缓解肺淤血症状。
扩张动脉,降低外阻,降低后负荷,增加CO,改善组织缺血。
应用时注意事项:
1.降压时反射性兴奋交感神经和激活RAAS,不单用。
2.血压不宜过度降低,不超过10-15mmHg,避免冠脉、肾血流降低。
3.硝酸酯类耐药现象(释放NO耗竭-SH)
4.不作为第一线药,辅助性措施。
钙增敏药(calciumsensitizers)
药物有:
匹莫苯、硫马唑及噻唑嗪酮。
药理作用:
(1)在不增加细胞内钙的同时,能增加钙敏感性。
(2)抑制磷酸二酯酶。
疗效:
尚待深入研究。
思考题
1.CHF时体内有哪些调节机制发生变化?
2.论述强心苷正性肌力作用与心脏毒性均为抑制Na+-K+-ATP酶的机制。
3.治疗慢性心功能不全的药物分几类?
主要代表药有哪些?
参考文献
1.金有豫主编.药理学,第五版,北京:
人民卫生出版社,2001
2.杨世杰主编.药理学,北京:
人民卫生出版社,2001
3.HaasS.2002.Futurepotentialindicationsforanoralthrombininhibitor.Hamostaseologie.2002Aug;22(3):
36-43
4.HermannDD.2002.Beta-adrenergicblockade2002:
apharmacologicodysseyinchronicheartfailure.CongestHeartFail.2002Sep-Oct;8(5):
262-9;283
5.KohnoM,MatsuzakiM.1994.Drugsfortheheartfailure.NipponRinsho.1994Jul;52Suppl(Pt1):
1072-9