CSCO儿童及青少年淋巴瘤诊疗指南解读大剂量甲氨蝶呤的临床应用.docx
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CSCO儿童及青少年淋巴瘤诊疗指南解读大剂量甲氨蝶呤的临床应用
2020CSCO儿童及青少年淋巴瘤诊疗指南解读|大剂量甲氨蝶呤的临床应用
关键词：
甲氨蝶呤 淋巴瘤
2020年6月21日，“2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）儿童及青少年淋巴瘤诊疗指南发布会”以线上直播的形式顺利召开。
全国血液肿瘤及儿科领域的专家和学者齐聚线上，交流并分享研究成果，共同关注第一版儿童及青少年淋巴瘤诊疗指南的发布。
会议期间，南方医科大学珠江医院的杨丽华教授对儿童和青少年大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）的临床应用进行详细解读，医脉通整理如下。
MTX相关背景
1. MTX作用机制
细胞内二氢四酰酸还原酶（DHFR）能够将叶酸还原为FH2、FH4，参与细胞内DNA合成等生化反应。
而MTX则与叶酸竞争叶酸脂载体（RFC）介导的细胞摄取，进入细胞形成在细胞中停留时间更长、与DHFR和胸苷酸合酶（TS）的亲和力更高、且具有更强细胞毒性作用的多聚谷氨酸甲氨蝶呤（MTXPG）。
通过与DHFR的高亲和性结合，MTX能够阻止FH2还原为FH4，进而影响DNA的合成。
此外，食物中同步补充大剂量叶酸不影响MTX细胞毒性作用。
因此，需要采用解救方案缓解毒性作用。
随着对于MTX的作用机制的研究不断深入，MTX的治疗正逐渐趋于个性化。
然而，由于MTX向MTXPG的转化过程中涉及的ABCC2、SLC19A1（也称RFC）、MTHFR（甲基四酰酸还原酶）以及TYMS皆导致MTX药物毒理与其浓度密切相关，而目前还缺乏相关实验证据，因此临床无法就药物剂量调整给出可靠建议。
2. HDMTX-亚叶酸钙解救（CFR）
HDMTX的定义：
➤MTX的常规剂量应为10-20mg/m2，而HDMTX则为常规剂量的100倍以上（20mg/kg或1.0g/m2）。
➤由于MTXPG有饱和现象，且考虑到毒性反应（ADR），并非HDMTX剂量越高越好。
➤有效预防CNSL的CSF药物浓度需＞1uM，CNS/血的比值通常为3%。
因此，血药浓度需＞30uM，若达不到，则需加强IT。
➤意义：
血药浓度显著增高，可透过BBB以及到达血运不佳的实体瘤。
HDMTX应用的前提是CFR（甲酰四氢叶酸钙解救）：
➤5-甲基四氢叶酸（5-MTHF）是人体叶酸发挥生理作用的主要活性成分，占血浆中叶酸含量98%。
➤解毒剂甲酰四氢叶酸（LCV）在人体内结构不稳定，在MTHFR作用下转变为5-MTHF，越过MTX阻断部位，使正常细胞继续合成DNA及蛋白质，起解救作用。
➤正常细胞利用外源性LCV的能力远超肿瘤细胞，救援后正常细胞DNA合成的恢复能力也比肿瘤细胞快，理论上不会“救援肿瘤或过度解救”
3. HDMTX的PK/PD
若对患者行大剂量MTX24h输注，则需要根据不同患者设定负荷剂量，以保证后续输注时，MTX血浆浓度迅速达到稳定状态。
通常以患者接受半小时MTX输注后血浆内MTX浓度的1/10作为负荷剂量。
既往药代动力学数据显示，患者接受MTX输注后通常需要经过9小时以上才能达到稳态。
为获得一定疗效，除关注剂量峰值浓度外，还要保证一定的总暴露量，因此需要延长输注时间，目前国际通用24h输注。
MTX在输注停止后很快会进入排泄相。
80%MTX及其代谢产物7-OHMTX（主要）和DAMPA经肾脏排泄。
临床通过水化增加高尿流，以及碱化尿液增加MTX及其代谢物的溶解度来促进MTX的排泄。
由于LCV与MTX竞争RFC介导的细胞摄取，因此当MTX血浆浓度很高时，LCV解救无效。
➤大部分不良反应发生于消除相，滤过和分泌减少，重吸收增加。
➤MTX浓度和暴露时间相比，暴露时间导致的细胞毒性作用更大
➤肾损伤导致MTX毒性积累，从而发生粘膜炎、肝炎和皮炎等ADR。
➤MTX引起的肾毒性的主要机制：
①结晶性肾病：
MTX及其代谢物在肾小管内沉淀。
②直接的肾小管毒性：
MTX诱导形成的氧自由基损害肾小管细胞。
与疗效相关的PK参数：
➤ALL：
Cpss和总暴露量（AUC）（一定浓度累积暴露一定时间）
由于白血病属流动性肿瘤，其暴露于血液循环中，因此药物峰浓度无需过高，与其疗效相关因素的主要是药物的稳态浓度。
➤ 实体瘤：
Cmax（显著高于ALL）
与白血病不同，实体瘤的治疗需要保证药物浓度达到一定程度才能使药物穿透肿瘤细胞膜与肿瘤微环境，实现肿瘤细胞的杀伤。
与ADR相关的PK参数：
➤消除相的MTX浓度及其持续时间
➤MTX浓度＜0.1uM，叶酸代谢恢复
HDMTX的临床应用
1. HDMTX治疗前准备
2. HDMTX的剂量方案
HDMTX的短程输注不需要负荷剂量，临床治疗中期望其峰值浓度越高越好；而长程输注需要设置负荷剂量以避免引起严重的毒性作用。
3. HDMTX的剂量调整
4. HDMTX毒性反应（ADR）的防治
➤高剂量叶酸与排泄相低浓度MTX竞争RFC通路以及与DHFR的结合，促使与DHFR结合的MTX解离。
➤亚叶酸钙（CF）经肝脏和肠粘膜作用后代谢为5-MTF，作用持续时间均为3-6h。
80%-90%代谢产物经肾排出，5%-8%随粪便排出。
➤CF对已存在的MTX神经毒性无效。
➤CF无抗肿瘤作用。
➤CF口服量＞25mg/d，宜改用肌注或者静脉（口服吸收饱和量为25mg/d）。
➤HDMTX结束后12-18h后再使用CF：
MTX血浓度很高时，CFR不太有效。
➤葡聚糖酶（羧肽酶G2）是一种重组细菌羧肽酶。
当患者出现MTX诱导的AKI并发MTX清除延迟时，可使用葡聚糖酶降低MTX血浆水平。
➤静脉输注葡聚糖酶，在细胞外分解MTX成两个主要由肝脏而不是肾脏消除的非活性代谢物而起作用。
➤葡聚糖酶对细胞内的MTX没有作用，在MTX被充分清除之前，LCV解救治疗仍必需。
➤葡聚糖酶应在HDMTX输注开始后48-60h内使用，超过这个时间点，葡聚糖酶将无法阻止致命性毒性的发生。
➤在给予葡聚糖酶之前或之后2h内不用LCV，因为LCV也是葡聚糖酶的代谢底物。
MTX发生脑毒性时，采用亚叶酸钙解救无效。
MTX在体内能够干扰SAH的代谢，因此造成S-腺苷蛋氨酸的合成量大大减少，则导致脑血管和白质病变的发生。
临床可以通过补充氨茶碱的方式补充腺苷，从而帮助患者脑血管功能的正常运作。
氨茶碱剂量：
2.5mg/kg，PI45-60min或0.5mg/kg/h，PI-12h。
杨丽华教授从MTX的药物作用机制出发，详细介绍了临床HDMTX治疗前后的检测项目、治疗中MTX的剂量调整、以及针对儿童患者需要注意的治疗细节。
杨丽华教授在演讲过程中展示了大量研究数据及结果，为儿童及青少年HDMTX的临床应用提供了细致而准确的指导建议。
随后，苏州大学附属儿童医院胡绍燕教授、吉林大学白求恩第一医院常健教授以及哈尔滨血液病肿瘤研究所韩冰虹教授，针对后续MTX引起的脑病应采用何种解救方案，以及如何根据不同患者合理调整药物剂量展开了讨论。
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