散剂工艺验证风险评估报告.doc
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散剂
工艺验证风险评估报告
文件编码：
STP/ZL/FX/008/00
散剂工艺验证风险评估
1概述
根据《药品生产质量管理规范》（2010年修订）第一百三十八条的要求：
“企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。
确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定”，而工艺验证的风险评估方法最常用的是国际制药工业协会（ISPE）发布的ISPE基准指南:
《基于风险评估的药品生产》。
1.1工艺验证风险评估目的
1.1.1通过风险评估以确定出关键的质量属性和关键的工艺参数，因为它们将作为对需要被验证系统的评价基础。
1.1.2验证结束后，评估风险确定后续行动方案，以控制风险，减少风险。
1.1.3通过验证后的培训分享已知的风险。
1.2评估小组成员与职责
表1评估小组成员与职责表
姓名
部门
职务
主要职责要求
总经理办
验证委员会主任
提供质量风险管理所需的资源；审核批准系统影响性评估报告。
质量部
部长
对风险评估过程实施管理；组织实施质量风险管理活动；编制相应的质量风险管理报告。
生产部
部长
参与风险评估及确认与验证工作
中药提取车间
主任
参与风险评估及确认与验证工作
固体制剂车间
主任
参与风险评估及确认与验证工作
工程部
设备主管
参与风险评估及确认与验证工作
质量部
QC主任
参与风险评估及确认与验证工作
质量部
QA人员
参与风险评估及确认与验证工作
1.3评估依据
1.3.1《药品生产质量管理规范》（2010年修订）及附录（原料药）；
1.3.2《基于风险评估的药品生产》（国际制药工业协会（ISPE）发布）；
1.3.3《确认与验证风险评估管理规程》。
2工艺验证风险评估方法
2.1工艺流程图
2.1.1中药材粉碎工艺流程图
中药饮片
D级
洁净区
粉碎
过筛
粉碎
灭菌
净料库
2.1.2散剂生产工艺流程图
中药细粉
D级
洁净区
称量、配制
总混
内包装材料
分装
外包装材料
外包装
入库
2.2确认关键质量属性（CQA）
2.2.1工艺验证的目的，在于证明一个具体的工艺在以连续耐用的方式运转时仍然是有效的，并且生产的物料满足预定的规格和质量属性。
2.2.2即使某一属性与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系，但是基于对药学的普遍认识，该属性应被认为是关键质量属性。
2.2.3关键质量属性的判定
关键质量属性的判定结果见下表所示。
表2关键质量属性评估表
序号
工艺过程
操作单元
产品名称
质量属性
影响分析
关键/非关键
1
制水
纯化水
制备
纯化水
电导率
有一定的影响
非关键
2
中药饮
片粉碎
粉碎
细粉
粒度
影响最终产品粒度
关键/非关键
3
灭菌
中药粉
灭菌
中药
灭菌粉
性状
产品失效
关键
4
微生物
限度
产品失效
关键
5
粉碎
过筛
灭菌粉粉碎过筛
细粉
粒度
影响产品质量
关键
6
干膏粉
碎过筛
细粉
粒度
对产品质量有一定的影响
关键/非关键
7
总混
固体制
剂总混
总混颗粒或药粉
颗粒或药粉均匀度
产品失效
关键
8
分装
散剂分装
分装散剂
装量差异
产品失效
关键
9
外观
对产品质量有一定的影响
关键/非关键
10
外包装
外包装
成品
包装质量
不影响产品的安全性或有效性
非关键
2.3确认关键工艺参数
2.3.1在对“关键工艺参数”进行鉴别之前，有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤。
这样做的目的是，可以通过检测每个工艺步骤的结果，分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响。
2.3.2关键工艺参数的确定
关键工艺参数的判定遵循失效模式与影响分析（FMEA）技术，它包括以下几点：
2.3.2.1风险识别：
识别可能影响产品质量的风险。
2.3.2.2风险鉴定：
包括评估先前识别风险的后果，是基于对危害发生的可能性/频率和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。
2.3.2.3风险评价：
风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的严重性、可能性从而确认风险的等级。
2.3.2.3.1严重程度（S）：
测定风险的潜在后果，对失败可能对产品质量的影响进行描述。
严重程度分为5个等级，如下：
表3严重程度的5分制
严重程度（S）
描述
得分
毁灭性
此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有毁灭性影响。
5
严重
此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有严重影响。
4
中等
此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有中等影响。
3
微小
此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有微小影响。
2
可忽略
此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量的影响可忽略。
1
2.3.2.3.2可能性程度（P）：
测定风险产生的可能性。
为建立统一基线，建立以下等级：
表4可能性程度的5分制
可能性（P）
描述
得分
经常发生
几乎每次都可能发生
5
很可能发生
发生频率为每一年一次
4
可能发生
发生频率为每五年一次
3
不太可能发生
发生频率为每十年一次
2
稀少
发生频率小于每十年一次
1
2.3.2.3.4风险指示值计算及风险评定
2.3.2.3.4.1风险指示值（RPN）=严重性（S）×可能性（P）
2.3.2.3.4.2失效模式与影响分析矩阵
表5失效模式与影响分析矩阵
风险水平
行动
风险指示值
高风险
此为不可接受风险。
对于工艺参数而言，此为关键工艺参数，需要被着重关注，由此而产生的关键质量属性（CQA）则需要进行扩大的取样和监测。
风险指示值>9
中等风险
此风险要求采用控制措施，对于工艺参数而言，此为重要工艺参数，中等可能影响到产品质量和安全性时，也应在工艺验证方案中进行确认。
9≥风险指示值＜5
低风险
此风险水平为可接受，对于工艺参数而言，此为非关键的工艺参数，仅需进行监视即可。
风险指示值≤5
2.3.3工艺参数（PP）关键性风险评估及风险控制
应用失效模式与影响分析（FMEA）技术对附表中的工艺参数进行风险评估，确定关键工艺参数。
具体结果见表6。
表6工艺参数关键性风险评估及风险控制表
编号
工艺过程
操作
单元
风险评估
风险控制
CQA
PP
潜在的失效模式
可能的影响效应
S
P
RPN
风险
水平
CPP?
控制措施
S
P
RPN
剩余风险等级
1
粉碎
中药饮片粗碎
粒度
进料速度
进料速度控制不当
影响粉碎效果及电机的使用寿命
2
3
6
低
No
1、增加自控。
2、工艺验证。
2
1
2
可接受
2
灭菌
中药灭菌
1、灭菌物性状；
2、灭菌物微生物限度。
灭菌温度
灭菌温度不当或灭菌温度波动大于预期
灭菌效果不佳，产品失效
4
3
12
高
Yes
1、增加自控。
2、工艺验证。
4
1
4
可接受
3
灭菌蒸汽压力
灭菌时蒸汽压力控制不当
灭菌效果不佳，产品失效
4
3
12
高
Yes
4
1
4
可接受
4
灭菌时间
灭菌时间控制不当
灭菌效果不佳，产品失效
4
3
12
高
Yes
4
1
4
可接受
5
粉碎过筛
粉碎过筛
1、细粉性状；
2、细粉粒度。
粉碎机筛网目数
粉碎机筛网目数选择不当
细粉粒度存在差异
2
2
4
低
No
1、增加自控。
2、工艺验证。
2
1
2
可接受
6
过筛筛网目数
过筛筛网目数选择不当
细粉粒度存在差异
3
3
9
中
Yes
3
1
3
可接受
7
总混
总混
总混颗粒或药粉均匀度
总混装量
总混时装量控制不当
混合不均匀
4
3
12
高
Yes
1、增加自控。
2、工艺验证。
4
1
4
可接受
8
总混时间
总混时间控制不当
混合不均匀
4
3
12
高
Yes
4
1
4
可接受
9
分装
散剂分装
1、分装散剂外观；
2、装量差异。
分装速度
分装速度控制不当
装量存在差异
4
3
12
高
Yes
1、增加自控。
2、工艺验证。
4
1
4
可接受
10
热合温度
热合温度不当
热封时熔化或密封性差
4
4
16
高
Yes
4
1
4
可接受
11
外包装
外包装
包装质量
包装复核
复核不到位
“三期”等打印内容与指令不符
4
3
12
高
Yes
1、增加自控。
2、工艺验证。
4
1
4
可接受
12
有效隔离
有多品种包装时未采取有效隔离措施
发生混淆事故
4
3
12
高
Yes
4
1
4
可接受
2.4确定关键工艺步骤
2.4.1通过风险评估确定关键工艺步骤，因为，并不是所有工艺步骤都需要验证，要将验证的重点放在关键工艺步骤上。
2.4.2关键步骤包括：
任何改变产品形状的步骤；所有影响产品均一性的步骤；所有影响鉴定、纯度或规格的步骤；延长储存期的步骤等。
2.4.3关键工艺步骤的确定
关键工艺步骤风险评估所用的方法遵循失效模式与影响分析（FMEA）技术，它包括以下几点：
2.4.3.1风险识别：
识别可能影响产品质量的风险。
2.4.3.2风险鉴定：
包括评估先前识别风险的后果，是基于对危害发生的可能性/频率和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。
2.4.3.3风险评价：
风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的严重性、可能性从而确认风险的等级。
2.4.3.3.1严重程度（S）：
测定风险的潜在后果，对失败可能对产品质量的影响进行描述。
严重程度分为5个等级，如下：
表7严重程度的5分制
严重程度（S）
描述
得分
毁灭性
此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有毁灭性影响。
5
严重
此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有严重影响。
4
中等
此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有中等影响。
3
微小
此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有微小影响。
2
可忽略
此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量的影响可忽略。
1
2.4.3.3.2可能性程度（P）：
测定风险产生的可能性。
为建立统一基线，建立以下等级：
表8可能性程度的5分制
可能性（P）
描述
得分
经常发生
几乎每次都可能发生
5
很可能发生
发生频率为每一年一次
4
可能发生
发生频率为每五年一次
3
不太可能发生
发生频率为每十年一次
2
稀少
发生频率小于每十年一次
1
2.4.3.3.4风险指示值计算及风险评定
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