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α重氮酮的合成及其与酰胺反应的研究

本科毕业论文

学院（部）苏州大学材料与化学化工学部

题目α-重氮酮的合成及其与酰胺反应的研究

年级14级专业应用化学

班级14级应用化学学号1409401137

姓名印爱成

指导老师万小兵职称教授

论文提交日期2018年5月

摘要·························································································

（1）

Abstract···················································································

（2）

第1章、前言···············································································（3）

第1.1节、研究背景和意义·····························································（3）

第1.2节、国内外研究进展·····························································（4）

第1.3节、本文研究内容································································（10）

第2章、试验介绍·········································································（11）

第2.1节、α-重氮酮的合成···························································（11）

第2.2节、反应体系的探究及优化···················································（11）

第2.3节、α-重氮酮类底物的拓展················································（15）

第2.4节、酰胺类底物的拓展··············································（15）

第2.5节、试验中使用的仪器和药品··············································（16）

第3章、结果与商议·····································································（18）

参考文献·················································································（19）

致谢·······················································································（22）

附录·······················································································（23）

附录一、化合物的氢谱数据···························································（23）

附录二、试验谱图·····································································（30）

附录三、简写注释·····································································（44）

α-重氮酮的合成及其与酰胺反应的研究

印爱成

（苏州大学材料与化学化工学部）

指导老师：

万小兵

摘要：

重氮化合物因其在有机合成领域有各种有价值的应用而为人所关注，格外是α-重氮羰基类化合物被广泛使用为金属卡宾的前体。

通常，α-重氮羰基类化合物有各种方法很简单地制备并处理且它具备多样的化学反应性质，格外是它简单被金属络合物催化形成金属卡宾且随后可以进行多种转化，包括X-H插入（X为C.N.O.S等）、环丙烷化、叶立德形成、1,2-迁移和Wolff重排反应等。

本论文主要介绍借鉴Arndt-Eistert合成方法制备出含有不同取代基的α-重氮酮化合物，并探究且优化了CuSO4·5H2O催化的α-重氮酮与酰胺参加的反应，最终我们成功地以α-重氮酮和酰胺为原料以一定收率合成出α-甲酰氧基苯乙酮类或者α-乙酰氧基苯乙酮类化合物。

本论文具体分为以下两个部分：

1.α-重氮酮的制备及重氮化合物的研究进展。

2.以CuSO4·5H2O为催化剂，对α-重氮酮与酰胺的反应进行探究与优化。

关键词：

α-重氮酮、酰胺、金属卡宾

Synthesisofα-Diazoketoneandtheexplorationofitsreactionswithamides

AiChengYin

（CollegeofChemistry,ChemicalEngineeringandMaterialsScience）

（SoochowUniversity）

Teacher:

XiaobingWan

Abstract:

Diazocompoundshaveattractedattentionduetotheirvariousvaluableapplicationsinthefieldoforganicsynthesis.Inparticular,α-diazocarbonylhavebeenusedextensivelyasprecursorsofmetalcarbenes.Ingeneral,α-diazocarbonylcompoundsareeasilypreparedbyvariousmethodsandcanbehandledwithoutdifficultyinthelaboratory.Ontheotherhand,α-diazocarbonylcompoundshaveadiversechemicalreactionproperties.Particularly,theycanbedecomposedbytransitionmetalcomplexestogeneratemetalcarbene,whichcansubsequentlyundergodiversetransformations,includingX–Hinsertion（X=C.N.O.S,etc.）,cyclopropanation,ylideformation,1,2-migration,Wolffrearrangementandsoon.Thispapermainlydescribesthepreparationofα-diazononecompoundscontainingdifferentsubstituentsbasedontheArndt-Eistertsynthesismethod.Besides,thereactionofα-diazononewithamideshasbeenexploredandoptimizedcatalyzedbyCuSO4·5H2Opresentedinthispaper.Finallywesuccessfullyhavedevelopedamethodforthesynthesisofα-formyloxyketonesandα-acetoxyketonesfromα-diazononesandamidesinacertainyield.

Thispaperisspecificallydividedintothefollowingtwoparts:

1.areviewofpreparationofα-diazoketoneandresearchprogressofdiazocompounds.

2.UsingCuSO4·5H2Oascatalysttoexploreandoptimizethereactionofα-diazononewithamide.

Keywords:

α-diazones,amides,metalcarbene

α-重氮酮的合成及其与酰胺反应的研究

第1章、前言

第1.1节、研究背景和意义

重氮化合物（Diazo）是重氮基连接到烷基而生成的有机化合物，它的通式可以表示为R2C=N2，其存在多种共振式。

由于存在I和IV的共振结构，两端的氮原子和碳原子带有部分负电荷，并且位于中间的氮原子因为存在II和III的共振结构而携带部分正电荷（Scheme1.1）。

也正是由于这种特别的结构，热、光、路易斯酸、质子酸、一些金属、某些金属盐以及其他金属配合物等都可以促进其分解。

当然，这种结构也给各种重氮化合物带来多样的化学反应性质[1]。

Scheme1.1

重氮化合物在光或热的作用下分解失去N2，形成高度活泼的拥有未成对电子的自由卡宾，这类卡宾通常具有亲核性。

另一种是重氮化合物在过渡金属催化剂催化分解条件下失去N2所形成的金属卡宾（Scheme1.2）。

由于金属与二价碳络合的特别结构，因此这类卡宾是非常重要的中间体，它由于缺电子而具有亲电性[1]。

Scheme1.2

卡宾与重氮化合物相比具备更高的反应活性，它们主要以反应中间体这种形式存在。

其中，自由卡宾虽然反应活性较高，但由于其反应化学或立体选择性通常很差，因此在有机合成这一领域往往很少应用。

而金属卡宾因为存在过渡金属对其的稳定作用，使得它的反应活性降低，反应通常相对简单控制。

因此大多数研究者的工作主要投入于通过使用过渡金属催化分解重氮化合物进而原位生成亲电性的金属卡宾上面[2]。

通过各种过渡金属和重氮化合物作用形成了多样的具有不同反应活性和稳定性的金属卡宾，这导致了该类卡宾反应的多样性。

这些被用于分解重氮化合物的金属催化剂主要来自可溶解于有机溶剂的铜配合物以及铑络合物。

近二十年来这些金属催化剂大量被使用于α-重氮羰基化合物的分解催化上，使得该重氮类化合物在有机合成领域获得了广泛应用[3]。

当然重氮化合物的稳定性以及与之形成的金属卡宾的反应活性也和其相连的取代基有着紧密联络。

比如α-重氮酮和α-重氮酯中的负电荷被重氮α位上的吸电子基团分散进而可以离域到羰基上去，因此它们稳定性好，而且通过该重氮形成的金属卡宾因为缺少电子而表现出较强的亲电性，反应活性也较高。

与之相反，供电子基团可以使重氮化合物缺乏稳定性，其形成旳金属卡宾的活性也较低。

因此从底物的活性、反应的选择性以及反应的安全性等方面考虑，通常会采纳带有一个或两个吸电子基团的重氮化合物进行科研探究[4]。

基本以前的研究报导，我们发觉关于由过渡金属催化重氮得到的金属卡宾能够顺利实现环丙烷化、叶立德、插入、交叉偶联等反应的报道有很多，而亲电性的金属卡宾与有一定亲核性的酰胺类化合物共同参加的反应报导却没有多少。

基于此，我们已经初步开发出了一种通过芳基类α-重氮酮与酰胺类化合物顺利合成出α-甲酰氧基苯乙酮类或者α-乙酰氧基苯乙酮类化合物，这对于丰富重氮类化合物的反应类型无疑有些许帮助。

第1.2节、国内外研究进展

近些年来有文献报导通过α-重氮羰基类化合物在过渡金属催化剂作用下的分解和后续反应可以生成一些化学选择性、立体选择性以及区域选择性相当高的产物。

α-重氮羰基类化合物的反应基本可以分成四大类型：

与烯烃的环丙烷化反应、与含有O、N、S等元素的化合物生成叶立德中间体的反应、X-H键的插入反应（X为C.N.O等）以及Wolff重排反应。

其中前面三种反应涉及到金属卡宾中间体，而Wolff重排[5]则是

-重氮酮在光照或者氧化银催化条件下重排得到烯酮[6]这一极其重要的有机中间体的亲核重排反应。

Wolff重排中烯酮可以和水反应制备羧酸，和胺类化合物反应制备酰胺，以及可以和醇反应制备酯，另外能够发生Staudinger烯酮环加成合成各种四元环化合物（scheme1.3）。

在2013年YongRokLee教授就报导了在无催化条件下用伯胺、芳香胺、醇和酚在各种醛的作用下利用通过1-重氮-2-酮萘的沃尔夫重排获得的乙烯酮中间体生成1H-茚-3-酰胺类化合物以及1H-茚-3-羧酸衍生类化合物[7]（Scheme1.4）。

Scheme1.3

Scheme1.4

环丙烷化反应则是在过渡金属催化剂存在情况下，

-重氮羰基类化合物被其催化分解生成卡宾活性种，然后与烯烃双键反应生成环丙烷的方法（Scheme1.5）。

当然在某些条件下卡宾也能和芳香环双键反应，该反应现多应用于不同手性配体金属催化剂下的不对称环丙烷化[8]。

就在近期，来自西班牙韦尔瓦大学的AnaCaballero教授和PedroJ.Pérez教授等研究者报道了铜催化重氮乙酸乙酯对芳基乙烯硼酸酯的不对称环丙烷化反应（Scheme1.6），他们以重氮乙酸乙酯作为亚甲基卡宾来源，以手性双噁唑啉配体（S,S）-L3与[Cu（NCMe）4]PF6组合作为过渡金属催化剂，实现了由铜催化烯基硼酸酯得到的不对称环丙烷化反应，高度立体选择性地构建了1-硼酸酯基-2,3-二取代环丙烷[9]，弥补了鲜有报道构建1，2，3-三取代环丙烷结构方法的缺憾。

去年来自法国鲁昂大学的PhilippeJubault教授等科研人员利用以α-芳基重氮酯或α-硝基重氮酮作为卡宾来源，α-二氟甲基芳基乙烯作为卡宾受体，首次报道了铑催化的二氟甲基取代环丙烷类化合物的不对称合成（Scheme1.7），该反应表现为底物范围广、产率高、立体选择性好等特点，引入二氟甲基的药物分子也表现出优良的生理活性[10]。

Scheme1.5

Scheme1.6

Scheme1.7

由过渡金属催化分解的重氮类化合物进行的不对称卡宾插入反应是一种构建C（sp3）-X键（如C-O键、C-N键等）最有效手段之一的方法（Scheme1.8）。

实际上，铑、钌、钯等金属催化剂一直广泛用于苯酚、苯胺类化合物与重氮化合物的插入反应。

实现该类反应需产生亲电性的金属卡宾中间体，比如，Zhu、Feng和Zhou等研究者报道的钯催化的不对称苯酚、芳胺和吲哚和重氮化合物的插入反应，高效实现了手性C-O键、C-N键和C-C键的构建[11]（Scheme1.9）。

来自华南理工大学的曾伟教授课题组利用重氮化合物为卡宾前体，以具有双齿鳌合功能基并含有吡啶和酰胺的的非环化脂肪胺作为底物，可以通过与重氮化合物的交叉偶联反应定点选择性以Csp3-H键卡宾体插入去构建多种结构的β-氨基酸衍生物[12]（Scheme1.10）。

美国埃默里大学的HuwM.L.Davies教授课题组利用Rh2（S-TCPTAD）4作为催化剂与一系列重氮乙酸酯卡宾前体反应，试图通过调控催化剂以减小催化剂的空间位阻进而构建三级C–H键的区域和促发立体选择性官能团化反应并且获得了成功[13]（Scheme1.11）。

来自美国加州大学欧文分校的DavidL.VanVranken博士等人报道了首例不对称钯催化的重氮化合物对芳香杂环N-H键的卡宾插入反应[14]（Scheme1.12）。

Scheme1.8

Scheme1.9

Scheme1.10

Scheme1.11

Scheme1.12

重氮类化合物是形成卡宾的前体，在光照条件或者金属催化条件下能够与含孤对电子的杂原子（N、O、S等）反应生成叶立德中间体，相应的中间体可以进行后续的一系列反应[15][16]（Scheme1.13）。

其中相对比较重要的是一类叫做氧叶立德的反应。

氧叶立德的反应主要分为四类：

O-转移反应、[1,2]-σ迁移重排、[2,3]-σ迁移重排、β-消除反应（Scheme1.14）。

O-转移反应即为重氮化合物与环氧化合物反应形成氧叶立德，然后经电子重排得到相应的羰基化合物和烯烃[17]（Scheme1.15）。

Sigma迁移重排反应（SigmatropicRearrangement）是一种重要的周环反应，也是一种快速构建复杂分子的有效方法[18]。

最近，来自美国德克萨斯大学的Tambar教授课题组成功地实现了铜金属催化的重氮乙酸酯和烯丙基碘的Sigma迁移重排反应，通过选择使用不同的配体，选择性地得到[2,3]或者[1,2]重排产物[19]（Scheme1.16）。

Scheme1.13

Scheme1.14

Scheme1.15

Scheme1.16

Arndt-Eistert合成是一种非常有用的给羧酸插入碳单元的合成方法。

传统的Arndt-Eistert合成需要用到重氮甲烷与酰氯作用以制备α-重氮酮[20][21]，因此该方法一直被广大应用于合成无环末端α-重氮酮。

然而由于CH2N2拥有较强的致癌性,而且由于其沸点为-23℃，在室温条件下表现状态为简单挥发的黄色气体，此外,CH2N2的分子结构表现出它对于光、热、振动等环境易于敏感，因此由于CH2N2为人熟知的高毒性以及爆炸危险，它在试验室中并没有被充分应用[22]。

尽管Kappe教授课题组通过使用流动体系成功利用重氮甲烷安全简便地制备出α-重氮酮[23]，但离推广此方法还需很长一段时间，而三甲基硅重氮甲烷（TMSCHN2）由于存在TMS基团,其爆炸性得到缓解且它的沸点为96℃，而且效果与重氮甲烷相当，因此常取代CH2N2作为更安全的通过Arndt-Eistert方法合成α-重氮酮的替代品[24]。

尤其是早在1981年就有文献揭示了采取Arndt-Eistert的方法利用三甲基硅重氮甲烷也可以制备出α-重氮酮，这彰显了TMSCHN2的可替代性[25]，目前Ley课题组也已经报道了利用连续流动技术成功地使用TMSCHN2制备出端位重氮酮[26]。

然而即使如此，由于TMSCHN2昂贵的价格以及其不高的产量，至今仍然还未完全取代重氮甲烷作为合成α-重氮羰基化合物的原料。

因此寻觅α-重氮羰基化合物的相对经济及安全的替代路线受到了科研人员的广泛关注（Scheme1.17）。

Wlide教授以及他的同事于1965年报道了利用α-溴代酮和肼通过两步流程合成出α-重氮羰基化合物[27]。

在1989年，Danheiser和其合作者利用酮的活化以及重氮转移这两步反应开发改进了合成α-重氮酮的方法[28]。

Fukuyama教授和他同事在2007年发觉了一种利用α-溴代乙酸酯或者α-溴代酮类化合物在N,N'-二甲苯磺酰肼以及DBU的参加下制备α-重氮羰基类化合物的合成路线[29]。

在2014年，新的合成α-重氮酮的简洁方法已经出现，吴安心课题组从芳基乙二醛一水合物作为底物出发，在甲苯磺酰肼的作用下室温条件高产合成α-重氮酮[30]。

Scheme1.17

第1.3节、本文研究内容

基于以前的研究报导，我们发觉由过渡金属催化重氮原位生成亲电性的金属卡宾与有一定亲核性的酰胺类化合物共同参加的反应报导较少，因此我们决定尝试探究芳基类α-重氮酮与酰胺类化合物的反应。

第2章、试验介绍

第2.1节、α-重氮酮的合成

在配备有85-1型磁力搅拌器和磁力搅拌子的250mL三颈圆底烧瓶中加入50mmol（6.81g）的对甲基苯甲酸，随后投入50mL的二氯甲烷溶剂且向其中滴加三滴催化量的DMF试剂并室温下搅拌5min使体系均匀混合。

随即采纳冰水浴使体系降温至0℃后，利用注射器缓慢滴加1.5当量的草酰氯至三颈烧瓶中，滴加过程，会有气体放出，提前做好防护措施。

滴加完毕后，反应温度缓慢升至室温，反应一小时后开始TLC分析监测反应进行程度，通过注射器取少量反应混合物至提前滴入两滴甲醇的1.5mL离心管中，并加适量乙酸乙酯稀释后压盖振荡，点板与原料对比。

确认反应完全后，用配套有低温冷却液循环泵以及循环水真空泵的旋转蒸发器50℃浓缩有机相，旋走接下来不需要的二氯甲烷溶剂后将三颈烧瓶放在真空泵上以维持真空状态。

待烧瓶中的浓缩液不再冒出气泡后取下维持真空状态的三颈烧瓶，之后通过注射器在大气压的作用下压入50mL的乙腈溶剂。

随后采纳冰水浴使体系冷却至0℃后开启搅拌使体系混合均匀，5min后，利用注射器缓慢依次滴加1.1当量的TMSCHN2正己烷试剂和1.2当量的三乙胺溶液，滴加完毕后反应缓慢升至室温下搅拌，反应过程中可以观测到有沉淀析出且反应液颜色加深，搅拌过夜使反应充分进行。

过夜后TLC检验确认反应完全便可利用循环水真空泵减压抽滤使固液分离，随后利用旋转蒸发器旋干通过过滤所得到的有机相并将其用乙酸乙酯溶解，之后加入饱和NaHCO3溶液进行萃取操作，所得有机相用无水硫酸钠干燥，之后往有机相中投入吸附硅胶并旋干采纳石油醚乙酸乙酯体系过柱，即可得到粗产品。

室温下往粗产品中加入少量乙酸乙酯将其溶解并加入适量石油醚，稍加热下调整此两种溶剂用量使该混合溶剂体系澄清透明，冷却该体系后便析出大量黄色固体，然后采纳减压过滤即可得到对甲基苯甲酰重氮纯品2.3g黄色固体。

通过此方法可用于合成各种α-重氮酮（Scheme2.1），收率一般在30%-70%之间。

Scheme2.1

第2.2节、反应体系的探究及优化

我们首先以对甲基苯甲酰重氮作为底物，五水硫酸铜作为催化剂，N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在少量水的参加并且空气70℃下进行反应并使用TLC监控是否有新物质生成。

幸运的是，我们发觉了新点的生成进而成功验证了我们设想的可行性。

通过管柱层析我们获得了该物质的纯品，经过对核磁氢谱的解析，我们初步确定了该化合物的结构。

之后我们对该反应的条件进行了进一步的优化。

一般来说，溶剂效应影响着反应进程，因此我们对常见的反应溶剂进行了一定范围的筛选。

我们选取了PE、EA、DCE、i-PrOH、1,4-dioxane、THF、DME、PhH、PhCH3、Et3N、CH3NO2、CH3CN、DMF、DMSO、NMP、C6H12作为溶剂，对甲基苯甲酰重氮和N，N-二甲基甲酰胺作为底物，在无水硫酸铜和水的参加下，空气70℃下进行反应，反应十小时后结束反应并进行TLC分析。

薄板层析结果显示PE、1,4-dioxane、PhH、PhCH3、CH3NO2作为溶剂反应效果表现良好，副产物较少，而i-PrOH、Et3N、DMSO作为溶剂则没有明显的目标产物点出现，通过柱层析我们获得了PE、1,4-dioxane、PhH、PhCH3、CH3NO2作为溶剂下的收率分别为20%、34%、27%、28%、22%。

因此我们选取1,4-dioxane作为反应溶剂进行接下来的试验（Table2.1）。

1a2a

Entry

Solvent

Yield[

[a]

1

PE

20%

2

1,4-