血液分子生物学细胞因子_精品文档.ppt

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细胞因子（Cytokine）,抗原免疫系统免疫应答活化、分化、增殖（细胞免疫、体液免疫）免疫细胞间相互作用抗原性异物排除细胞因子（可溶性信息分子）,X,第一节细胞因子概述细胞因子（cytokine，CK）的概念：

由机体多种细胞分泌的小分子蛋白质，通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用。

（一）细胞因子的命名,单核因子（monokine）淋巴因子（lymphokine）集落刺激因子（Colonystimulatingfactor，CSF）白细胞介素（Interleukin，IL）,

（二）细胞因子作用方式及特点,自分泌autocrine,内分泌endocrine,远距离作用,旁分泌paracrine,作用于比邻细胞,1.细胞因子发挥作用的三种方式,作用于分泌细胞自身,2.细胞因子的特性多效性：

一种细胞因子作用于多种靶细胞，产生多种生物学效应重叠性：

几种不同的细胞因子作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应拮抗性：

一种细胞因子抑制其他细胞因子的功能协同性：

一种细胞因子强化另一种细胞因子的功能,肥大细胞,胸腺细胞,B,IL-4,活化、增殖、分化,增殖,增殖,多效性pleiotropy,IL-2、IL-4、IL-5,IL-4+IL-5,B细胞,IL-4,IFN-,拮抗性antagonism,重叠性redundancy,协同性synergy,均有刺激B细胞增殖的功能,更有效地诱导IgE类别转换,IL-4阻断IFN-诱导类别转化的作用,B,B,B,第二节细胞因子的分类根据结构和功能分类：

分为六类白细胞介素（interleukins，ILs）干扰素（interferon，IFN）肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）集落刺激因子（colony-stimulatingfactor，CSF）趋化因子（chemokines）生长因子（growthfactor，GF）,能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。

1.IL-1（又称淋巴细胞刺激因子）：

细胞来源：

主要由活化的单核巨噬细胞产生。

存在形式：

IL-1和IL-1。

主要生物学功能：

局部低浓度免疫调节：

协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。

大量产生内分泌效应：

诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病质。

（一）白细胞介素（interleukins，ILs）,2.IL-2（又称T细胞生长因子,TCGF）：

细胞来源：

主要由T细胞产生。

作用方式：

以自分泌和旁分泌方式发挥效应。

主要生物学功能：

（1）活化T细胞，促进细胞因子产生；

（2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产生；（3）促进B细胞增殖和分泌抗体；（4）激活巨噬细胞。

LAK细胞,LAK细胞即淋巴因子激活的杀伤细胞。

将外周血淋巴细胞在体外经淋巴因子白介素-2（IL-2）激活35天而扩增为具有广谱抗瘤作用的杀伤细胞。

把LAK输给带瘤小鼠，不但使原瘤消退，还可以使已确立的转移瘤消失。

LAK有广谱抗瘤作用，LAK与IL-2合用比单用IL-2效果好，因为经IL-2激活的LAK在输入人体后仍需IL-2才能维持其杀伤活性。

LAK的发现,1982年Grimm等首先报道外周血单个核细胞（PBMC）中加入IL-2体外培养4-6天，能诱导出一种非特异性的杀伤细胞，这类细胞可以杀伤肿瘤细胞。

目前尚未发现LAK细胞特有的表面标志，许多实验表明，LAK细胞的前体细胞是NK细胞和T细胞。

LAK的临床应用,1984年11月Rosenberg研究组经美国食品和药品检验局（UsFoodandDrugAdministration,FDA）批准下，首次应用IL-2与LAK协同治疗25例肾细胞癌、黑素瘤、肺癌、结肠癌等肿瘤患者。

其中11例肿瘤缩小超过50%，1例黑素瘤完全消退。

1988年该研究组总结了IL-2与LAK细胞协同治疗222例肿瘤患者，其中16便患者肿瘤转移灶完全消退，26例患者肿瘤消退50%以上。

该疗法对转移性肾细胞癌、黑素瘤、结肠癌和非何杰金氏淋巴瘤患者的疗效较显著。

有报道乳腺癌、膀胱癌局部应用IL-2进行治疗也获得明显疗效。

X,3.IL-3,4.IL-4细胞来源：

主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞产生。

主要功能：

（1）促细胞增殖、分化；

（2）诱导IgG1和IgE产生；（3）促进Th2细胞分化；（4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子；（5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。

4.IL-6：

细胞来源：

主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。

主要功能：

（1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；

（2）刺激细胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；（4）促进血细胞发育。

5.IL-10：

细胞来源：

主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。

主要功能：

（1）抑制前炎症细胞因子产生；

（2）抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达；（3）抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子；（4）可促进B细胞分化增殖。

6.IL-12：

细胞来源：

主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。

主要功能：

（1）激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生；

（2）促进Th0细胞向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-；（3）增强CD8+CTL细胞杀伤活性；（4）可协同IL-2诱生LAK细胞；（5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。

（二）干扰素（interferon,IFN）：

具有干扰病毒感染和复制功能的细胞因子。

1.分型-根据其来源、结构及生物学性质：

I型：

IFN-、IFN-细胞来源：

IFN-：

白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生；IFN-：

成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；主要诱生剂：

病毒，polyI-C（人工合成双股RNA）。

II型:

IFN-主要细胞来源：

活化的Th1细胞、CD8+CTL和NK细胞；主要诱生剂：

抗原或有丝分裂原。

2.主要生物学活性：

I型干扰素：

（1）抗病毒和抗肿瘤：

A.诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；B.增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；C.促进MHC-I类分子表达，增强CTL对病毒感染细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。

（2）免疫调节：

与II型干扰素类似。

II型干扰素：

（1）免疫调节作用（主要）：

a.活化巨噬细胞；b.促进APC（s）表达MHC-II类分子，提高抗原递呈能力；c.促进MHC-I类分子表达，增强NK细胞和CTL细胞的杀伤活性；d.促进B细胞分化、增殖；e.抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。

（2）抗病毒和抗肿瘤作用（与I型干扰素类似）。

（三）肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）：

能使肿瘤发生出血坏死的细胞因子,包括TNF,TNF（lymphotoxin-,LT-）1TNF-组成及分子量:

同源三聚体,51KD。

细胞来源：

单核巨噬细胞（主要）；T细胞、NK细胞和肥大细胞。

主要功能：

低浓度-自分泌、旁分泌效应

（1）诱导炎症反应：

a.使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞聚集于炎症局部；b.刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因子（如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等），导致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。

（2）促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细胞（如病毒感染细胞）的杀伤。

（3）杀伤肿瘤细胞：

直接杀伤，引起组织出血坏死。

高浓度-内分泌效应

（1）引起发热；

（2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；（3）抑制骨髓造血干细胞的分裂；（4）引起代谢紊乱，导致恶液质；（5）介导内毒素致感染性休克。

2.TNF-又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。

细胞来源：

激活的T细胞。

生物学功能：

与TNF-相似，在局部发挥效应。

与细胞表面LT-形成复合物，发挥作用。

（四）集落刺激因子（colony-stimulatingfactor，CSF）：

概念：

能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的祖细胞增殖分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。

包括：

SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF）、IL-7等。

1.干细胞因子（stemcellfactor，SCF，又称c-Kit配体）存在形式：

跨膜型、分泌型细胞来源：

骨髓基质细胞生物学功能：

A.刺激多能造血干细胞发育；B.刺激肥大细胞增殖。

2.Flt3配体（Flt3ligand，FL）存在形式：

跨膜型、分泌型细胞来源：

基质细胞。

生物学功能：

刺激原始造血干细胞的增殖和分化。

3.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）细胞来源：

活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。

生物学功能：

A.刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；B.刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。

4.粒细胞集落刺激因子（G-CSF）细胞来源：

活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。

生物学功能：

A.刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；B.增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活时间。

5.巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）细胞来源：

单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞、内皮细胞、上皮细胞等。

生物学功能：

A.刺激单核-巨噬细胞增殖分化；B.延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。

6.红细胞生成素（erythropoietin,EPO）细胞来源：

肾小管周围间质细胞。

生物学功能：

促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。

7.血小板生成素（thrombopoietin,TPO）细胞来源：

平滑肌细胞及内皮细胞。

生物学功能：

刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。

（五）趋化性细胞因子（chemokines）概念：

具有趋化作用的细胞因子,能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。

按照半胱氨酸的位置、排列方式和数量，分为四个亚家族：

CC、CXC、C和CX3C,绝大多数CK有4个保守的半胱氨酸（Cys），根据前两个Cys的相对位置不同，可以分为CXC（）、CC（）、C（）和CX3C（）趋化因子。

（C为半胱氨酸；X为任意氨基酸）,趋化因子结构和分类,1.CC趋化性细胞因子（亚族）氨基端的两个半胱氨酸相邻。

MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）为主要代表。

细胞来源：

活化的T细胞。

主要功能：

趋化并活化单个核细胞（单核细胞和T细胞）。

2.CXC趋化性细胞因子（亚族）：

氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开，即半胱氨酸其他氨基酸半胱氨酸。

白细胞介素-（IL-8）-为主要代表。

细胞来源：

活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨核细胞。

主要功能：

趋化中性粒细胞，介导炎症反应。

3.C趋化性细胞因子（亚族）-氨基端只含有一个半胱氨酸。

成员：

lymphotactin-和lymphotactin-。

主要功能：

趋化淋巴细胞。

4.CX3C趋化性细胞因子（亚族）-氨基端两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开，即半胱氨酸个其他氨基酸半胱氨酸。

成员：

Fractalkine。

主要功能：

趋化淋巴细胞和巨噬细胞。

（六）生长因子（growthfactor，GF）具有刺激细胞生长作用的细胞因子。

包括：

TGF-（transforminggrowthfactor-，转化生长因子-）；EGF（epithelialgrowthfactor，表皮生长因子）；FGF（fibroblastgrowthfactor，成纤维细胞生长因子）；NGF（nervegrowthfactor，神经生长因子）；PDGF（platelet-derivedgrowthfactor，血小板衍生的生长因子）；VEGF（vascularendothelialcellgrowthfactor，血管内皮细胞生长因子）等。

TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3）：

细胞来源：

T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等。

生物学功能（免疫抑制调节剂）：

抑制T细胞增殖和细胞因子产生；抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生；抑