ESC心房颤动管理指南解读全文.docx

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ESC心房颤动管理指南解读全文

ESC心房颤动管理指南解读（全文）

　 ESC针对欧洲心房颤动管理指南进行了更新，更新的原因主要是：

欧洲批准几个新药如vernakalant和达比加群酯提前使用：

公布几个主要抗凝药物试验结果，如AVERROES试验（阿哌沙斑和乙酰水杨酸）、ROCKET-AF试验（利伐沙斑和维生素K拮抗剂（VKA）、ARISTOTLE试验（阿哌沙斑）。

同时，新指南建议应用心电图对年龄≥65岁人群筛查心房颤动（等级I，证据水平B）。

现对新指南解读如下。

　 卒中和出血危险的评估

　 卒中风险评估——CHA2DS2-VASc评分替代CHADS2评分

新指南强烈建议集中确定“真正卒中低风险”心房颤动患者（如年龄＜65岁、孤立性心房颤动和不需要任何抗栓治疗的患者），因此需要在评分中包含更多的常见卒中危险因素。

而大多数专家认为，CHADS2评分比较简单且许多其他常见的卒中危险因素并未纳入CHADS2评分中，如瓣膜病是心房颤动患者卒中的一个独立危险因素、＞75岁患者较65—75岁患者卒中风险更高等。

研究证实，因CHADS2=0分而被划分为卒中低风险的患者每年卒中的发生率＞1.5％，故CHADS2评分不能确定“真正卒中低风险”心房颤动患者。

指南建议将卒中的危险因素分为“主要”和“临床相关非主要”危险因素，首字母缩写为CHA2DS2-VASc评分，其包括临床实践中大多数常见卒中危险因素。

“C”在CHA2DS2-VASc评分中指已记录的中重度收缩功能障碍或者因新近失代偿心力衰竭而住院的患者，不考虑左室射血分数；除了完全达到“年龄＜65岁和孤立性心房颤动”标准的女性心房颤动患者外，女性能从总体上增加卒中风险；若女性心房颤动患者完全达到“年龄＜65岁和孤立性心房颤动”标准，女性作为其惟一危险因素则不需要抗凝治疗。

许多证据显示，CHA2DS2-VASc评分在确定“真正低风险”心房颤动患者中更有优势，并且与GHADS2评分一样，甚至能更好确定可能发生卒中和血栓栓塞的患者。

在CHADS2=0分的患者中，1年卒中发生率为0.84％（CHA2DS2-VASc=0分）、1.75％（CHA2DS2-VASc=l分）和3＇2％（CHA2DS2-VASc=2分）。

同时，CHA2DS2-VASc评分能够评估“低风险”心房颤动患者消融后的卒中风险。

　 抗凝治疗的出血风险评估——采用HAS-BLED评分

加拿大心血管协会指南、欧洲心律协会和ESC血栓工作组均建议，应用简单出血评估评分HAS-BLED评分，而不是HEMORR2HAGES或ATRIA评分，且HAS-BLED评分较ATRIA评分预测价值更高，并能够积极减少出血风险。

HAS-BLED评分实际上不用于排除OAC治疗的患者，但是允许临床医生进行广泛的出血风险评估，并且重要的是让患者了解可纠正的出血危险因素，例如未控制的血压、伴随阿司匹林／非甾体类抗炎药应用、不稳定的国际标准化比值（INR）等。

HAS-BLED评分≥3分的患者建议其谨慎和正规随访，努力纠正可逆转的潜在出血危险因素。

　 新型口服抗凝药

　 新型口服抗凝药（NOAC）及相关试验研究结果①达比加群酯-RE-LY试验（达比加群和华法林）：

D150（达比加群酯150mg，每天2次）在卒中和全身性栓塞方面优于华法林、D110（达比加群酯110mg，每天2次），与华法林相似，两种剂量达比加群酯的主要出血事件（包括出血性卒中和颅内出血）均少于华法林，但D150所致胃肠道出血显著增加。

包括30000多例患者、7个达比加群研究的荟萃分析显示，达比加群心肌梗死发生率较华法林增加33％，但是全因死亡率降低11％，显示华法林对心肌梗死有更好的保护效应。

欧洲药品管理局（EMA）的达比加群适应证是：

卒中病史、短暂性脑缺血发作（TIA）或全身性栓塞、左室射血分数＜40％、症状性心力衰竭和年龄≥75岁或年龄≥65岁合并以下一种疾病：

糖尿病、冠状动脉疾病或高血压。

②利伐沙斑-ROCKER-AF试验（利伐沙斑和华法林）：

利伐沙斑卒中和全身性栓塞发生率与华法林类似，但利伐沙斑抗凝效用并不高。

利伐沙斑的主要出血和临床相关主要出血事件发生率与华法林类似，但致命性出血显著减少，而胃肠道出血和要求输血的患者增加。

③阿哌沙斑-AVERROES试验（阿哌沙斑和阿司匹林）、ARISTOTLE试验（阿哌沙斑和华法林）：

平均随访11年，因阿哌沙班卒中或全身栓塞发生率较阿司匹林显著减少55％，故AVERROES试验提前终止，主要出血或颅内出血两者之间无显著差异。

　 NOAC的优缺点及实际应用

　 NOAC较VKA有更好的效用、安全性和方便性，因此建议OAC治疗的心房颤动患者应考虑其中一种NOAC（直接凝血酶抑制剂或口服×a因子抑制剂）替代VKA。

因为NOAC半衰期相对较短，若超过1次未服药，则患者就无任何抗凝保护，故对治疗的顺从性和依附性非常关键；所有这些药物一定程度上通过肾脏代谢，尤其是达比加群，因此肾功能评估对所有NOACs是必须遵循的，应该对正常或轻度肾损伤的患者每年进行肾功能评估，中度肾损伤患者每年进行2~3次检查。

　 达比加群酯的快速起效和失效之间没有桥接治疗，围手术期抗凝治疗必须应用低分子肝素（LMWH）；外科手术后在达到有效止血后，应该尽快重新开始NOAC治疗。

多个证据显示，应用达比加群抗凝后行心脏复律是安全的，在心脏复律之前需要进行3周抗凝治疗，心脏复律过程中和电复律后抗凝至少持续4周。

利伐沙斑或阿哌沙斑对心脏复律的抗凝治疗无研究资料发表。

尽管患者背景、药物依从性、耐受性和成本可能是选择抗凝药物的重要考虑因素，但建议一种NOAC替代另一种NOAC并无充分证据。

　 NOAC在非瓣膜性心房颤动血栓栓塞预防中的使用建议：

当建议行OAC治疗的心房颤动患者因较难保持治疗性抗凝疗效、存在VKA副作用或不能进行INR监测而不能应用调整剂量的VKA（INR2—3）时，建议使用其中一种NOAC，如直接凝血酶原抑制剂（达比加群）或口服×a因子抑制剂（利伐沙斑、阿哌沙斑）（等级I，证据水平B）：

当建议OAC抗凝时，除了选择调整剂量的VKA，一种NOAC如达比加群或利伐沙斑基于其净临床效益，也可在多数非瓣膜性心房颤动患者中应用（等级Ⅱa，证据水平A）；当应用达比加群时，大多数患者选择150mg（每天2次），而非110mg（每天2次），后者的适应证为年龄≥80岁，同时应用相互作用的药物（如维拉帕米），出血高危（HAS-BLED评分≥3分），中度肾损伤（CrCI30—49ml/min）（等级Ⅱa，证据水平B）：

当应用利伐沙斑时，大多数患者选择20mg（每天1次），而非15mg（每天1次），后者适应证为出血高危（HAS-BLED≥3分）和中度肾损伤（CrCI30～49ml/min）（等级Ⅱa，证据水平C）；建议行人和NOAC初始治疗的患者每年评估基础肾功能和规律随访肾功能，中度肾损伤的患者随访更频繁，即CrCI每年检测2~3次（等级Ⅱa，证据水平C）；严重肾损伤（CrCl＜30ml/min）的患者不建议使用NOAC（达比加群、利伐沙斑和阿哌沙斑）（等级Ⅲ，证据水平A）。

　 左心耳封堵术——证据不足

　 尽管临床应用数十年，但无明确证据显示心房颤动患者外科左心耳切除或闭塞能够减少卒中风险。

甚至有资料显示，不是所有的心房颤动卒中患者由心源性栓塞或心房颤动引起，并且左心耳也许不是惟一的左房内潜在血栓生成的区域。

这提示心房颤动患者左心耳移除或封堵后也许仍需要抗栓治疗。

近期一项小规模研究随机选取707例以WATCH-MAN行左心耳封堵术或OAC的患者，结果显示左心耳闭塞术组卒中发生率与OAC组相同，但介入组并发症较多。

针对左心耳封堵术／-切除术／闭塞术，指南建议其适用于存在高危卒中风险且有长期口服抗凝药禁忌证的患者（等级Ⅱb，证据水平B）；若患者行开放心脏手术时可外科左心耳切除（等级Ⅱb，证据水平C）。

　 心脏复律新药-Vernakalant

　 Vernakalant适应证及相关临床证据

　 2010年指南认为，Vernakalant对转复≤7d的心房颤动或心脏外科术后≤3d的心房颤动有效，并且开始治疗后90min内约50％患者显示快速抗心律失常效应，转复中位时间是8～14min,且大多数患者在第1次用药后转复成功。

在VernakalantⅢ期和Ⅳ期研究中，Vernakalant首齐0量为3mg/kg，注射10min，若15min后心房颤动仍持续，二次剂量为2mg/kg。

Vernakalant在注射90min内和4h后恢复窦性心律显著优于静脉注射胺碘酮，且无严重不良事件发生。

Vernakalant在相关心血管病亚组如缺血性心脏病和高血压中亦有相同疗效，但在合并心力衰竭的患者中疗效较低。

　 Vernakalant不良反应及禁忌证

　 Vernakalant安全性较高，其常见的副作用是味觉改变、打喷嚏、感觉异常和恶心，常持续5～15min,严重不良事件发生率与安慰剂组相似。

此外，应注意5％~7％患者发生短暂低血压（应用2h内低血压最常见于心房颤动合并心力衰竭的患者），血压在15—20min后回到原水平；除了合并心力衰竭的患者，Vernakalant较少发生心动过缓、室性心律失常、扭转性室性心动过速。

　 Vernakalant对轻中度心脏病包括缺血性心脏病的患者安全性较高，但是对NYHA心功能分级I级和Ⅱ级心力衰竭、血流动力学稳定的患者，使用Vernakalant应谨慎，因为这类患者可发生低血压和阵发性室性心律失常。

　 Vernakalant的禁忌证是低血压[＜100mmHg（1mmHg=0.133kPa）]、30d内的急性冠状动脉综合征、NYHA心功能分级Ⅲ级和Ⅳ级、严重主动脉狭窄和QT间期延长（QT间期＞440ms），并且NYHA心功能分级I级或Ⅱ级心力衰竭的患者应慎重使用，因低血压风险增加。

新近心房颤动的转复流程见图1。

　 口服抗心律失常药物

　 心房颤动上游治疗——证据不足

　 虽然过去几年报道了许多预防心房颤动的上游治疗，但所有近期ARB安慰剂控制的双盲试验和大多数多不饱和脂肪酸试验均未显示出可信结果。

现在认为心脏病较轻或无心脏疾病的患者应用上述治疗预防心房颤动复发的依据较少。

但联合应用ARB/ACEI和抗心律失常药物维持心脏复律后的实性心律可能有效。

　 抗心律失常药物治疗时间的比较——长期治疗疗效更佳

　 心房颤动的抗心律失常药物目前一般为长期治疗。

近期Flec-SL试验显示，短期治疗（心脏复律后口服4周抗心律失常药物）较长期治疗（心脏复律后口服6个月抗心律失常药物）有轻微的劣势，但是仍然有抗心律失常作用，其效用是长期治疗的80％。

另一试验比较间断胺碘酮治疗和连续胺碘酮治疗，前者抗心律失常疗效明显弱于后者，可能是因为胺碘酮半衰期较长，不适合短期治疗。

因此，证据提示复律后短期抗心律失常药物治疗不应作为常规治疗，且胺碘酮不能作为短期治疗药物，但是短期治疗可用于抗心律失常药物不良反应发生率较高或心房颤动复发不频繁的患者。

　 决奈达隆——新证据相矛盾

　 决奈达隆在维持窦性心律上较安慰剂更有效，但是劣于胺碘酮。

在心血管事件和卒中事件发生率方面，两大试验ATHENA和PALLAS结果自相矛盾，前者上述事件显著降低，而后者显著升高。

可能原因是PALLAS试验心血管疾病负担更重、永久性心房颤动病例更多和收集终点病例较少。

决奈达隆减少死亡率方面两大试验结论一致。

PALLAS试验显示，永久性心房颤动患者不能应用决奈达隆，尤其是有显著心血管病负担的患者，但在维持心脏复律后的阵发性或持续性心房颤动的实性心律是合适的。

决奈达隆不适用于中重度心力衰竭患者，且若轻度心力衰竭患者存在其他合适的选择，则避免应用决奈达隆。

在近期的EMA决奈达隆更新中，其禁忌证是血流动力学不稳定、心力衰竭病史或左室功能障碍。

不建议决奈达隆与地高辛合用（猝死率升高）；少数患者出现严重肝毒性应监测肝功能；决奈达隆增加了达比加群酯的血药浓度，避免两者合用。

　 心房颤动导管消融

　 导管消融新证据

新近的MANTRA-PAF试验和RAAFTII试验均进一步支持2010年ESC指南建议：

无器质性心脏病、CHA2DS2-VASc评分低且为阵发性心房颤动的患者，导管消融作为心房颤动节律控制的第一治疗是合理的；除抗心律失常药物外，建议导管消融作为症状性阵发性心房颤动复发后治疗的另一选择，由有经验的术者实施手术；阵发性心房颤动和无器质性心脏病的患者左房消融作为一线治疗是合理的。

新指南建议针对抗心律失常药物治疗无效的症状性阵发性心房颤动的患者进行导管消融，从2010年指南等级Ⅱa，证据水平A升级为等级I，这与2011年ACCF/AH/VHRS心房颤动指南和2012年EHRA导管消融／外科消融指南建议相同。

　 FAST试验比较导管消融和外科消融，显示外科消融后节律控制更佳，但并发症发生率较导管消融显著增加。

　 当导管消融在维持窦性心律方面较抗心律失常药物治疗更有效时，长期随访心房颤动复发率更显著。

几个近期报告显示，心房颤动复发很常见，甚至在有经验的治疗中心进行导管消融的“孤立性心房颤动”或“接近孤立性心房颤动”的患者复发也很常见。

研究证实，不同消融技术所致静息脑损伤发生率显著不同（4％~35％），原因尚不明确。

尽管静息脑损伤临床意义不明，但在选择消融工具或技术时需要认真考虑这一风险。

单中心数据提示，卒中低风险的男性患者发生上述并发症的几率较高龄、女性、卒中风险高的患者低。

　 心力衰竭患者的心房颤动导管消融——并非首选

　 心房颤动合并左室射血分数减少的心力衰竭（HF-REF）患者在节律控制时，建议将胺碘酮作为惟一可用的抗心律失常药物，治疗后许多患者无症状或症状轻微，尤其是当心力衰竭和心率均被很好控制时疗效更佳。

在决奈达隆治疗后复发的症状性心房颤动合并心力衰竭患者中，导管消融仍作为节律控制治疗的单一选择，同时注意导管消融后保持窦性心律的可能性较低，并且心力衰竭患者手术相关风险也许更高。

　 围消融期的抗凝治疗——加强重视 

　　近期HRS/EHRA/APHRS-致认为在消融前后VKA能预防血栓栓塞并发症，这同样适用于长期OAC治疗和无卒中危险因素的患者。

有报道显示，连续OAC治疗心房颤动导管消融并发症发生率更少，但NOAC的证据较少。

新指南建议与2010年ESC指南相同，CHA2DS2-VASc≥2分的患者不论导管消融是否成功，术后均长期进行连续性OAC抗凝治疗。

　 消融治疗——安全第一。

　 保证导管消融的安全性应该是消融治疗的基本目标。

但是从病理生理学上考虑，最好在首次诊断心房颤动后尽早进行节律控制，因为这一时期可能提供有效的节律控制的“机会窗口”。

　 心房颤动的节律控制——抗心律失常药物和（或）左房消融见图2。