生物制剂在风湿领域的应用_精品文档.ppt
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类风湿关节炎治疗的类风湿关节炎治疗的“新时代新时代”我们应该以什么样的心态迎接生物制剂的到来？
我们应该以什么样的心态迎接生物制剂的到来？
华中科技大学协和医院风湿科华中科技大学协和医院风湿科黄安斌黄安斌l生物制剂治疗风湿免疫病是一场革命。
生物制剂治疗风湿免疫病是一场革命。
l医学界对生物制剂寄予很高的期望。
医学界对生物制剂寄予很高的期望。
l生物制剂是一类生物制剂是一类“天价药天价药”：
l治疗类风湿关节炎：
治疗类风湿关节炎：
生物制剂生物制剂10万元万元/年年甲氨蝶呤甲氨蝶呤100元元/年年l相差相差1000多倍！
多倍！
l是不是物有所值？
如何把昂贵的药物用在刀是不是物有所值？
如何把昂贵的药物用在刀刃上？
如何审慎接受这新生事物？
刃上？
如何审慎接受这新生事物？
美国风湿病学会（AmericanCollegeofRheumatologyACRAmericanCollegeofRheumatologyACR）类风湿关节炎治疗指南ARTHRITIS&RHEUMATISMVol.43,No.9,September2000,pp190519152000,AmericanCollegeofRheumatology类风湿关节炎治疗目标的更新类风湿关节炎治疗目标的更新l传统以来，类风湿关节炎治疗的目标是：
传统以来，类风湿关节炎治疗的目标是：
控制关节炎症，减轻病人痛苦；控制关节炎症，减轻病人痛苦；控制疾病发展，阻止关节破坏；控制疾病发展，阻止关节破坏；促进关节修复，改善关节功能。
促进关节修复，改善关节功能。
lACR指南在此基础上提出，药物治疗的最终目标是诱导疾病完全缓指南在此基础上提出，药物治疗的最终目标是诱导疾病完全缓解。
完全缓解的定义是：
解。
完全缓解的定义是：
关节炎症性疼痛的症状消失；关节炎症性疼痛的症状消失；晨僵消失；晨僵消失；疲劳症状消失；疲劳症状消失；关节检查滑膜炎消失；关节检查滑膜炎消失；连续的放射学检查没有放射学损害的进展；连续的放射学检查没有放射学损害的进展；血沉和血沉和C反应蛋白水平不高。
反应蛋白水平不高。
l按目前的治疗方法，虽然仅有部分病人能达到完全缓解，但这已是按目前的治疗方法，虽然仅有部分病人能达到完全缓解，但这已是一个令人鼓舞的目标，让人看到了类风湿关节炎治疗的曙光。
一个令人鼓舞的目标，让人看到了类风湿关节炎治疗的曙光。
病情缓解抗风湿药（病情缓解抗风湿药（DMARDs）的观点的观点l过去对过去对DMARDs缓解病情的疗效一直存在争议。
缓解病情的疗效一直存在争议。
l最新指南引用了具有循证医学意义的临床研究资料，证最新指南引用了具有循证医学意义的临床研究资料，证实实DMARDs可以延缓或阻止类风湿关节炎的骨侵蚀，减可以延缓或阻止类风湿关节炎的骨侵蚀，减少或防止致残。
少或防止致残。
l因此，特别强调积极使用因此，特别强调积极使用DMARDs治疗类风湿关节炎，治疗类风湿关节炎，特别是强调早期联合使用特别是强调早期联合使用DMARDs。
强调早期使用强调早期使用DMARDsl最新指南：
目前强调早期使用最新指南：
目前强调早期使用DMARDs，3个月之内个月之内l1996年指南：
要求早期使用年指南：
要求早期使用DMARDs，但，但3个月之后个月之后l金字塔模式：
金字塔模式：
12年以后才能用年以后才能用DMARDs美国ACR治疗类风关指南ARTHRITIS&RHEUMATISMVol.46,No.2,February2002,pp328346早期确立早期确立RA的诊断的诊断记录疾病活动性和损伤性基线记录疾病活动性和损伤性基线估计其预后估计其预后早期治疗早期治疗病人教育病人教育在在3个月内开始个月内开始DMARDs应用应用考虑加考虑加NSAIDs考虑局部或小剂量皮质激素考虑局部或小剂量皮质激素理疗理疗/职业治疗职业治疗定期做疾病活动性检查定期做疾病活动性检查非非专专科科医医师师RA治疗示意图（2002）定期作疾病活动性检查定期作疾病活动性检查有效果者有效果者疗效不佳者（指经疗效不佳者（指经3个月个月治疗未能控制其活动性者）治疗未能控制其活动性者）改变或加用改变或加用DMARDs未用过未用过MTXMTX反应不理想者反应不理想者MTX其他单个其他单个DMARDs联合联合治疗治疗联合联合治疗治疗其他单个其他单个DMARDs生物制剂生物制剂联合联合单个单个风风湿湿科科专专家家多个多个DMARDs失败失败症状性和症状性和/或结构性关节破坏或结构性关节破坏手术手术RA治疗示意图（2002）常用于类风湿关节炎的常用于类风湿关节炎的DMARDs药物起效时间常用剂量给药途径毒性反应甲氨蝶呤1-2个月7.5-15mgQw胃肠道症状、口腔炎、皮疹、脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒性，肺间质变（罕见但严重，可能危及生命）柳氮磺吡啶1-2个月1000mgBid-Tid皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道不耐受。
对磺胺过敏者不宜服用来氟米特1-2个月50mgQd第1-3天20mgQd腹泻、搔痒、可逆性转氨酶升高，脱发、皮疹氯喹2-4个月250mgQd头晕、头痛、皮疹、视网膜毒性、偶有心肌损害，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者关节炎诊治最新进展全国继续医学教育口服肌注静注口服口服口服常用于类风湿关节炎的常用于类风湿关节炎的DMARDs药物起效时间常用剂量给药途径毒性反应羟氯喹2-4个月200mgBid偶有皮疹、腹泻，罕有视网膜毒性，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者金诺芬4-6个月3mgQd-Bid可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板减少、蛋白尿，但发生率低，腹泻常见。
硫唑嘌呤2-3个月50-150mgQd骨髓抑制、偶有肝毒性、早期流感样症状（如发热、胃肠道症状、肝功能异常）青霉胺3-6个月250-750mgQd皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿、骨髓抑制、偶有严重自身免疫病关节炎诊治最新进展全国继续医学教育口服口服口服口服生物治疗和生物制剂生物治疗和生物制剂l包括：
包括：
细胞因子药物细胞因子药物治疗性抗体治疗性抗体重组可溶性重组可溶性受体受体基因药物基因药物寡核苷酸药物寡核苷酸药物基因治疗基因治疗细胞治疗细胞治疗生物制剂和风湿病治疗生物制剂和风湿病治疗l在风湿病治疗方面，最早的生物制剂是治疗在风湿病治疗方面，最早的生物制剂是治疗RA的的TNF-a抑制剂：
抑制剂：
Etanercept和和Infliximabl随后有随后有IL-1拮抗剂和拮抗剂和adalimumabl新的治疗还包括更多小分子物质：
抑制细胞内、细胞新的治疗还包括更多小分子物质：
抑制细胞内、细胞间、细胞基质间炎症和免疫反应过程间、细胞基质间炎症和免疫反应过程l共同特点：
靶向治疗共同特点：
靶向治疗l分类：
传统分类：
传统DMARD？
生物生物DMARD?
生物制剂研发进展生物制剂研发进展注l细胞因子：
细胞因子：
TNF-a拮抗剂：
拮抗剂：
Etanercept，Infliximab,AdalimumabIL-1拮抗剂：
拮抗剂：
Anakinra抗炎细胞因子：
抗炎细胞因子：
干扰素：
干扰素：
其它细胞因子：
其它细胞因子：
l细胞内信号传递和转录因子：
细胞内信号传递和转录因子：
l趋化因子和粘附分子：
趋化因子和粘附分子：
lT细胞细胞活化：
活化：
AbataceptlB细胞介导的治疗：
细胞介导的治疗：
RituximabJC.Shanahan.CurrOpinRheumatol15（3）:
226-236,2003细胞因子在炎症中的作用细胞因子在炎症中的作用IL-6IL-6IL-8IL-8趋化因子IL-11IL-11IL-13IL-13抗炎症因子促炎症因子TNF-a拮抗剂拮抗剂ARTHRITIS&RHEUMATISMVol.46,No.2,February2002,pp328346TNF-aTNF-a拮抗剂拮抗剂l促炎症因子促炎症因子TNF-a在在RA中的滑膜增生、软骨和中的滑膜增生、软骨和骨破坏和全身炎症反应中起关键作用；骨破坏和全身炎症反应中起关键作用；lTNF-a拮抗剂特异性针对促炎症因子拮抗剂特异性针对促炎症因子TNF-al可在其它炎症疾病中使用：
可在其它炎症疾病中使用：
Crhon病：
病：
成人成人Still病：
血清病：
血清TNF-a升高，升高，TNF-a分泌细胞增多；分泌细胞增多；Wegener肉芽肿：
血清和炎症部位肉芽肿：
血清和炎症部位TNF-a升高；升高；TNF-aTNF-a拮抗剂比较拮抗剂比较品种品种益赛普益赛普EtanerceptRemicadeInfliximabHumiraAdalimumab来源全人受体-抗体融合蛋白人-鼠嵌合单克隆体人源化单克隆抗体分子量150000Daltons149100Daltons148000DaltonsFDA批准适应症类风湿关节炎幼年型类风关强直性脊柱炎银屑病关节炎银屑病类风湿关节炎强直性脊柱炎克隆氏病银屑病关节炎难治性溃疡性结肠炎类风湿关节炎银屑病关节炎品种品种益赛普益赛普EtanerceptRemicadeInfliximabHumiraAdalimumab给药途径皮下注射静脉静脉或皮下给药间隔期1周诱导期：
2周-3周维持期：
6周-8周隔周、隔二周TNF-aTNF-a拮抗剂比较拮抗剂比较IL-1IL-1拮抗剂拮抗剂lIL-1是促炎症因子lIL-1拮抗剂可以阻断IL-1发挥作用：
重组人IL-1受体拮抗剂：
Kineret（Anakinra）II型IL-1可溶性受体：
II期临床IL-1转化酶抑制剂：
IL-1转化酶激活促炎症细胞因子IL-1B和IL-18上市产品上市产品Anakinra（Kineret）生产厂家生产厂家Amgen上市时间上市时间2001年年FDA批准批准适应征适应征单用或联合除单用或联合除TNF拮抗剂外的其它拮抗剂外的其它DMARD，治疗对一个或多个治疗对一个或多个DMARD药物无效的药物无效的RA用法用法每天每天100mg，皮下注射皮下注射IL-1IL-1受体拮抗剂受体拮抗剂Kineret,Prescriptioninformation,Amgen,Dataonfile,2002IL-1IL-1受体拮抗剂受体拮抗剂特点特点l特点：
属于IL-1家族中的一种和IL-1结构相关在炎症过程中持续产生能和IL-1受体（IL-1R）结合占据但不活化IL-1R不影响IL-1R附加蛋白（AcP）是纯粹的受体拮抗剂激活阻断激活NucleusNucleus信号信号传递传递无信号传递IL-1RIIL-1RIIL-1R-AcPIL-1R-AcPIL-1IL-1Ra活化的巨噬细胞IL-1IL-1受体拮抗剂作用机理受体拮抗剂作用机理Bresnihan.BioDrugs.2001;18:
87-97.CTLA4CTLA4免疫球蛋白（免疫球蛋白（CTLA4-IgCTLA4-Ig）上市产品上市产品Abatacept（Orencia）生产厂家生产厂家施贵宝施贵宝上市时间上市时间2005年年12月月FDA批准批准适应征适应征单用或联合除单用或联合除TNF拮抗剂和拮抗剂和IL-1拮抗剂外拮抗剂外的其它的其它DMARD，治疗对一个或多个治疗对一个或多个DMARD药物（如药物（如MTX或或TNF拮抗剂）无拮抗剂）无效的效的RA用法用法每每4周静脉输注周静脉输注Orencia,Prescriptioninformation,Bristol-MyersSquibbCompany,DataonfileB淋巴细胞介导的治疗l抗CD20人鼠嵌合单克隆抗体上市产品上市产品Rituximab（Rituxan）生产厂家生产厂家罗氏罗氏上市时间上市时间2006年年2月月FDA批准批准适应征适应征和和MTX联用，治疗对联用，治疗对TNF拮抗剂无效的难治性中、拮抗剂无效的难治性中、重度重度RA用法用法Rituximab,Prescriptioninformation,Genentech，Dataonfile,2006开发中治疗风湿疾病的生物制剂开发中治疗风湿疾病的生物制剂研究药物研究药物研
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