药品质量标准的制定样本.docx

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药品质量标准的制定样本

第十五章药物质量原则制定

[基本规定]

一、掌握药物质量原则定义、分类与制定原则。

二、掌握药物质量原则内容。

三、熟悉拟定杂质检查项目及其限度基本原则、选取含量测定法基本原则。

四、熟悉溶解度测定法、熔点测定法、吸取系数测定法。

五、理解药物稳定性实验。

[本章分派学时数]4学时

第一节、概述

一、药物质量原则定义：

药物质量原则是国家对药物质量、规格及检查办法所作技术规定；是药物生产、供应、使用、检查和药政管理部门共同遵循法定根据。

二、药物质量原则分类

1，法定药物质量原则原则：

中华人民共和国药典、药物原则

2，临床研究用药物质量原则：

新药研制过程中、临床实验前必要报批药物原则。

以保证临床用药安全、结论可靠。

此原则仅合用于研制单位、临床实验单位和药检单位。

3，暂行或试行药物原则：

1-3类新药经临床实验及国家药物监督管理局批准试生产阶段药物原则称“试行原则”，试行期2-3年。

期满后报请国家药物监督管理局，由药典委员会审批转正。

4，公司原则：

由公司制定并报关于部门批准备案。

也是GMP认证必备条件。

普通公司原则高于法定原则规定。

中华人民共和国药典

全称：

《中华人民共和国药典》，简称中华人民共和国药典，英文表达ChinesPharmacopoeia。

普通写法：

中华人民共和国药典（××××年版）。

沿革：

1949年建国后来，已出版了87版药典（1953、1963、1977、1985、1990、1995、、药典）。

自1963年版药典分为两部，一部和二部。

1988年正式出版了中华人民共和国药典（1985年版）英文版，同年还出版了二部注释选编。

1990年版编著了《中华人民共和国药典临床用药须知》，另行出版了《药物红外光谱集》。

编制出版了中华人民共和国药典（1990年版）第一、第二增补本，二部注释和一部注释选编、《中药彩色图集》和《中药薄层彩色图集》。

1995年版二部药物外文名称改用英文名，取消拉丁名；中文名称只收载药物法定通用名称，不再列副名。

二部附录新增长了毛细管电泳法、热分析法和X射线粉末衍射法这三种仪器分析办法。

分三部

三、制定药物质量原则原则

⑴，安全性：

毒副反映物质

⑵，有效性：

生物运用度、晶型等

⑶，先进性：

采用选取性强、敏捷度高办法

⑷，针对性：

针对药物自身特点，做到安全有效、技术先进、经济合理。

四、研究及制定药物质量原则基本

⑴，文献资料查阅及整顿；特别要熟读各国药典相似药物原则。

⑵，对关于研究资料（化学、工艺、辅料等）理解。

五、药物质量原则制定工作长期性

⑴，随着药物生产、销售、使用；

⑵，随科技和生产水平提高，原则需不断改进和完善。

第二节、药物质量原则重要内容

一、名称

外文名（英文名）：

按INN命名。

中文名：

由外文名按一定原则译成中文名。

化学名：

依照《化学名名原则》，参照IUPAC发布《NamenclatureofOrganicChemistry》命名。

⑴，拉丁名（或英文名）：

应和药典委员会制定《药名词汇》及WHO制定《InternationalNamesforPharmaceuticalSubstences，INN》一致。

⑵，中文名和商品名：

应科学、明确、简短；避免采用暗示药理和药效；

⑶，化学名：

应依照科学出版社出版-中华人民共和国化学会编《化学命名原则》及IUPAC（Interna-tionalUnionofPureandAppliedChemistry）《有机化学命名原则》命名。

⑷，提取天然物质：

结合植物来源命名。

“名称”需经关于部门审批确认后写入原则。

国内对化学药物曾用过十大命名法

1、以公认学名或来源命名，如葡萄糖、山梨醇。

2、以化学名或简化化学名称命名，如异烟肼、呋喃西林、磺胺甲基异噁唑。

3、以药物效用结合化学名称命名，如抗瘤氨酸、利尿酸、扑痫酮、甲基睾丸素。

4、以单纯疗效命名，如咳必清、利眠宁、安侬痛。

5、以公认外文名称译音，或译音与化学构造相结合，或译音与药效相结合。

如硫酸可待因、盐酸可卡因、磺胺嘧啶。

6、由国外商品名称译音而来，如潘生丁、安妥明。

7、采用代号或某些代号，如681、抗疟2号。

8、以政治术语命名，如争光霉素、抗敌霉素。

9、以某种大类药物总名称来命名，如长效磺胺、周效磺胺、抗癌片。

10、以赞美性词汇来命名，如抗炎灵、优降宁、心得舒、胃安。

国际上药物命名状况：

由于美国USAN、英国BAN和日本JAN等之间所用名称仍未完全统一，WHO从1953年起制定发布了国际非专有药物名（INN），以拉丁语、英语、俄语、法语、西班牙语等5种文字发布，供国际间使用。

对新INN名称在WHO刊物上发布征询意见后拟定。

药理作用相似属于同一类物质采用统一词干。

INN命名应避免给病人以解剖学、生理学、病理学或治疗学上暗示。

国内对新药命名若干规定：

化学药物方面：

1、原则上按照INN命名原则拟定英文名或拉丁文名，再译成中文正式品名。

药名应明确、简短、发音清晰，全名最佳不超过4个音节或四个字母。

2、对属于某一相似药效药物命名，应采用该类药物词干，如组织胺类药物词干为“-astine”译为“-斯丁”。

因此在制定某类新药第一种药名时，应考虑该药物名称系列化而制定一种新词干。

3、仿制药物中文名称，可依照药物详细状况采用音译、意译或音意合译，但对商品名和专利名不能译。

4、对化学构造不清晰或天然来源药物，可以该药来源或化学分类来考虑。

如大黄素、黄芩甙等。

5、复方制剂命名，由于含二种以上药物，可采用简缩办法或按处方中主药来命名。

6、避免采用关于解剖学、生理学、病理学、药理作用或治疗学给患者以暗示药名，如风湿灵、抗癌灵等。

7、制剂名称命名，应与原料名称一致。

如消炎痛应改为吲哚美辛。

8、药物在使用上有不同规定期，名称也应作不同规定。

如乙醚和麻醉乙醚、蒸馏水和注射用水。

有药物化学成分相似，但性状不同，名称也异，如黄氧化汞和红氧化汞、氧化镁和轻质氧化镁等。

二、性状

（一）、外观与臭味

外观性状是对药物色泽和外表感官规定。

仅用文字对正常外观性

状作普通性描述。

臭味应是指药物自身所固有，不涉及因混有不应有残留有机溶剂而带入异臭。

1，汇集状态：

普通以白色或类白色结晶或结晶性粉末居多，但也有例外。

2，晶型：

晶型不同，生物运用度有很大差别。

药物晶型研究不清，盲目生产，往往会浮现意想不到质量问题。

如此前国内曾生产无味氯霉素原料均为无效晶型A。

3，色泽：

化学构造与色泽有非常密切关系

4，嗅味：

液态或低溶点固态药物，常具备特殊之臭。

普通与下列因素关于：

（1）、特定化学基团如烯醇基、醚、醛、酮、巯基等引入后，就具备明显臭味；

（2）、特定环基如吡啶环引入，就具备较重之臭；

（3）、苯环上取代基不同，臭也各异。

5，溶解行为：

药物化学构造与溶剂构造特性对溶解度具备很重要关系。

药物分子间凝聚力高于药物与水缔合力，则药物在水中溶解度较小；反之，则水溶性增长。

对含水药物晶体，含水量越大，溶解度越大。

6，稳定性：

无论是原料药还是制剂，稳定性十分重要，因此要采用恰当控制条件，保证药物质量。

（二）、物理常数：

溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸光系数、馏程、折光率、黏度、相对密度、酸值、碘值、羟值、皂化值等。

1，熔点和熔距：

纯结晶性药物熔点十分敏锐，熔距普通不超过0.5℃，若受杂质影响，熔点下降，熔距增大。

构型不同，熔点也异。

各国药典中溶点涵义是不同，国内药典规定：

“熔点系指一种物质由固体熔化成液体温度，熔融同步分解温度，或在熔化时自初熔至全熔一段温度”。

熔点测定法-----毛细管测定法：

熔点判断：

中华人民共和国药典规定初熔和全熔两个读数。

供试品在毛细管内开始局部液化浮现明显液滴作为初熔，供试品所有液化时温度作为全熔。

熔距普通不超过2℃。

熔融同步分解点判断：

供试品在毛细管内开始局部液化或开始产气愤泡为初熔，固相消失所有液化或分解物开始膨胀上升时温度为全熔温度。

影响熔点测定重要因素：

①传温液

②毛细管内径

③升温速度

④温度计

2，沸点和沸程：

与构造有密切关系，范德华力与氢键存在使液态有机分子互相作用，促使分子间迅速运动而又不致于变成气态分子，只有外界供应能量足以克服这些引力时，才干形成气体分子，当蒸汽压不断增大，达到与外界压力相等时，液体开始沸腾，这就是沸点。

中华人民共和国药典规定：

“在原则压力（101.3kPa,760mmHg）下，按药典装置，自开始馏出第五滴算起，至供试品仅剩34ml，或一定比例容积馏出时温度范畴称沸程。

”药物越纯，沸程越短。

3，比旋度：

具光学异构体分子药物，有相似物理性质和化学性质，但旋光性不同步，有药理作用相似，有则相差较大。

4，折光率：

光线自一种透明介质进入另一密度不同透明介质时，光进行速度发生变化，即发生折射现象，且遵从折射定律。

用折光计来检查某些液体药剂，可知其纯杂限度。

5，粘度：

指流体对流动阻抗能力，中华人民共和国药典中采用动力粘度、运动粘度或特性粘度表达。

流体分牛顿流体和非牛顿流体两类。

前者所需切应力不随流速变化而变化，如纯液体或低分子物质溶液；后者所需切应力随流速变化而变化，如高聚物溶液、混悬液、乳剂分散体和表面活性剂溶液。

粘度计有毛细管式和旋转式两类。

前者不能调节线速度而不便测定非牛顿流体，但对高聚物稀薄溶液或低粘度液体则影响不大，旋转式合用于非牛顿流体。

液体以1cm/s速度流动时，在每1cm2平面上所需切应力大小，称为动力粘度，以Pa·S为单位（原单位为泊或厘泊，1泊=10-1Pa·S）。

6，吸取系数测定法

溶解浓度为1%（g/ml）、光路长度为1cm吸取度。

不但可用于考察该原料药质量，也可作为试剂含量测定中选用E1cm1%值根据。

仪器校正：

选用5台不同型号分光光度计，参照中华人民共和国药典附录分光光度计项下仪器校正和检定办法进行全面校正。

溶剂检查：

测定供试品前，应先检查所用溶剂，在测定供试品所用波长附近与否符合规定，不得有干扰吸取峰。

最大吸取波长校对：

以配备供试品溶液同批溶剂为空白，在规定吸取峰波长±（1～2）nm处，再测试几种点吸取度，以核对供试品吸取峰波长位置与否对的，并以吸取度最大波长作为测定波长。

对吸取池及供试品溶液规定：

样品溶液应先配成吸取度在0.6～0.8之间进行测定：

然后用同批溶液稀释一倍，再测定其吸取度。

样品应同步配备二份，并注明测定定期温度。

同一台仪器测定二份间成果偏差应不超过1%。

之后对各台仪器测锝平均值进行记录，其相对原则差.不得超过1.5%。

以平均值拟定为该品种吸取系数。

思考题

1，简述药物质量原则定义及当前国内药物质量原则现状。

2，简述制定药物质量原则原则。

3，简述制定药物质量原则基本。

4，简述药物质量原则内容及其要点。

小结

一，药物质量原则定义

二，药物质量原则分类

三，制定药物质量原则原则

四，制定药物质量原则基本

1,查阅文献和新药命名

2,新药化学构造或处方拟定

3,生产工艺和晶型：

不同生产工艺会有不同异构体。

还会产生不同晶型。

4,晶型性质与药效：

晶型不同其生物运用度往往不同，也许会影响疗效、剂量、熔点和红外图谱等。

5,生产或贮存过程中带来杂质或降解产物：

不同生产路线会带来不同杂质，在贮存过程中要考虑到药物分解。

6,含量测定办法制定：

一种药物有各种含测法，只选其中一种（精度与精确度，讨论影响测定成果因素）。

7,药理及毒理作用研究：

新药研制要做毒理实验、“三致”（致癌、致畸、致突变）实验。

8,药物动力学研究：

9,恰当剂型研究：

剂型不同，药物疗效也会不同，找出最佳剂型用于患者。

10,新药适应症、用法和用量：

质量研究内容相称丰富，但只选必要项目列入原则中。

普通状况下应选用简朴易行又能反映质量面貌办法。

先进检测手段可解决许多问题，有助于更好一控制质量。

五、药物质量原则内容及其要点

各国药物质量原则在制定格式方面略有不同，但基本内容是相似。

1，名称

2，性状

3，物理常数:

（1）熔点和熔距；

（2）沸点和沸程；（3）比旋度；（4）折光率；（5）粘度

第二节、药物质量原则重要内容

三、鉴别

鉴别法选用基本原则：

①办法要有一定专属性、敏捷性，且便于

推广。

②化学法与仪器法相结合，每种药物普通选用2～4种办法进行鉴别实验，互相取长补短。

③尽量采用药典中收载办法。

①，化学法：

采用干法或湿法，使产生色泽变化、沉淀反映、产气反映…

②，光谱法：

采用原则品对照或图谱数据对照，用UV（λmax、λmin、E1%…）、IR（峰位、峰宽、峰相对强度）等办法鉴别。

③，色谱法：

惯用TLC、HPLC、GC等办法。

运用不同物质色谱行为（Rf、tR等）进行鉴别。

④，生物法（既是鉴别，又是检查）：

肝素（延长凝血时间）、洋地黄（鸽最小致死量）、胰岛素（小鼠血糖下降）等。

四、检查

1．检查项涉及：

有效性、均以性、纯度规定、安全性。

药物有效性：

是以动物实验为基本，最后以临床疗效来评价。

药物均一性：

重要指制剂含量均匀性、溶出度和释放度均一性。

安全性：

热原检查、毒性实验、刺激性实验、过敏性实验、升压或降压物质检查。

纯度规定：

重要指对各类杂质检查及主药含量测定。

2．拟定杂质检查项目及其限度基本原则：

（1）针对性对普通杂质检查，针对剂型及生产工艺，应尽量多做几项。

对特殊杂质或关于物质，应针对工艺及住藏过程，拟定1～2个进行研究。

对毒性较大杂质如砷、氰化物等应严格控制。

（2）合理性新药质量原则研究阶段，检查项目应尽量多做，但在制定该药质量原则内容时应合理拟定。

依照生产工艺水平、参照关于文献及各国药典，综合考虑拟定一种比较合理原则。

五、含量测定

1．选取含量测定法基本原则

（1）原料药（西药）含量测定应首选容量分析法。

（2）制剂含量测定应首选色谱法。

（3）对于酶类药物应首选酶分析法，抗生素药物应首选HPLC法及微生物法。

（4）放射性药物应首选放射性测定法，生理活性强药物应首选生物检定法。

（5）在上述办法均不适合时，可考虑使用计算分光光度法。

对于一类新药研制，其含量测定应选用原理不同两种办法进行对照性测定。

2．含量测定中分析办法认证（Validation）

（1）对实验室等内容规定（符合GLP规定：

涉及机构和管理、人员素质、设备、环境和检测工作五个方面）；

（2）分析办法效能指标

容量分析办法效能指标：

精密度不不不大于0.2%

回收率99.7～100.3%

紫外分光光度法效能指标：

精密度RSD不不不大于1%（n=3～5）

回收率98～102%

线性A普通在0.2～0.7，浓度点n=5，r不不大于0.999，方程截距近于零

敏捷度以实际最低检测浓度表达

HPLC法效能指标：

精密度RSD不大于2%

回收率做高、中、低三个浓度，每一浓度平行做3份

线性浓度点n应为5～7，r不不大于0.999，方程截距近于零

专属性考察辅料、关于物质或降解产物对主药色谱峰与否有干扰。

敏捷度以S/N=3时最低检测浓度或最小检出量表达。

3．含量限度拟定：

根据如下3个方面

①，根据剂型（如VB1）

剂型含量%或标示量%

口服原料药含量：

≥98.5%

注射用原料药含量：

≥99%

口服片剂应为标示量90.0～110.0%

注射剂应为标示量93.0～107.0%

②，依照生产实际水平：

95.0～105.0……85.0-110.0%，不等。

③，根据分剂量大小

剂量标示量%

大（＞30mg）95.0～105.0%

中（1～30mg）93.0～107.0%

小（＜1mg＝90.0～110.0%

④，新药原则选用两种原理和办法比较测定（如UV/HPLC…）。

六、贮藏

通过药物稳定性实验来拟定药物有效期。

药物稳定性实验涉及影响因素实验、加速实验、室温留样实验。

稳定性实验是研究药物原则重要内容之一。

以“暴露”（5-10mm摊在平皿中）及包装两种状态研究温度、湿度、光照等因素对药物影响。

依照稳定性实验成果拟定包装和贮藏条件及贮藏期。

稳定性实验涉及因素实验（10天）、加速实验（三个批号，三个月）、及室温留样实验（三个批号，24～36个月）。

⑴，因素实验

强光实验：

光照～4000Lx1\3\5\10各测一次。

高温实验：

温度40/60/80℃1\3\5\10各测一次。

高湿实验：

温度25℃，相对湿度75/92.5%1\3\5\10各测一次。

⑵，加速实验

药物在上市包装条件下进行.温度：

40/60℃、湿度：

75%，测定30天。

提高或减少条件作为贮藏根据。

⑶，室温留样实验

在0/1/3/6/12/18/24/36个月分别记录温度、湿度、及考察各项稳定性指标。

第三节药物质量原则与起草阐明

“药物质量原则与起草阐明”是一种文献包括两各某些，是原则制定或新药申报资料中重要某些。

其内容和编写顺序由各类“新药申报资料形式要点”拟定。

1，化学药物原料药质量原则与起草阐明

□质量原则草案以药典内容（名称、性状、鉴别、检查、含测、类别、规格、贮藏、制剂等）和格式做参照。

□起草阐明原则和内容：

⑴，阐明研究对象由来和历史、国内外原则状况；

⑵，描述产品合成路线、生产工艺；

⑶，原则制定根据和理由；

□理化常数：

研究数据、图谱。

拟定项目理由和结论

□纯度检查：

研究数据、图谱。

拟定项目理由和结论

□含量测定办法：

□对照品质量原则：

2，举例：

（略）

[练习题与答案]

[A型题]

1．国内解放后第一版药典于

A．1951年出版B．1950年出版C．1952年出版D．1953年出版

E．1955年出版

2．至今国内共出版了几版药典

A．3版B．5版C．7版D．8版E．6版

3．国内出版最新药典是

A．B．95年版C．98年版D．E．

4．国内药典几年修定一次

A．1年B．3年C．5年D．7年E．

5．国内药典名称对的写法应当是

A．中华人民共和国药典B．中华人民共和国药物原则（）C．中华人民共和国药典

D．中华人民共和国药典（）E．药典

6．药物质量原则中药物中文名称按如下原则命名

A．INNB．CADNC．应暗示出药理学作用D．应暗示出治疗学作用

E．应暗示出其生理学与病理学

7．《药物红外光谱集》是从哪年版中华人民共和国药典开始不再收载于附录内，而另行出版

A．1985年版B．1990年版C．1995年版D．

E．1977年版

8．第一部《中华人民共和国药典》英文版是哪年版

A．1977年版B．1985年版C．D．1990年版

E．1963年版

9．《中华人民共和国药典》第二部注释是从哪年开始出版

A．1977年版B．1990年版C．1985年版D．1995年版

E．

10．中华人民共和国药典（）规定盐酸苯海拉明含量按干燥品计算，不得少于99.0%，这一含量应是

A．盐酸苯海拉明真实含量B．盐酸苯海拉明规定限度

C．盐酸苯海拉明含量D．盐酸苯海拉明干燥品含量

E．按盐酸苯海拉明计算含量

[B型题]

1～4

A．附录B．正文C．凡例D．通则E．普通信息

1．药物质量原则应处在药典

2．对溶解度解释应处在药典

3．通用检测办法应处在药典

4．制剂通则

5～8

A．中华人民共和国药典（1995年版）二部B．中华人民共和国药典（）二部

C．中华人民共和国药典（1990年版）D．中华人民共和国药典（1985年版）

E．中华人民共和国药典（1977年版）二部

5．初次收载了药物通用名，并取消了拉丁名

6．初次收载了毛细管电泳法、热分析法

7．初次出版了《临床用药须知》

8．初次取消了“剂量”和“注意”等项目

[X型题]

1．国内法定药物质量原则有

A．中华人民共和国药典B．局颁原则C．地方原则D．公司原则

E．临床实验药物原则

1．中华人民共和国药典内容应涉及

A．正文B．性状C．凡例D．索引E．附录

3．中华人民共和国药典正文中所收载药物或制剂质量原则内容涉及

A．类别B．性状C．检查D．鉴别E．含量测定

4.中华人民共和国药典（）收载药物名称涉及

A．中文名称B．拉丁名称C．化学名称

D．英文名称E．汉语拼音名称

5．美国药典第25版正文涉及

A．品名、来源或化学名B．物理常数C．包装和贮藏

D．参比物质规定E．化学文摘登录号

6．中华人民共和国药典（）在正文某些检查项下应涉及

A．药物真伪B．有效性C．均一性D．纯度规定E．安全性

二、答案

[A型题]

1．D2.C3.D4.C5.D6.B7.B8.B9.C10.B

[B型题]

1．B2.D3.C4.E5.B6.C7.A8.A

[X型题]

1.ABC2.ACDE3.ABCDE4.ACDE5.ABCDE6.BCDE

本章小结

一，药物质量原则定义

二，药物质量原则分类

三，制定药物质量原则原则

四，制定药物质量原则基本

（1）查阅文献和新药命名

（2）新药化学构造或处方拟定

（3）生产工艺和晶型：

不同生产工艺会有不同异构体。

还会产生不同晶型。

（4）晶型性质与药效：

晶型不同其生物运用度往往不同，也许会影响疗效、剂量、熔点和红外图谱等。

（5）生产或贮存过程中带来杂质或降解产物：

不同生产路线会带来不同杂质，在贮存过程中要考虑到药物分解。

（6）含量测定办法制定：

一种药物有各种含测法，只选其中一种（精度与精确度，讨论影响测定成果因素）。

（7）药理及毒理作用研究：

新药研制要做毒理实验、“三致”（致癌、致畸、致突变）实验。

（8）药物动力学研究：

（9）恰当剂型研究：

剂型不同，药物疗效也会不同，找出最佳剂型用于患者。

（10）新药适应症、用法和用量：

质量研究内容相称丰富，但只选必要项目列入原则中。

普通状况下应选用简朴易行又能反映质量面貌办法。

先进检测手段可解决许多问题，有助于更好一控制质量。

五、药物质量原则内容及其要点：

各国药物质量原则在制定格式方面略有不同，但基本内容是相似。

（一）、名称

（二）、性状

（三）、物理常数

1，熔点和熔距

2，沸点和沸程

3，比旋度

4，折光率

5，粘度

（四）、鉴别：

运用药物分子构造体现出来特殊化学行为或光谱特性，是鉴别药物真伪重要根据，但还必要结合其他项目检查成果来进行全面考察，才干得到对的结论。

药典惯用鉴别办法

1、气体法：

运用分子构造中特殊原子，在酸性或碱性条件下，加热，能产生特殊气体，以一定试纸试之可产生变化者即得。

2、色泽：

由于同类药物往往在不同位置上有不同取代基，遇到相似试剂，可产生不同色泽。

3、沉淀反映：

运用药物分子构造中某一基团与反映试剂发生特殊沉淀来鉴别药物。

4、制成衍生物；

5、色谱鉴识：

用得最多是薄层色谱法。

6、光谱鉴定：

有药物在红外光谱中特性吸取很强，可用红外光谱法鉴定，但敏捷度和精密度较低。

有在某一紫外波长处有最大吸取，可用紫外光谱法鉴定，也可规定药物在一定浓度下光吸取度值或两个波长处光吸取度比值作为鉴别根据。

鉴别办法优劣评价：

可为五个级别，1级系指鉴别某一药物时所得成果是唯一可靠。

2级则也许有1～2个因素干扰。

（五）、杂质检查：

制定杂质检查项目，要有针对性地检查某些特殊杂质，要检查危害健康杂质，要检查影响药物质量杂质。

（六）、含量测定：

含量测定必要在鉴别无误、