血管内皮生长因子在肿瘤中的表达及其在肺肿瘤诊治中的临床应用价值.docx

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血管内皮生长因子在肿瘤中的表达及其在肺肿瘤诊治中的临床应用价值

血管内皮生长因子在肿瘤中的表达及其在肺肿瘤诊治中的临床应用价值

【关键词】血管内皮生长因子；肺肿瘤；血管生成

近年来,探讨肿瘤的分子生物学因素与肿瘤的生长方式、速度、转移、预后等临床生物学行为的相关关系已成为肿瘤学研究的一个重要方向〔1〕。

肿瘤的血管生成（Angiogenesis）不仅为肿瘤组织的生长提供营养及气体交换，同时也是肿瘤转移的直接基础。

肿瘤血管生成受到肿瘤微环境中一系列生物因子的调节，血管内皮生长因子（VEGF）是参与血管生成的主要正向调节因子，它直接参与诱导肿瘤血管生成〔2～4〕。

VEGF的表达情况不仅在肿瘤的生长和扩散（包括侵袭和转移）中有重要作用，而且对病理分类、放射治疗和预后判断都有重要的评估价值〔5～7〕，尤其在肿瘤诊疗中的应用日趋受到临床重视〔7〕。

　　1VEGF的基本结构

人VEGF基因位于染色体6p21.3,由8个外显子和7个内含子交替构成，不同肿瘤组织中,VEGF的表达形式有差异〔8〕。

VEGF生理作用的发挥依赖于与其相应受体的特异性结合。

现已发现3种VEGF受体:

VEGF受体1（VEGFR1,Flt1）、VEGF受体2（VEGFR2,KDR/Flk1）和VEGF受体3（VEGFR3,Flt4）。

VEGFR1、VEGFR2主要分布于内皮细胞上。

研究表明KDR/Flk1在促进血管发生和再生方面发挥作用，而Flt1在维持血管内皮细胞方面发挥作用〔9〕。

KDR是VEGF发挥功能的主要受体，即效应性受体。

另有一种可溶性的Flt1,与VEGF高度亲和，同效应性受体竞争结合VEGF阻断其作用。

据此,可溶性的Flt1片段已作为一种有效手段用于实体瘤的抗血管生成疗法。

Flt4与KDR/Flk1和Flt1高度同源，VEGF对其特异性不高。

Flt4仅表达于淋巴管内皮细胞，被认为是多种恶性肿瘤的淋巴内皮细胞特异性标志物〔10〕。

　　2VEGF的生物学功能

　　2.1促进内皮细胞分裂，刺激肿瘤新生血管形成

　　在肿瘤组织中，肿瘤细胞和许多宿主细胞能分泌一系列细胞因子，形成一个有利于血管生成的微环境。

VEGF被认为是重要因子之一，通过旁分泌机制诱导血管生成。

VEGF与受体结合后，可影响内皮细胞基因的表达，加快基底膜降解,从而发挥促血管生成的功能，几乎直接或间接地参与了血管新生的每一步骤。

VEGF通过二个特异性膜受体（Flt1和KDR）刺激血管内皮细胞增殖并形成新生血管。

KDR与VEGF的亲和力为Kd752770Pm，具有明显的化学趋化作用和促分裂活性，而Flt1缺乏此活性〔11,12〕。

KDR与血管岛、血管形成和造血有关，提示KDR是肿瘤血管生成的主要调控因子〔13〕。

VEGF具有强烈的诱导血管内皮细胞表达其受体的作用。

VEGF及其受体通过自分泌或旁分泌途径，联合调控内皮细胞分化与血管形成。

由于实体瘤的生长与转移对血管新生的依赖性，VEGF及其受体已成为近年来肺癌抗血管治疗生成的重要研究靶点〔14〕。

　　2.2阻止血管内皮细胞凋亡

　　VEGF与受体结合后首先使细胞内Ca2+浓度升高，并通过磷酸肌醇特异性酯酶C使细胞内肌酸磷酸激酶（IP3）浓度升高，进一步激活抗凋亡信号分子蛋白激酶（PKB），从而在内皮细胞中转导生存信号，阻止内皮细胞凋亡〔15〕。

　　2.3增加血管的通透性

　　肿瘤的浸润与转移有赖于新生血管的形成。

VEGF与特异性膜受体（Flt1和KDR）结合后，刺激血管内皮细胞增殖并形成新生血管，同时也显著增加肿瘤血管的通透性。

这些肿瘤新生血管是癌细胞进入血循环的便捷通道。

研究表明，VEGF过表达及血管增生过度活跃都可以促使癌细胞进入血循环〔16〕。

VEGF促使血浆蛋白外渗，形成血管化纤维蛋白基质，为内皮细胞迁移形成网架；血管内物质外漏也为肿瘤的转移提供了基质，这对于肿瘤的发展和转移的意义可能比促内皮细胞增生更重要。

　　2.4抑制宿主抗原递呈细胞的成熟，使肿瘤细胞得以逃避免疫监视〔17,18〕

　　肿瘤的发生在于其能够逃避宿主免疫监视，抑制宿主免疫功能，而树突细胞（DC）是一种重要的免疫辅佐细胞，具有强大的激活静息T细胞、激发初次免疫应答的独持功能，在特异性免疫应答过程中扮演重要角色，在肿瘤免疫中起重要作用。

一些研究表明〔19〕，肿瘤细胞可抑制DC的免疫作用。

VEGF与造血细胞表面的Flt1受体结合后并不刺激细胞增殖，而是抑制细胞内核转录因子NFκB活化并阻止其分化成熟为DC〔20〕。

由于DC是体内功能最强的专职抗原递呈细胞，在细胞免疫应答的触发阶段起关键作用，因而VEGF过表达将导致DC成熟受阻和机体免疫功能下降。

　　3VEGF在肿瘤中的临床应用进展

　　3.1VEGF可判断预后

　　有学者认为VEGF水平和微血管密度的测定可作为乳腺癌、肺癌、胃癌等独立的预后判断因素〔21～23〕。

临床研究表明，VEGF阳性患者较阴性者的淋巴结和肝脏转移率高，肿瘤转移发生早；研究还表明〔24〕，VEGF水平高的肿瘤患者术后易复发，生存期短，预后相对较差。

因此VEGF、微血管密度测定在判断预后、筛选高危病例、指导辅助治疗及疗效判断方面具有重要价值〔25〕。

　　3.2VEGF与肿瘤的抗血管生成疗法

　　3.2.1对抗VEGF受体（主要为KDR），降低其浓度及与VEGF的亲和力，并抑制其酪氨酸激酶活性

　　前已述及，VEGF的生物学效应是通过与血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）结合而实现的。

它们都是糖基化的跨膜受体，其胞外部分有VEGF的结合位点，胞内部分为一个有插入片段的蛋白质酪氨酸激酶〔26〕。

不同的受体激活后发挥不同的调节作用，VEGFR2（即KDR）被激活后，可促进内皮细胞增殖，故认为KDR是VEGF的主要功能受体〔10〕。

由于单独阻止KDR即可控制VEGF介导的肿瘤血管生成和生长，对抗KDR，降低其浓度及与VEGF的亲和力，就成为抗肿瘤血管生成的主要关键。

　　3.2.2利用抗原抗体反应，进行肿瘤的导向治疗

　　肿瘤新生血管内皮细胞及肿瘤细胞均高表达VEGF受体，且VEGF受体与VEGF高亲和、高特异性结合，可将抗肿瘤药物如细胞毒药物结合于VEGF的单克隆抗体上，使抗肿瘤药物经由抗体介导结合于VEGF，从而破坏肿瘤血管内皮细胞及肿瘤细胞本身，发挥抗肿瘤作用，这就是肿瘤的导向治疗，是一种有潜力的生物疗法〔27〕。

　　4VEGF在肺癌诊治中的应用价值

　　4.1VEGF在肺癌诊断中的应用

　　有学者认为VEGF水平和微血管密度的测定与肺癌的病理分级密切相关〔28～29〕。

Trape等〔30〕用ELISA法定量检测肺癌患者血清VEGF含量，发现肺癌患者血清VEGF含量显著高于良性疾病患者和健康人。

国内谢田刚等〔31〕用同样的方法证实，肺癌患者外周血中VEGF高水平表达，其术前水平与正常对照组相比差异有显著性（P＜0.01）。

可能与肺癌组织中VEGF水平增高，癌细胞分泌的VEGF被单核细胞和血小板储存，并随穿过血管壁的细胞进入血循环释放有关；VEGF可诱导血管通透性增加，从而加快VEGF的扩散，使外周血中VEGF含量增加。

　　4.2VEGF与肺癌的预后评价

　　Matsuyama等〔32〕发现，肺癌患者血清VEGF水平随临床分期上升而明显升高（P＜0.0001），提示根据血清VEGF水平可推测病情进展。

COX风险比例模型分析显示〔33〕，VEGF表达和病理分期可作为判断NSCLC患者预后的独立指标。

NSCLC中、晚期患者组织标本中VEGF表达阳性率为73.6%，明显高于早期患者（53.5%，P＜0.05），提示随病情进展，VEGF表达增强，表明VEGF的表达可作为判断NSCLC患者病情进展的指标，并可作为评价预后的独立危险因素〔34〕。

Ohta〔35〕等发现在早期VEGF高表达与肺癌的术后复发密切相关。

田辉等〔36〕用免疫组化法检测肺癌和正常肺组织中VEGF表达，结果肺癌VEGF的表达随肺癌分化程度的降低而升高；Ⅲ期和Ⅳ期肺癌的VEGF表达显著高于Ⅰ期和Ⅱ期，生存期<3年者的VEGF表达也明显高于生存期≥3年者（P＜0.05），提示VEGF表达与肺癌的增殖、浸润和转移有关。

因此，VEGF的检测可作为评价肺癌预后的有价值的指标。

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