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生物制剂治疗炎症性肠病专家建议要点全文

生物制剂治疗炎症性肠病专家建议要点（全文）

生物制剂已广泛应用于IBD的治疗。

2007年我国引进首个生物制剂抗TNF-α单克隆抗体[英夫利西单克隆抗体（infliximab，IFX）]用于CD的治疗。

2019年IFX的适应证扩大到UC，随后阿达木单克隆抗体（adalimumab，ADA）、乌司奴单克隆抗体（ustekinumab，UST）和维得利珠单克隆抗体（vedolizumab，VDZ）也相继被批准用于IBD的治疗，使临床医师和IBD患者有了更多的选择。

为了更好地指导临床医师规范使用生物制剂，中华医学会消化病学分会组织IBD领域相关专家撰写了本建议意见，希望对广大临床医师的临床实践有所帮助。

IFX

IFX是抗TNF-α人鼠嵌合体免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G1单克隆抗体，可结合可溶性和跨膜性的TNF-α，从而发挥阻断炎症、改善IBD病情的作用。

1998年美国FDA批准IFX用于CD的治疗，目前全球已累计治疗约300万例患者。

我国于2007年批准IFX用于CD的治疗，2019年批准其用于UC的治疗。

一、适应证

IFX在我国获批的适应证包括成人CD、瘘管型CD、儿童和青少年CD、成人UC。

1．成人CD：

对于接受传统治疗[如糖皮质激素（以下简称激素）、免疫抑制剂等]效果不佳或不能耐受上述药物治疗的中至重度活动性CD成人患者，IFX可用于诱导和维持缓解。

2．瘘管型CD：

CD合并肠皮瘘、肛瘘或直肠阴道瘘经传统治疗（包括充分的外科引流、抗生素、免疫抑制剂等）无效者。

3．儿童和青少年CD：

IFX可用于中至重度活动性CD、瘘管型CD或伴有严重肠外表现（如关节炎、坏疽性脓皮病等）的6~17岁儿童和青少年患者的诱导和维持缓解。

4．成人UC：

接受传统治疗效果不佳、不耐受或有禁忌的中至重度活动性UC成人患者，活动性UC伴突出肠外表现（如关节炎、坏疽性脓皮病、结节性红斑等）者。

基于临床研究证据，依据国际共识意见，并结合我国实际使用经验，《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年，北京）》提出对于确诊时具有预测疾病预后不良高危因素的CD患者，建议早期使用IFX治疗。

预后不良高危因素包括①合并肛周病变；②病变范围广泛（病变累及肠段长度累计>100cm）；③伴食管、胃、十二指肠病变；④发病年龄<40岁；⑤首次发病即需要激素治疗。

对于有≥2个高危因素的患者，宜在开始治疗时就考虑给予早期积极治疗。

《儿童炎症性肠病诊断和治疗专家共识》建议6~17岁儿童和青少年患者，如具有以下危险因素应早期一线使用IFX进行诱导缓解：

①内镜下深溃疡；②经充分诱导缓解治疗后仍持续为重度活动；③病变广泛；④明显生长迟缓，身高Z评分<-2.5分；⑤合并严重骨质疏松症；⑥起病时即存在炎症性狭窄或穿孔；⑦严重肛周病变。

合并肛周病变是CD预后不良和术后复发的危险因素，需要更积极地干预。

《炎症性肠病外科治疗专家共识》推荐IFX作为复杂性肛瘘的一线治疗药物，在肛周脓肿经充分外科引流和抗感染治疗的前提下，应尽早使用。

2019年美国胃肠病学院（AmericanCollegeofGastroenterology，ACG）指南建议对于中至重度活动性UC可将生物制剂（抗TNF-α单克隆抗体、抗整合素单克隆抗体等）和激素作为"平行选择"，但未建议必须先于生物制剂使用激素、免疫抑制剂等传统药物。

其中对于既往未接受过生物制剂治疗的UC患者，IFX可作为一线推荐的生物制剂之一。

急性重度溃疡性结肠炎（acutesevereulcerativecolitis,ASUC）患者在静脉使用足量激素治疗3~5d无效时，可考虑转换为IFX治疗，IFX是较为有效的挽救治疗措施。

吸烟、既往肠切除史、初次手术指征为穿透性病变，以及合并肛周病变是CD术后复发和再发的独立危险因素。

对于术后复发高风险的患者，IFX早期干预有助于预防CD术后内镜和临床复发。

对抗生素或局部激素治疗无应答的慢性顽固性储袋炎，尤其是CD样储袋炎，可以使用IFX治疗。

免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor,ICPi）如程序性死亡受体1（programmedcelldeathprotein1，PD-1）抗体导致的激素依赖或难治性结肠炎，静脉使用激素3~5d内无效的患者，若无禁忌证可考虑转换为IFX治疗。

二、禁忌证

IFX治疗前应排除以下禁忌证：

①对IFX、其他鼠源蛋白或IFX中任何成分过敏的患者；②活动性结核病或其他活动性感染（包括脓毒症、脓肿、机会性感染等）的患者；③中至重度心力衰竭（美国纽约心脏学会心功能分级Ⅲ或Ⅳ级）的患者。

三、疗效证据

1997年Targan等关于IFX治疗CD的临床研究结果表明，其诱导治疗中至重度活动性CD患者4周的临床应答率为81%，安慰剂组为17%，两组比较差异有统计学意义（P<0.01）。

ACT（activeulcerativecolitistrial）Ⅰ/Ⅱ研究证实，IFX能快速诱导中至重度UC患者实现临床应答，8周的临床应答率分别为69.4%和64.5%。

其后ACCENT（Crohn′sdiseaseclinicaltrialevaluatinginfliximabinanewlong-termtreatmentregimen）-Ⅰ研究表明，IFX能更好地实现黏膜愈合的治疗目标，对于IFX诱导治疗实现应答的CD患者，维持治疗54周时完全黏膜愈合率达46%。

IFX治疗儿童CD的疗效与成人CD相当，REACH研究[randomized,multicenter,open-labelstudytoevaluatethesafetyandefficacyofanti-TNF-αchimericmonoclonalantibody（infliximab,REMICADE©）inpediatricsubjectswithmoderate-to-severeCrohn′sdisease]显示IFX治疗儿童CD患者第10周的临床应答率为88.4%。

IFX对于瘘管型CD和并发肠外表现的IBD患者具有明确疗效。

ACCENT-Ⅱ研究显示，瘘管型CD患者接受IFX治疗后54周的瘘管完全愈合率为36%。

IFX用于静脉使用激素抵抗的ASUC挽救治疗能够显著降低3个月结肠切除率（29%比67%，P＝0.017）。

IFX能有效预防术后内镜复发（30.6%比60.0%，P<0.01）。

以上大型注册研究和上市后真实世界研究数据均提示IFX能实现诱导和维持缓解，减轻肠道损伤，降低IBD相关住院和手术的发生率，改善患者生活质量。

四、用药前机会性感染疾病筛查和预防

应用IFX前建议对机会性感染疾病进行筛查，以期避免用药后发生不良事件，具体参见《炎症性肠病合并机会性感染专家共识意见》。

我国是结核病高发地区，用药前筛查和预防结核病尤其重要。

应在用药前详细询问结核病史、结核病接触史，检查应包括胸部影像学和结核菌素试验。

有条件者建议行结核分枝杆菌特异性T细胞酶联免疫斑点试验或γ干扰素释放试验。

诊断为活动性结核感染的患者避免使用IFX，潜伏结核感染的患者在IFX治疗前建议给予1或2种结核杀菌药预防性抗结核治疗3周，使用IFX治疗时继续用该抗结核方案6~9个月。

陈旧性结核患者在IFX治疗期间是否予预防性抗结核治疗，建议根据既往治疗等情况采取个体化方案，并与专科医师讨论后决定。

在IFX治疗期间，应至少每年评估结核病风险，治疗期间一旦出现活动性结核应立即停用IFX并进行规范抗结核治疗。

IFX治疗前应筛查血清HBV标志物和肝功能，并对乙型肝炎表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen，HBsAg）阳性、乙型肝炎核心抗体阳性者定量检测HBV-DNA。

高病毒载量是发生HBV再激活最重要的危险因素。

HBsAg阳性且肝功能无异常的患者，不论HBV-DNA水平，均需预防性使用核苷酸类药物进行抗病毒治疗，推荐在IFX治疗前2周开始并持续至IFX停用后至少6个月，建议选用强效低耐药的抗病毒药物如恩替卡韦或替诺福韦。

对HBsAg阴性、乙型肝炎核心抗体阳性的患者，若HBV-DNA阳性，也需进行预防性抗病毒治疗。

若HBV-DNA阴性，在IFX治疗过程中定期（每3个月）监测HBV血清学指标和HBV-DNA，一旦HBV-DNA或HBsAg转为阳性，应立即启动抗病毒治疗。

如HBV血清学标志物均阴性，推荐于IFX治疗前接种HBV疫苗。

五、使用方法

第0、2、6周以IFX5mg/kg静脉输注作为诱导缓解，以后每隔8周1次以相同剂量作为维持缓解，根据疗效和药物浓度监测调整使用间期和剂量。

目前尚缺乏足够证据显示明确的停用IFX的时机。

研究表明规律使用IFX可减少IFX失应答和不良反应的发生，推荐给予条件许可的有效患者长期维持治疗。

对使用IFX且处于稳定期的IBD患者，转换其他生物制剂或生物类似物的风险-获益尚缺乏长期研究证据支持。

SONIC（studyofpatientswithCrohn′sdiseasenaivetoimmunomodulatorsandbiologictherapy）和UC-SUCCESS研究均显示IFX联合硫唑嘌呤等免疫抑制剂能提高IBD患者临床缓解和黏膜愈合率。

因此，多个指南均建议除非有制衡因素（如年轻男性或老年患者等），推荐IFX治疗早期联合使用免疫抑制剂。

治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring,TDM）有助于优化药物使用。

当出现IFX失应答时，可测定药物谷浓度和抗药抗体效价，并根据检测结果优化IFX剂量或调整治疗间隔。

TDM应尽可能在临近下次IFX输注之前进行。

IFX有效谷浓度推荐为3~7mg/L，不同的治疗目标所需的谷浓度可能不同。

基于TDM结果调整IFX治疗策略，具体参见《中国炎症性肠病治疗药物监测专家共识意见》。

六、疗效监测

疗效评估指标主要包括临床疾病活动度、内镜下病变及其范围、黏膜愈合情况，以及血清或粪便炎症反应指标。

每次注射前检查血常规、肝功能、肾功能、CRP、ESR、粪便钙卫蛋白等指标，评估生命体征和疾病活动度。

首次内镜复查建议在首次给药后的第14周，以判断药物的疗效。

疾病缓解后每6~12个月，根据情况对临床指标、炎症指标、内镜和影像指标进行全面评估。

七、特殊人群使用

妊娠期使用IFX的风险级别为B级（低风险）。

IFX在妊娠中、晚期可通过胎盘，建议对于临床缓解的IBD患者，在妊娠中期（22~24周）暂时停用IFX；对于病情不稳定或易复发的妊娠患者，在整个妊娠期使用IFX。

基于大样本上市后的安全性数据，最新观点认为包括IFX在内的抗TNF药物可以在整个妊娠期持续使用，但应计划在预产期前6~10周末次使用，并于产后重新开始使用。

如妊娠中、晚期已停用IFX，婴儿的活疫苗接种建议推迟至出生后至少6个月。

对于妊娠晚期持续用药的患者，可酌情延长至出生后12个月。

接种灭活疫苗不受影响。

哺乳期使用IFX对婴儿是安全的。

具体指导意见参照《炎症性肠病妊娠期管理的专家共识意见》。

年龄≥6岁的CD患儿能从IFX治疗中获益。

对于<6岁发病的极早发性CD患儿，建议先排除遗传缺陷和免疫缺陷病导致的CD样表现，在传统药物和肠内营养治疗均失败后，方可在有条件的医疗机构谨慎使用IFX，使用前需签署知情同意书并进行伦理备案。

考虑到儿童群体对疫苗接种的特殊需求，推荐CD患儿在按照疫苗接种指导原则完成所有疫苗接种后3个月再开始IFX治疗。

使用IFX期间禁忌接种活疫苗，灭活疫苗可按照疫苗接种计划接种，但有可能影响接种有效性。

IFX对老年IBD患者的疗效和安全性研究证据较为缺乏。

老年性IBD患者使用IFX引起严重感染的风险高于普通成人IBD患者。

因此，对于老年患者需根据其病情权衡利弊，谨慎使用IFX，使用时还需注意肝功能、肾功能监测和药物相互作用的问题。

目前虽无明确证据显示IFX单独使用会增加肿瘤发生的风险，但仍建议在使用IFX治疗前需排除淋巴瘤或其他恶性肿瘤。

有恶性肿瘤病史（不包括淋巴增殖性疾病）的患者，如IBD病情活动需要，建议与肿瘤科医师共同严格评估肿瘤性质、肿瘤治疗后的病程时间和复发风险后，可考虑使用IFX，且在治疗期间和治疗后均需密切随访。

围手术期使用IFX是否会增高术后并发症的发生率尚存争议，但推迟重度UC手术治疗时机将显著增高术后并发症的发生率和病死率，故不建议因为术前使用IFX而推迟UC手术时间。

八、安全性

根据IFX临床注册研究和上市后临床研究、药物不良反应监测登记、病例报告等资料，总体患者耐受性良好。

已报道的不良反应包括药物输注反应、迟发型变态反应、感染等，当出现上述不良反应时，建议结合临床对症处理或考虑是否停药。

对肿瘤发生的影响方面，目前尚无证据显示单用IFX药物会增加淋巴增殖性疾病和淋巴瘤的发生风险，但长期使用仍需注意监测。

IFX治疗前需完善机会性感染和活动性感染的筛查，严格排除禁忌证。

IFX用药期间需严密监测感染和肿瘤等的发生，并做积极的处理。

ADA

ADA是全人源化抗TNF-α单克隆抗体，与IFX作用机制相似，通过阻断TNF-α炎症通路治疗IBD。

2007年2月美国FDA批准ADA用于成人CD的治疗。

2020年1月ADA经我国FDA批准应用于成人CD的治疗。

一、适应证

ADA在我国获批的适应证为足量皮质类固醇和（或）免疫抑制治疗应答不充分、不耐受或禁忌的中至重度活动性成人CD患者的诱导和维持缓解。

基于临床研究证据并依据国际共识意见，《抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体治疗炎症性肠病的专家共识（2017）》提出ADA用于IFX继发失效和不耐受的活动性CD患者转换治疗。

2019年我国《克罗恩病肛瘘诊断与治疗的专家共识意见》提出ADA用于复杂型CD肛瘘患者诱导和维持缓解。

2016年欧洲克罗恩病和结肠炎组织（EuropeanCrohn′sandColitisOrganisation，ECCO）在《首次欧洲炎症性肠病肠外表现循证共识意见》中提出，ADA用于合并肠外表现患者的诱导和维持缓解，包括合并关节炎、眼部疾病、结节性红斑、坏疽性脓皮病、巩膜炎、葡萄膜炎等。

2019年美国ACG指南提出ADA可用于足量皮质类固醇和（或）硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤应答不足的中至重度活动性UC成人患者诱导和维持临床缓解。

二、禁忌证

ADA禁忌证包括①过敏，即对于ADA或制剂中其他成分过敏；②感染，指活动性结核或其他严重的感染，如败血症和机会性感染等；③中至重度心力衰竭（美国纽约心脏学会心功能分级Ⅲ或Ⅳ级）。

三、疗效证据

多项临床研究显示ADA治疗成人CD可快速诱导缓解并长期维持缓解，达到黏膜愈合，促进瘘管愈合，改善患者生活质量，降低IBD相关手术率和住院率。

CLASSIC（clinicalassessmentofadalimumabsafetyandefficacystudiedasinductiontherapyinCrohn′sdisease）1研究显示，初治的中至重度CD患者中，ADA治疗组的临床应答率高于安慰剂组，在第1周时CRP水平显著降低，在第2周时31%患者克罗恩病活动指数（Crohn′sdiseaseactivityindex，CDAI）评分较基线改善≥100分，在第4周时临床缓解率达36%。

CHARM（Crohn′strialofthefullyhumanantibodyadalimumabforremissionmaintenance）研究显示，ADA治疗组在第26周时的缓解率为40%，高于安慰剂组的17%，差异有统计学意义（P<0.01）;在第56周时的缓解率为36%，高于安慰剂组的12%，差异有统计学意义（P<0.01）。

中国Ⅲ期临床研究结果显示，ADA治疗组在第4周时的临床缓解率达37.3%，高于安慰剂组的6.8%，第8周应答患者在第26周时的临床缓解率达64.6%（P<0.01）。

对于在基线时正接受皮质类固醇激素治疗的CD患者，62.8%患者在第26周时可达到无激素临床缓解。

EXTEND（extendthesafetyandefficacyofadalimumabthroughendoscopichealing）研究显示，在第12周治疗组27%患者达到黏膜愈合，高于对照组的13%；治疗组52%患者达到内镜下缓解，高于对照组的28%。

CHARM研究亚组人群分析发现，未使用过TNF抑制剂患者的ADA临床缓解率在第26周为47%，高于安慰剂组的18%，在第52周为42%，高于安慰剂组的14%，差异均有统计学意义（P均<0.05）。

GAIN（gaugingadalimumabefficacyininfliximabnonresponders）研究显示，IFX治疗继发失效或不耐受的中至重度CD患者，ADA亦可有效诱导缓解。

在第4周时21%患者达到临床缓解。

一项开放标签Ⅲ期研究CARE（Crohn′streatmentwithadalimumab:

patientresponsetoasafetyandefficacy）研究分层分析IFX治疗失败患者发现，IFX原发性无应答患者第4周缓解率为29%，第20周为37%，与其他原因治疗失败患者的临床缓解率近似（第4周为38%，第20周为43%）。

CHOICE（Crohn′sdiseaseWHOfailedpriorinfliximabtocollectsafetydataandefficacyviapatient-reportedoutcomemeasures）研究显示，IFX原发性无应答患者中，ADA治疗组的瘘管完全愈合率为30.8%；IFX继发失效患者的瘘管完全愈合率为40%。

多项研究显示应用ADA维持治疗CD达4和6年仍可维持有效疾病稳定。

PYRAMID全球注册研究显示应用ADA第6年时75%患者处于临床缓解期。

四、用药前机会性感染疾病筛查和预防

ADA治疗前需进行活动性感染筛查，需特别注意结核分枝杆菌和HBV的感染。

通过用药前筛查、预防和随访，结核感染和HBV再激活风险较低且可控。