CDE新药审评.docx
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CDE新药审评
【CDE新药审评】立卷审查工作操作办法、技术标准、判定办法
【CDE新药审评】立卷审查工作操作办法、技术标准、判定办法，左下角阅读原文中有WORD版立卷审查工作总结、审查说明、原料药立卷审查标准、制剂立卷审查标准、立卷审查操作方法和结论判定标准。
为保证立卷审查的一致性和准确性，制定立卷审查操作方法：
1）审查人员对照立卷审查标准的各个评价指标对申报资料进行逐条审查，根据申报资料是否提供相应内容和数据，将相应项目前面的“□”填为“■”；2）在“审查结论”栏统计重大缺陷项、较大缺陷项和一般缺陷项数量，并将各缺陷项目分类逐条列出；3）依据判定标准确定立卷审查结论；4）将申报资料和填写的立卷审查表格交由他人进行复核审查，如有争议应经集体讨论确定立卷审查结论。
立卷审查标准中标记★的项目为重大缺陷项，标记☆的项目为较大缺陷项,标记△的项目为一般缺陷项。
具体填写方法和判定标准如下：
综合研究情况与法规要求（S1/P1）
（一）受理情况（S1.1/P1.1）
1、按照受理通知书或申报资料封面上的信息填写药品名称、规格、受理号。
原料药如有同期申报的制剂，制剂如有同期申报的原料药、辅料、包材及其它规格，同时填写关联申请受理号。
制剂应填写申请阶段（P1.1.5）。
2、附加申请事项（S1.1.4/P1.1.6）：
按《药品注册申请表》第5条的内容填写，如同时申请非处方药，则选择从“□无□非处方药□减或者免临床研究□其他”四个选项中选择“非处方药”，并将其前面的“□”变为“■”；如同时申请减或者免临床研究，则将“□减或者免临床研究”也变为“■减或者免临床研究”；如为其他申请事项，则在“■其他”栏中填写具体内容。
3、注册分类是否正确（P1.1.7/S1.1.5）：
按照《药品注册管理办法》附件二中的有关分类要求，并在国家局网站上进行同品种查询，如符合化药注册分类6类的有关要求，则选“是”，如不符合，则选“否”。
注册类别不正确时需加以说明。
4、药品注册申请表、生产现场检查申请表、研制情况申报表：
如申报资料中已提供上述表格的，则在相应表格栏选“提供”；否则选“未提供”。
1、省局审查意见表、研制现场核查报告、生产现场检查报告：
如申报资料中已提供上述表格的，则在相应表格栏选“提供”；否则选“未提供”。
研制现场核查报告和生产现场检查报告中发现的影响申报资料真实性的关键问题，应在“发现的问题：
”一栏处填写具体内容。
2、省所检验报告：
如已提供，则选“提供”；否则，为“未提供”。
根据省所检验报告，填写检验结论：
符合规定或不符合规定。
检验报告3批样品的批号应与生产现场检查申请表及生产现场检查报告的样品批号一致。
证明性文件（根据2号申报资料填写S1.3/P1.3）
1、《企业法人营业执照》：
如已提供，则选“提供”；否则，为“未提供”。
2、《药品生产许可证》：
如为新建车间或新增剂型的，应提供增加所报原料药品种、相应剂型生产范围的变更记录，或有关证明性文件。
生产范围包含所申报原料药品种或相应剂型的，则选“是”；否则，选“否”。
3、相关剂型《药品生产质量管理规范》认证证书：
如已提供，且认证范围应包含所申报制剂剂型，则选“提供”；否则，为“未提供”，并选择是否进行有关说明。
如为新建企业、新建车间、新增剂型，则选不适用。
原料药无此项内容。
以上证明性文件应核对在受理日期时是否在有效期内。
4、药物临床试验批件：
如已提供，则选“提供”；否则，为“未提供”；如为初次申报的仿制药申请或申请减免临床，该项选择“不适用”。
专利情况（根据2号申报资料填写S1.4/P1.4）
如已提供专利情况说明及不构成侵权声明的，则选“提供”；否则，为“未提供”。
特殊管理药品（2号申报资料S1.5/P1.5）
如该品种为特殊管理的药品或复方制剂中含有特殊管理的药品，且已提供立项批复文件，则选“提供”，未提供立项批复文件，则选“未提供”，如不属于特殊药品管理，则选“不适用（非特药）”。
原研药物基本情况（根据3号、28号申报资料填写S1.6/P1.6）
如已提供，则选“提供”，并在相应栏目填写“上市国家、上市/国内首次进口时间”、“生产企业名称”；否则为“未提供”。
原料药可填写相应制剂的情况。
原料药
（制剂品种填写此栏目内容，如受理的是原料药则无此栏目，2号、13号申报资料P1.7）
1、制剂可能含有一个或多个原料药，如提供了所有原料药的有关资料，选“全部提供”，如只提供了部分原料药的有关资料或未提供有关资料，选“部分提供或未提供”。
2、原料药批准证明性文件或受理通知书：
如已提供，则选“提供”；否则，为“未提供”。
受理通知书是指和该制剂同期申报的原料药受理通知书。
如原料药批准证明性文件过期，则应提供再注册批件或受理通知书。
3、销售发票复印件/其他：
通常应提供原料药销售发票复印件，如是其他情况，应注明具体情况（如所用原料药为赠送）。
如为同时申报原料药和制剂，则不需提供销售发票。
4、如同一申请人同时申报原料药和制剂，则不需提供供货商出厂检验报告。
5、如使用进口原料药，需提供与原料药生产企业或国内合法的销售代理商签订的供货协议、所有的原料药《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》、药品质量标准复印件，以及该原料药口岸药品检验所检验报告书。
6、批准文号是否被废止；生产企业《药品生产许可证》是否已被吊销；原料药申请是否已撤回/退审：
如在国家局网站数据查询或国家局下发有关文件中明确文号已废止，《药品生产许可证》已被吊销，原料药申请已撤回/退审，则选“是”，否则选“否”。
药包材证明性文件
（2号申报资料、15号申报资料S1.7/P1.8）
是否提供直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。
如已提供，则选提供，否则，选未提供。
如果同时申请包材注册的，可选“提供”并在备注项提供申请包材注册的受理号。
如《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》已在申报受理前过期，则应提供再注册受理通知书。
是否提供直接接触药品的包装材料和容器的质量标准复印件，如已提供，则选“提供”，否则，选“未提供”
立题合理性（S1.8/P1.9）
1、S1.8原料药：
根据国家局文件、有关指导原则，原料药属于明确的立题不合理情况，选“是”，否则选“否”。
2、P1.9制剂：
（1）制剂活性成分的安全性/有效性（P1.9.1）：
国家局公告。
包括地标升国标注射剂、多组分生化药注射剂、中西药复方注射剂、多组分生化药口服制剂以及中西药复方口服制剂等，如骨肽注射液、复方骨肽注射液。
（2）剂型（P1.9.2）：
不合理剂型例如：
如水溶性药物申报分散片和干混悬剂，或难溶性药物申报泡腾片、泡腾颗粒。
（溶解度为极微溶解、几乎不溶或不溶的属于难溶性药物）
（3）规格（P1.9.3）：
不合理规格例如：
制剂规格超出成人单次最大剂量，或者小于成人单次最小剂量，说明书载明儿童用法用量的可认定成人单次最小剂量的一半也为合理规格。
注射剂常用规格是指符合《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》中所列规格。
（大容量：
50ml、100ml、250ml、500ml；小容量：
1ml、2ml、5ml、10ml、20ml。
如原研产品规格不同于上述规格，如300ml、3ml、4ml等，也予以认可）
临床批件要求的补充研究资料（S1.9/P1.10）
申请人根据临床批件要求提供了补充研究资料，则选“提供”；否则，为“未提供”；如无临床批件或临床批件未要求补充研究资料，为“不适用”。
参比品（S1.10/P1.11）
如采用参比品进行对比研究，则选“是”（原料药可采用已上市的原料药或者相应制剂进行对比研究），未采用参比品，在相应栏选“否”。
是否与已进口的原研产品/原研本地化产品进行比较：
如进行比较则选“是”；如有原研产品/原研本地化产品，且未进行比较，则选“否”；如无原研产品/原研本地化产品，则选“不适用”。
采用参比品进行对比研究，应注明参比品来源，除原研产品/原研本地化生产产品、ICH成员国仿制药的其他来源（例如国内首仿品、国内普通上市品等）应选择“其他企业产品”项，同时填写生产企业名称及产品相关信息；如提供了参比品标签/样品照片/说明书中的任意一项，则在相应栏目选“提供”；三项均未提供，选“未提供”。
药学研究资料
1、原料药（S2）
S2.1是否采用粗品精制制备原料药，如是，则选“是”；否则，为“否”。
S2.2是否采用游离酸/碱经一步成盐精制制备原料药，如是，则选“是”；否则，为“否”。
本栏不适用于原料药为无机化合物及起始原料为已批准上市原料药。
S2.3I类溶剂的使用是否是必须的。
如因工艺需要，只能使用I类溶剂，则选“是”；否则，未进行相关研究或说明的，为“否”；未使用I类溶剂，则选“不适用”。
S2.4.1是否提供了重要起始物料的制备工艺，如提供全部重要起始物料的制备工艺，则选“全部提供”；如提供部分重要起始物料的制备工艺，则选“部分提供”；否则，为“未提供”。
S2.4.2是否制订了重要起始物料的内控标准，如提供全部重要起始物料的内控标准，则选“全部提供”；如提供部分重要起始物料的内控标准，则选“部分提供”；否则，为“未提供”。
S2.5.1如提供中试以上规模的生产工艺，包括反应物料的投料量、工艺参数和收率，则选“是”；否则，为“否”。
S2.5.2如提供工艺路线的选择依据（实验依据和/或文献依据），则选“是”；否则，为“否”。
S2.5.3如提供了主要生产设备信息（型号、生产厂、关键技术参数等），则选“是”；否则，为“否”。
S2.6.1是否明确了关键工艺步骤和关键工艺参数，如已明确，则选“是”；否则，为“否”。
除在8号申报资料查找相关信息，也可根据工艺验证资料查找关键工艺步骤和工艺参数。
S2.6.2是否提供了关键工艺步骤和关键工艺参数的确定依据，如已提供，则选“是”；否则，为“否”。
S2.6.3是否制定了全部中间体的控制标准，如提供全部中间体的控制标准，则选“全部提供”；如提供全部中间体中部分中间体的控制标准或未提供全部中间体的控制标准，则选“部分提供或未提供”。
S2.7试制规模，可根据省局研制现场核查报告中确认或申请人提交的《药品研制情况申报表》中3批样品的试制规模填写。
如提供了试制规模，则填写具体数据；否则，选“未提供”。
S2.8如申请人提供了的商业批量，则填写具体数据；否则，为“未提供”。
对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案（S2.9）和验证报告（S2.10）。
无菌原料药验证方案和验证报告,如已提供，则选“提供”，并填写验证方案和验证报告中验证样品的批量，如验证方案和验证报告未提供样品批量信息，应统计为1个一般缺陷项；否则，为“未提供”。
对于其他原料药可仅提供工艺验证方案（S2.9）和空白的批生产记录样稿（S2.11），但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。
如已提供，则选“提供”，填写验证方案3批样品的批量，如验证方案未提供样品批量信息，应统计为1个一般缺陷项；否则，为“未提供”。
2、制剂（P2）
P2.1辅料项需提供辅料来源、检验报告及质量标准。
如已提供，则选“提供”；否则，为“未提供”。
如提供了所有辅料的有关资料，选“全部提供”，提供了部分品种的辅料有关资料或未提供所有辅料的有关资料，选“部分提供或未提供”。
P2.2/P2.3是否结合制剂特点制订了原辅料内控标准，如制订，选“是”；未结合制剂特点制订原料药内控标准，选“否”；此2项针对无菌制剂或特殊工艺制剂，其他制剂和使用无菌原料药的制剂选“不适用”。
如原料药和辅料均未制订内控标准，应统计为2个一般缺陷项。
P2.4与制剂性能相关的原料药关键理化性质的研究，进行了有关项目的研究，则在相应项目选“是”，否则为“否”。
如为液体制剂，晶型、粒度选择“不适用”。
P2.5提供了处方筛选研究资料，则选“是”，否则为“否”。
P2.6提供了原辅料相容性研究，则选“是”，否则为“否”。
P2.7进行了工艺研究，则选“是”，否则为“否”。
P2.8如生产中存在过量投料的问题，应说明并分析过量投料的必要性和合理性。
存在过量投料情况，选“是”，并选择是否提供有关说明；否则为“否”。
P2.9如提供中试以上规模的生产工艺，包括操作流程、工艺参数和范围，则选“是”；否则，为“否”。
P2.10如提供了主要生产设备信息（型号、生产厂、关键技术参数等），则选“是”；否则，为“否”。
P2.11是否明确了关键工艺和关键工艺参数，如已明确，则选“是”；否则，为“否”。
除在8号申报资料查找相关信息，也可根据工艺验证资料查找关键工艺步骤和工艺参数。
P2.12是否提供了关键工艺步骤与关键工艺参数的确定依据，如有依据，则选“是”；否则，为“否”。
P2.13是否制订了所有中间体/半成品的控制标准，如提供全部中间体的控制标准，则选“是”；如提供部分中间体的控制标准或未提供中间体控制标准，则选“部分提供/未提供”。
P2.14试制规模，可根据省局研制现场核查报告中确认或申请人提交的《药品研制情况申报表》中3批样品的试制规模填写。
如提供了试制规模，则填写具体数据；否则，选“未提供”。
P2.15如申请人提供了的商业批量，则填写具体的商业批量，否则，为“未提供”。
对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案（P2.16）和验证报告（P2.17/P2.18）。
无菌制剂和采用特殊工艺的制剂验证方案和验证报告,如已提供，则选“提供”，填写验证方案和验证报告中样品的批量，如验证方案和验证报告未提供样品批量信息，应统计为1个一般缺陷项；否则，为“未提供”。
对于其他制剂可仅提供工艺验证方案（P2.16）和空白的批生产记录样稿（P2.19），但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。
如已提供，则选“提供”，填写验证方案样品的批量，如验证方案未提供样品批量信息，应统计为1个一般缺陷项；否则，为“未提供”。
P2.20注射剂
P2.20.1根据申报资料选择灭菌F0值范围，或选择无菌生产工艺微孔滤膜孔径范围。
如采用其他无菌保证条件，则填写具体工艺条件及参数。
P2.20.2/P2.20.3灭菌工艺主要分湿热灭菌工艺和无菌生产工艺。
采用湿热灭菌工艺，验证内容包括灭菌前微生物控制（残存概率法）、热分布、热穿透和生物指示剂挑战等。
无菌生产工艺分为除菌过滤和无菌分装两类，其验证内容都分为两大块：
除菌过滤系统和培养基模拟灌装试验的验证。
根据申报资料提供的验证资料，在对应项目选择“是”；否则为“否”。
P2.20.4提供包材相容性研究资料，则选“提供”；否则为“未提供”。
P2.20.5提供容器密封性研究资料，则选“是”；否则为“否”。
特性鉴定
（申报原料药填写此栏目内容，制剂无此栏目，9号申报资料S3）
S3.1与对照品进行了结构确证对比研究，则选“是”；否则为“否”。
此处对照品指已上市原料药或者上市制剂中提取的原料药。
S3.2原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源，通过对工艺过程中产生的杂质进行详细的研究，药物研发者可以对工艺过程中产生的杂质有全面的认识，为终产品的质量研究提供信息。
自制杂质对照品的结构进研究，提供了相应研究资料，则选“是”；否则，为“否”。
S3.3/S3.4结构确证用对照品的结构信息对药物的结构确证具有重要的佐证作用，不同来源的结构确证用对照品对药物结构确证的佐证程度不同。
对于从制剂中提取、精制所得的结构确证用对照品，如未能验证在提取过程中晶型是否变化，此结构确证用对照品不能作为晶型测定和与晶型有关的其它图谱（如IR、粉末X-射线衍射）以及理化性质（如熔点、差热分析、热重分析）检测的对照依据
结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱并进行解析。
一般情况下，应采用原料药制备工艺中产品的精制方法对样品进行精制，并采用质量标准中的方法测其纯度和杂质，供试样品的纯度应大于99.0%，杂质含量应小于0.5%。
结构确证样品是否提供纯度数据，如已提供，则选“是”，并填写纯度数据；否则，为“否”。
精制工艺是否与产品工艺一致，如一致，则选“是”，否则，为“否”。
S3.5元素组成研究可获得组成药物的元素种类及含量，经比较测试结果与理论结果差值的大小（一般要求误差不超过0.3％），即可初步判定供试品与目标物的分子组成是否一致。
元素组成研究信息，如已提供，则选“是”；否则，为“否”。
S3.6平面结构研究的方法一般包括紫外、红外、核磁、质谱等方法，根据申请人采用的结构确证方法，选择相应项目。
如采用除上述方法以外的方法，应填写出其他具体方法。
S3.7/S3.8手性药物的结构（或通过生成其衍生物）确证应在上述一般研究的基础上，对其绝对构型进行确证。
在药物研发过程中，多晶型现象是普遍存在的，其中有部分药物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特别是水溶性差的口服固体药物。
对于仿制已上市的药物，应进行自制药物的晶型与已上市药物晶型比较的研究，以保证自制品晶型的正确性。
立体构型和晶型研究，如已提供，则选“是”；否则，为“否”；申报品种不需进行立体构型和晶形研究的，选“不适用”。
S3.9/S3.10对原料药粒度、溶解性进行了研究，则选“是”；否则，为“否”；申报品种不需进行粒度、溶解性研究的，选“不适用”。
S3.11以列表的方式列明产品中可能含有的杂质（包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源（合成原料带入的，生产过程中产生的副产物或者是降解产生的），并提供控制限度。
列明产品中可能含有的杂质及来源，则在有机杂质、无机杂质、残留溶剂、重金属（催化剂）相应栏目选则选“是”；否则，为“否”；申报品种无该类别杂质，则在相应栏目选“不适用”。
质量研究与质量标准
（10、11、12号申报资料S4/P3）
S4.1/P3.1根据申报资料，选择被仿品种的标准收载情况，如中国药典、国家药品标准、进口药品注册标准、USP、BP、EP、JP，如收载于其他标准，应填写具体的标准出处。
S4.2/P3.2有关物质与杂质谱分析
工艺来源（S4.2.1）/活性成分（P3.2.1）来源杂质研究
原料药制备过程中产生的杂质主要有：
（1）起始原料引入的杂质；
（2）副产物，如异构体；（3）副反应产生的杂质；（4）残留溶剂、试剂和中间体；（5）痕迹量的催化剂；（6）无机杂质等。
原料药：
如已提供工艺来源杂质研究资料，则选“提供”，并选择相应工艺来源杂质类别；否则，为“未提供”。
制剂：
如已提供活性成分来源杂质研究资料，则选“提供”，并选择相应活性成分来源杂质类别；否则，为“未提供”。
P3.2.2辅料来源杂质研究（申报制剂填写）
制剂申报资料提供辅料来源杂质研究资料，则选“提供”，并选择相应杂质类别；否则为“未提供”。
S4.2.2/P3.2.3降解杂质研究
如提供降解杂质研究资料，则选“提供”，并选择相应降解类别；否则，为“未提供”。
S4.2.3/P3.2.4与原研产品的杂质谱对比
如已提供与原研产品的杂质谱对比研究资料，则选“提供”，并选择相应类别；否则，为“未提供”。
S4.2.4/P3.2.5对于质量研究中超过鉴定限度的杂质应作进一步的研究，确定其来源，推测其可能的结构，进而判断该杂质对药物安全性的影响。
提供超鉴定限杂质的定性研究和限度控制，则选“提供”；否则，为“未提供”。
原料药的杂质限度
最大日剂量
报告限度
鉴定限度
质控限度
≤2g
0.05%
0.10%或1.0mg（取最小值）
0.15%或1.0mg
（取最小值）
>2g
0.03%
0.05%
0.05%
制剂的杂质限度
报告
限度
最大日剂量
≤1g
>1g
限度
0.1%
0.05%
鉴定
限度
最大日剂量
<1mg
1mg-10mg
>10mg-2g
>2g
限度
1.0％或5μg
（取最小值）
0.5％或20μg
（取最小值）
0.2％或2mg
（取最小值）
0.10%
质控
限度
最大日剂量
<10mg
10mg-100mg
>100mg-2g
>2g
限度
1.0％或50μg
（取最小值）
0.5％或200μg
（取最小值）
0.2％或3mg
（取最小值）
0.15%
注：
发酵工艺生产的抗生素类药物等一般不适用上述限度标准。
S4.2.5/P3.2.6分析方法研究与验证
在质量研究资料中是否提供了有关物质分析方法的来源及筛选、优化过程，如提供，则选“提供”；否则，为“未提供”。
提供与ICH成员国药典/中国药典同品种标准方法进行对比的研究资料，则勾选该项目，否则，为“未提供”；ICH成员国药典药典/中国药典未收载该品种标准，则选“未收载”。
提供了有关物质分析方法学验证研究资料，则选择该项目，并按以下要求判断该研究资料的全面性；否则，为“未提供”。
（1）、采用外标法测定特定杂质，应包括以下内容：
①专属性，杂质的来源，杂质位置的判断（系统适用性试验），主成分与其他杂质的干扰情况；②定量限，检测限；③线性及线性范围；④准确性（回收率）；⑤精密度及中间精密度（应注意与进样精密度的区别）；⑥耐用性试验等。
（2）、采用加校正因子的自身对照法测定特定杂质，应包括以下内容：
①专属性，杂质的来源，杂质位置的判断（系统适用性试验），主成分与其他杂质的干扰情况；②定量限，检测限；③线性及线性范围；④校正因子的测定与计算；⑤精密度及中间精密度（应注意与进样精密度的区别）；⑥耐用性试验等。
（3）、采用不加校正因子的主成分自身对照法测定非特定杂质，应包括以下内容：
①专属性，杂质的来源，杂质位置的判断（系统适用性试验），主成分的干扰情况；②主成分的检测限、定量限，不同检测波长下各非特定杂质峰个数和峰面积大小的比较；③耐用性试验。
对于已知杂质，建议说明不加校正因子的依据和可行性。
一般不提倡采用面积归一化法测定非特定杂质。
S4.2.5.4/P3.2.6.4采用有关物质测定方法以外的其他方法进行杂质谱对比研究，则应提供杂质谱对比用分析方法的研究与验证资料，有相应研究资料，则选“提供”；否则，为“未提供”。
S4.2.6/P3.2.7基因毒性杂质的研究与控制
如提供基因毒性杂质的研究与控制研究资料，则选“提供”；无需进行基因毒性杂质研究，则选“不适用”；否则，为“未提供”。
参考：
具有如下结构单元的杂质，建议进行基因毒性杂质的分析和说明：
A为烷烃基、芳香基或H；X为卤素，包括F、Cl、Br、I；EGW为吸电子取代基，如氰基、羰基或酯基等
S4.2.7/P3.2.8标准中杂质的控制
如提供标准中杂质的控制研究资料，则选“控制”，并选择相应杂质类别；否则，为“未控制”。
如申报品种无有关物质或不需进行有关物质控制，并提供有关依据，则选“提供依据”，否则为“未提供依据”。
S4.2.8/P3.2.9杂质限度与已有最严格标准对比
如申报资料提供了与已有最严格标准的对比研究资料，根据对比结果，选择制定的标准较已有最严格标准是相当、严格、还是宽松，如为宽松，应选择是否提供依据。
未提供相关对比研究资料，则为“未比较”。
如为国外公开的药典收载，则为“可获得”，否则为“不可获得”。
P3.3固体口服制剂溶出度/释放度（申报固体口服制剂填写）
如申报品种为固体口服制剂，应填写此栏目。
提供与原研产品进行多种介质溶出曲线对比研究资料，则选“是”；否则，为“否”。
如
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