联苯双酯滴丸生产工艺规程.docx
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联苯双酯滴丸生产工艺规程
1名称：
联苯双酯滴丸汉语拼音：
2剂型：
滴丸剂
规格：
mg/粒
3产品概述
性状：
本品为糖衣滴丸。
适应症：
。
用法用量：
。
有效期：
3年
4处方和依据
0.015kg
联苯双酯
4.2
4.3
聚乙二醇-6000
每批量
依据
0.135kg
约0.006kg
约0.008kg
约0.0008kg
约0.04g
2,
中国药典
批准文号:
工艺流程
图例：
★
占
八、、
6操作
6.1滴
6.1.1
18C
度20%〜
度145C
澄清液体
量的联苯
全部溶
500，000丸（250粒/瓶,
2000年版二部810页。
10，000瓶）
过程及工艺条
后，倒入比例双酯，搅拌至解，放料入储
25C,相对湿
40%融料缸温
-150C,聚乙
-6000熔融为
丸
操作间室温
入库
质量控制要
料缸。
6.1.2储料缸温度100C-110C,保持内部药液温度90C-100C,放料入滴料缸。
6.1.3滴料缸温度100C-110C,冷却油温5C-10C,滴丸，机台控制丸重14-16mg。
滴出的素丸脱油后,筛丸，送检，备用。
6.2包衣
6.5.1操作间室温18C〜25C，相对湿度20%-40%将明胶以1:
6比例加纯化水煮至全部溶解，蔗糖
以2:
1比例加纯化水煮至全部溶解，二者混合的糖胶液和滑石粉为包衣材料，于高效无孔包衣机中，将素丸包上14-16层糖衣，最后以川蜡打光，筛丸，备用。
6.3拣丸：
挑拣出丸形均匀、无粘连、无破碎的滴丸。
6.4包装
6.4.1内包装：
定量筛丸入瓶，250粒/瓶，加盖。
6.4.2外包装：
丸瓶贴标签，封口，每1瓶与说明书1张放入1个小盒，每10小盒封1个收缩膜，每40收缩膜装1个纸箱，入库。
7工艺卫生和环境保护
7.1各工序净化要求：
滴丸、包衣、拣丸、内包装等工序为300,000级洁净区，其它工序为一般生产区。
7.2工艺卫生
7.2.1物流程序：
原辅料冲间产品成品，单向顺流，无往复运动。
7.2.2物净程序：
物料需外包（消毒）缓冲间洁净区。
7.2.3
人净程序：
人换鞋更衣
（1）更衣
（2）缓冲间洁净区"
7.2.4工作服清洗要求
7.2.6各种贮存药物的容器，用前必须洗净，并用适当方法进行消毒，干燥后存放在指定处，并标记清楚；贮存中间产品的胶桶，使用时应在桶内套有一次性洁净胶袋；容器内贮有药物时，必须加盖，以便防尘，防潮和防止异物混入，保证内容物清洁，并应在容器的明显的地方，挂标明有该药的品名、批号、数
量等的标志。
工作结束后，应将剩余物料整理、包装好（封口），要及时结料、退料。
工作区域不允许存放
多余的物料，避免交叉污染。
7.2.7更换品种及更换批号时，严格执行各清场SOP应由质量部门的授权人确认生产区域及设备、设施、
容器等已清洁，符合要求，与当批品种生产无关的物料、产品、文件、记录、标签、标示物等已清除，发
给“清场合格证”及“准产证”方能生产。
7.2.8洁净区利用戊二醛或乳酸对空间消毒；用新洁尔灭、75%乙醇对物品和接触药品的机械表面进行
消毒。
7.2.9直接接触药物的内包装物如胶袋、塑料瓶、盖等应在干燥、洁净的室内贮存。
7.3环境保护：
7.3.1生产中产生的废弃物应按照《洁净区废弃物处理管理规程》处理。
7.3.2洁净区生产过程中的废弃物如废丸，应及时装入洁净的口袋或容器中，密闭放在指定地点，及时清除出洁净区。
8生产过程各工序质量控制要点
工序
控制点
控制项目
频率
滴丸
投料、熔融、溶解
数量、温度，熔融及溶解情况
每料1次
滴丸
各控制温度
每班1次
丸重
每1小时一次
素丸
含量、含量均匀度
每批一次
物料平衡
每批
包衣
丸
外观
随时
物料平衡
每批
拣丸
丸型
大小丸、碎丸、粘连
随时
—
物料平衡
每批
包装
瓶装
装箱
标签
数量、说明书、标签、封口
数量、箱外文字批号、文字、使用数
每小时一次每班一次
每小时一次
标签及说明书
使用量
每批及每班生产结束
-
物料平衡
每批
9原辅料、中间产品和成品的质量标准及贮存注意事项
9.1原辅料的质量标准及贮存注意事项（见附件1）
9.2中间产品的质量标准（见附件2）
9.3成品的质量标准及贮存注意事项（见附件3）
10包装要求及包装材料的质量标准
10.1包装要求
项目
要求
分装
装量250粒/瓶,瓶盖无漏盖、无松盖、无错位，封口粘合平整，标签粘附牢固、平整、位置端正、高低适宜，字迹打印正确、清晰、完整、位置居中、无漏印
小盒
将1只贴好标签封口的小瓶与说明书1张放入1个小盒，盒顶喷印“产品批号”、“生产
日期”、“有效期至”三项的具体内容，无漏底，盒体端正、无扭曲；喷印字迹面对开启方向、居中、方向正确、完整、清楚无错、无漏印、无缺损，字体端正无倾斜
收缩膜
每10小盒封1张收缩膜，以［5（横排）X2（竖排）］，整齐平整套好所有小盒，无破损、无穿孔、无明显皱褶
纸箱
400瓶/箱，每40收缩膜装1个纸箱，打印“产品批号”、“生产日期”、“有效期至”三项的具体内容，胶带封口，箱外贴合格证，打上包装带。
无漏底，箱体端正、无扭曲，箱外及合格证“三期”内容打印文字正确完整、清晰、不倾斜、无缺损，胶带粘贴牢固，包装带位置合适、松紧适度；合箱及零头包装标志明显
10.2包装材料的质量标准（见质量标准）
10.3批准的标签（见质量标准）
10.4批准的说明书（见质量标准）
11原辅材料的消耗定额、技术经济指标、物料平衡指标、以及各项指标的计算方法
11.1原辅材料的消耗定额（每批量）
滑石
粉
1.53kg
蔗
糖
2.04kg
明
胶
0.204kg
川
蜡
10.2g
主要包装材料的消耗定额
（每批量）
瓶（套）
10100
只
标签
10100
张
说明书
10100
张
小盒
10100
只
瓦楞纸箱
26
只
垫板
52
只
产品合格证
26
张
11.2
11.3成品率：
95.0%-100.3%
11.4物料平衡
11.4.1滴丸：
97.0%-101.0%
物料平衡=［（移交丸重+剩余物料重+废丸重）/物料总投入量］x100%
11.4.2
包衣：
97.0%-101.0%
［包衣后丸重+废丸重（包衣后）］/包衣后平均丸重
包衣前丸重/包衣前平均丸重
11.4.3拣丸：
99.8%〜100.0%
挑拣合格率=［合格丸重/接收中间产品数］X100%
物料平衡=｛［合格丸重+废丸重］/接收中间产品数｝x100%
11.4.4包装：
98.0%〜101.0%
物料平衡=｛［（总包装瓶数X包装规格x平均丸重）+废丸重］/接收中间产品数｝x100%
12设备一览表、主要设备生产能力
设备
型号
数量
生产厂家
生产能力
小头滴丸机
1
离心机
1
高效无孔包衣机
1
拧盖机
2
自动贴签机
2
电磁感应式封口机
2
喷码机
2
热收缩膜机
2
13技术安全与劳动保护
13.1各种电器要注意防潮、防粉尘和防油污，严禁在带电情况下用水冲洗或用手触摸。
万一电器着火,应立即先拉开电源开关，然后扑救。
不能在带电情况下用水或泡沫灭火器进行灭火。
13.2滴丸机应经常保持清洁，滴丸部位不得发现有本品所用以外的油液，不得用异物如金属、木棒等撞击模具和机上的重要部件，以免损坏。
如发现故障，应立即停机检修。
开机前，操作者应对本设备的性能和操作程序了解清楚，并经空机运转正常后，然后开机生产。
14劳动组织与岗位定员：
劳动组织
班次
岗位定员
车间主任
1
1
滴丸组
3
13
拣丸组
1
9
包装组
1
17
15生产工时和生产周期
工序
生产时间（小时）
生产周期（小时）
滴丸
22-30
79-93
包衣
4-5
拣丸
9
包装
49
附件1原辅料的质量标准
联苯双酯
1.法定标准
标准依据：
中国药典2000年版二部
2.企业内控标准
【检查】干燥失重减失重量不得过0.9%。
【含量测定】
聚乙二醇-6000
1•法定标准
标准依据：
中国药典2000年版二部
【性状】本品为环氧乙烷和水缩聚而成的混合物，分子式以HO（CHCHC）nH表示，其中n代表氧乙
烯基的平均数。
本品为白色蜡状固体薄片或颗粒状粉末；略有特臭。
本品在水或乙醇中易溶，在乙醚中不溶。
凝点本品的凝点为53〜58C.
黏度取本品25.0g，置1O0ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，用毛细管内径为
1.0mm的平氏黏度计，依法测定，在4OC时的运动黏度为1O.5〜16.5mm2/s。
本品为淡黄色的澄明液体；
无臭或几乎无臭；味温淡。
检查
平均分子量取本品约12.5g，精密称定，置干燥的25Oml具塞锥形瓶中，加入吡啶25ml，加温使溶
解，放冷，照聚乙二醇400项下的方法，自“精密加入邻苯二甲酸酐的吡啶溶液”起，依法测定，平均分子量应为5400〜7800。
酸度取本品1.0g，加水20ml溶解后，pH值应为4.0〜7.0。
溶液的澄清度与颜色取本品5.0g加水50ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与2号浊度标准液比较，不得更浓，与黄色2号标准比色液比较，不得更深。
炽灼残渣不得过0.18%。
【贮藏】密封，在干燥处保存。
2．企业内控标准
同法定标准
1．法定标准
标准依据:
中国药典2000年版二部
【性状】本品为动物的皮、骨、腱与韧带中含有的胶原，经部分水解后得到的一种制品。
本品为淡黄色至黄色、半透明、微带光泽的粉粒或薄片；无臭；潮湿后，易为细菌分解；在水中久浸即吸水膨胀并软化，重量可增加5〜10倍。
本品在热水、醋酸或甘油与水的热混合液中溶解，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶。
【鉴别】
（1）取本品约0.5g，加水50ml，加热使溶解后，取溶液5ml，加重铬酸钾试液4份与稀盐酸1份的混合液数滴，即生成橘黄色絮状沉淀。
（2）取鉴别
（1）项下剩余的溶液1ml，加水100ml,摇匀后，加鞣酸试液数滴，即发生浑浊。
（3）取本品，加钠石灰后，加热，即发生氨臭。
【检查】酸度取本品1.0g，加入1O0ml热水中，充分振摇使溶解，放冷至35C，依法测定，pH值
应为3.6〜7.6。
透明度取本品5.0g，加水90ml使膨胀后，在65〜7OC水浴中加热溶解，取出，加水使成100ml
分取5ml，置25ml纳氏比色管中，立即与同体积的对照液（精密量取标准氯化钠溶液30ml,置50ml量瓶
中，加硝酸与硝酸银试液各1ml，用水稀释至刻度，在暗处放置5分钟，必要时可用焦糖溶液调色）比较，
不得更浑浊。
亚硫酸盐取本品20g,置长颈圆底烧瓶中，加水50ml，放置使膨胀后，加稀硫酸50ml,即时连接冷凝管，用水蒸气蒸馏，馏液导入过氧化氢试液（对甲基红一亚甲蓝混合指示液显中性）20ml中，至馏出液
达80ml,停止蒸馏；馏出液中加甲基红一亚甲蓝混合指示波数滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定
至溶液显草绿色，并将滴定的结果用空白试验校正，消耗氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）不得过1.0ml。
干燥失重取本品的1g,置经105C干燥至恒重的不锈钢或铝制器皿（直径约75mm中，精密称定，
加水10ml，放置，使膨胀后，置水浴上加热溶解，蒸干，在105C干燥至恒重，减失重量不得过16.0%。
灰分取本品1.0g,置炽灼至恒重的坩埚中,精密称定,缓缓炽灼至完全炭化时,逐渐升高温度至600〜7OCC,使完全灰化并恒重，遗留灰分不得过2.0%。
重金属取灰分项下遗留的残渣，加盐酸2ml与硝酸0.5ml，置水浴上蒸干，加水5ml，再蒸干，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）5ml与水20ml，温热数分钟，加水适量使成50ml。
分取20ml，加水5ml，依法检查,含重金属不得过百万分之五十。
砷盐取本品1.0g,加淀粉0.5g与氢氧化钙1.0g,加水少量,搅拌均匀,干燥后,先用小火炽灼使炭化，再在500〜600C炽灼成灰白色，放冷，加盐酸8ml与水20ml溶解后，依法检查，应符合规定
（0.0002%）。
凝冻浓度取本品1.10g,置称定重量的锥形瓶中，加水80ml,在15〜18C放置小时，使完全膨胀后，
置60C水浴中加热溶解，取出，称重，加水适量使内容物成100g,取10ml，置内径13mm的试管中，在OC冰浴中冷冻6小时,取出,倒置10秒钟,应不流下。
黏度下降取本品15g（按干燥品计算），置称定重量的无菌锥形瓶中，加灭菌水80ml，瓶口塞以无
菌棉花，在15〜18C下放置2小时，使完全膨胀后，置60〜70C水浴中加热溶解，取出，称重，加灭菌
水适量使内容物成100g，用无菌的双层纱布滤过，取滤液，分成2份，1份照黏度测定法在40C测定流出
时间作为V1;另1份置称定重量的干燥无菌锥形瓶中，瓶口塞以无菌棉花，称重，在37C培养24小时，
再称重，用灭菌水补足失去的水分，摇匀，测定流出时间作为v2，并按下式计算，黏度下降不得过20%
V1-V2
黏度下降=X100%
V1
恩氏黏度（E5）计算公式：
V1
51
恩氏黏度（E5）与平氏黏度（cp）换算公式：
£+3.44
2.4
【微生物限度】细菌数不得过1000个/g
霉菌数不得过100个/g
大肠杆菌不得检出
【贮藏】密闭，在干燥处保存。
2.企业内控标准
【检查】酸度pH值应为3.6〜7.6。
干燥失重减失重量不得过15.5%。
灰分遗留灰分不得过1.8%。
黏度下降黏度下降不得过20%
【微生物限度】细菌数不得过200个/g
霉菌数不得过10个/g
大肠杆菌不得检出
其他项目同法定标准
纯化水
1.法定标准
标准依据：
中国药典2000年版二部
【性状】本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂。
本品为无色的澄明液体；无臭，无味。
【检查】酸碱度取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。
氯化物、硫酸盐与钙盐取本品，分置三支试管中，每管各5Om。
第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液
1ml，第二管中加氯化钡试液2ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。
硝酸盐取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与O.1%二苯胺硫酸溶液
O.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50C水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液［取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至10Oml,摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，再精密量取1Oml，加水稀释成100ml，摇匀，即得（每1ml相当于1卩gNO3〕0.3ml，加无硝酸盐的水4.7ml,用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（O.0O0006%）。
亚硝酸盐取本品10ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1t10O）1ml及盐酸萘乙二
胺溶液（0.1t100）1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液［取亚硝酸钠0.750g（按干燥品计算），加
水溶解，释至100ml,摇匀，精密量取1ml,加水稀释成1O0ml,摇匀，再精密量取1ml,加水稀释成5Oml,
摇匀，即得（每1ml相当于1卩gNO2〕0.2ml,加无亚硝酸盐的水9.5ml,用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（O.0000O2％）。
氨取本品50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml）1.5ml,加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较,不得更深（O.000O3％）。
密塞振摇,放置,1小时内不
二氧化碳取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml，
得发生浑浊。
O.02mol/L）0.10ml,再煮
易氧化物取本品10Om，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（
沸10分钟,粉红色不得完全消失。
105C干燥至恒重，遗留残
不挥发物取本品100ml，置105C恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在渣不得过1mg。
2ml，摇匀，放置2分钟，与
0.00005％）。
重金属取本品40ml，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与硫代乙酰胺试液标准铅溶液2.0ml加水38ml用同一方法处理后的颜色比较,不得更深（
【贮藏】
2.企业内控标准
【检查】PH5.0-7.0
电导率<0.5s/cm
微生物限度报警限细菌数w40个/ml纠偏限细菌数w80个/ml霉菌、大肠杆菌不得检出
其他项目同法定标准
蔗糖
1．法定标准
标准依据:
中国药典2000年版二部
【性状】本品为3—D—呋喃果糖基—a—D—吡喃葡萄糖苷。
本品为无色结晶或白色结晶性的松散粉末；无臭,味甜。
本品在水中极易溶解,在乙醇中微溶,在氯仿或乙醚中不溶。
比旋度取本品,精密称定,加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1g的溶液,依法测定,比旋度不得少于+66°。
【鉴别】
（1）取本品,用直火加热,先熔融膨胀,后燃烧并发生焦糖臭,遗留多量的炭。
（2）取本品，加O.05mol/L硫酸溶液，煮沸后，用0.1mol/L氢氧化钠溶液中和，再加碱性酒石酸铜试液,加热即生成氧化亚铜的红色沉淀。
【检查】溶液的颜色取本品5g,加水5ml溶解后，如显色，与黄色6号标准比色液比较，不得更深。
硫酸盐取本品1.Og，依法检查，与标准硫酸钾溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（O.05%。
还原糖取本品5.0g，置25Oml锥形瓶中，加水25ml溶解后，精密加入碱性枸橼酸铜试液25ml与玻璃珠数粒,加热回流使在3分钟内沸腾,从全沸时起,连续沸腾5分钟,迅速冷却至室温（此时应注意勿使瓶中氧化亚铜与空气接触），立即加25%碘化钾溶液15ml,摇匀，随振摇随缓缓加入硫酸溶液（1t5）
25ml，俟二氧化碳停止放出后，立即用硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示
液2ml，继续滴定蓝色消失，同时作一空白试验；二者消耗硫代硫酸钠滴定液（O.1mol/L）的差数不得过
2.0ml（0.10%）。
炽灼残渣取本品2.0g,依法检查,遗留残渣不得过O.1%。
钙盐取本品1.0g，加水25ml使溶解，加氨试液1ml与草酸铵试液5ml，摇匀，放置1小时，与标准钙溶液（精密称取碳酸钙0.125g，置5O0ml量瓶中，加水5ml与盐酸0.5ml使溶解，加水至刻度，摇匀。
每1ml相当于O.IOmg的Ca）5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.05%）。
重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查，含重金属不得过百万分之五。
【贮藏】密闭，在干燥处保存。
2.企业内控标准
【检查】硫酸盐不得过0.04%。
炽灼残渣遗留残渣不得过0.09%。
钙盐不得过0.04%。
重金属含重金属不得过百万分之四。
其他项目同法定标准
滑石粉
1•法定标准
标准依据：
中国药典2000年版一部
【性状】本品为白色或类白色、微细、无砂性的粉末，手摸有滑腻感。
无臭，无味。
本品在水、稀盐酸或稀氢氧化钠溶液中均不溶解。
【鉴别】
（1）取本品粉末0.2g,置铂坩埚中，加等量氟化钙或氟化钠粉末，搅拌,加硫酸5ml,微热,立即
将悬有1滴水的坩埚盖盖上，稍等片刻，取下坩埚盖，水滴出现白色浑浊。
（2）取本品粉末0.5g，置烧杯中，加入盐酸溶液（410）10m4十盖上表面皿，加热至微沸，不时摇动烧杯，并保持微沸40分钟，取下，用快速滤纸滤过，用水洗涤残渣4〜5次。
取残渣0.1g，置铂坩埚中，加入硫酸（12）10滴和氢氟酸5ml，翔热至冒三氧化硫白烟时，取下冷却后，加水10ml使溶解，取溶液2滴，加镁试剂（取对硝基偶氮间苯二酚0.01g溶于4%氢氧化钠溶液1000ml中）1滴，滴加氢氧化钠溶液（410）使成碱性，生成天蓝色沉淀。
一►
【检查】酸碱度取本品10g,加水50ml,煮沸30分钟，时时补充蒸失的水分，滤过。
滤液遇石蕊试纸应显中性反应。
水中可溶物取本品5g,加水30ml,煮沸30分钟，时时补充散失的水分，放冷，滤过，滤渣加水
5ml洗涤，洗液与滤液合并，蒸干，在105C干燥1小时，遗留残渣不得过5mg（0.1%）。
酸中可溶物取本品1g,加稀盐酸20ml,在50C浸渍15分钟，滤过。
取滤液10ml，加稀硫酸1ml,
蒸干，炽灼至恒重，遗留残渣不得过7.5mg（1.5%）。
铁盐取本品10g,加水30ml,加热煮沸30分钟，随时补充蒸失的水分，放冷，滤过，滤液加稀盐酸与亚铁氰化钾试液各1ml，不得即时显蓝色。
【炽灼失重】取本品，在600C〜700C炽灼至恒重，减失重量不得过5.0%。
【贮藏】密闭。
2.企业内控标准
【检查】水中可溶物遗留残渣不得过4mg
酸中可溶物遗留残渣不得过6.0mg。
【炽灼失重】减失重量不得过3.0%。
其他项目同法定标准
虫白蜡（川蜡）
1•法定标准
标准依据中国药典2000年版一部
【性状】本品呈块状，白色或类白色。
表面平滑，或稍有皱纹，具光泽。
体轻，质硬而稍脆，搓捻则粉碎。
断面呈条状或颗粒状。
气微，无味。
熔点应为81〜85C
【检查】熔点应为81〜85C
取供试品适量，研成细粉，除另有规定外，应按照各药品项下干燥失重的条件进行干燥。
取干燥后
的供试品适量，置熔点测定用毛细管（简称毛细管，由中性硬质玻璃管制成，长9cm以上，内径0.9-1.1mm,壁厚0.1-0.15mm，—端熔封；当所用温度计浸人传温液在6cm以上时，管长应适当增加，便露出液面3-m
以上）中，轻击管壁或借助长短适宜的洁净玻璃管，垂直放在表面皿或其他适宜的硬质物体上，将毛细管
自上口放入使自由落下，反复数次，使粉末紧密集结在毛细管的熔封端。
装入供试品的高度为3mm另将
温度计（分浸型，具有0.5C刻度，经熔点测定用对照品校正）放入盛装传温液（熔点在80C以下者，用
水;熔点在80C以上者，用硅油或液状石蜡）的容器中，使温度计汞球部的底端与容器的底部距离2.5cm以
上（用内加热的容器，温度计汞球与加热器上表面距离2.5cm
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