肿瘤坏死因子TNFα分析报告.docx
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肿瘤坏死因子TNFα分析报告
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正文目录
一、单克隆抗体:
生物药领域最大的子行业,2016年全球市场900亿美金4
1)单克隆抗体:
生物药领域最大的子行业,占据生物药市场的43%4
2)肿瘤坏死因子-α(TNF-α):
细胞信号通路中重要一环,药物研发的热门靶点5
二、五大TNF抑制剂的结构、适应症、价格等的比较分析6
1)TNF抑制剂的结构比较:
四个单克隆抗体,一个融合蛋白6
2)TNF抑制剂的销量比较:
修美乐连续五年位居全球药品销量冠军7
3)TNF抑制剂的适应症比较:
修美乐和恩利获批的适应症较多10
4)生物仿制药陆续获批,修美乐、类克和恩利面临冲击12
三、我国单抗行业起步较晚,TNF抑制剂潜在市场规模约125亿元13
1)我国单抗药物市场规模约70亿元,在生物制药领域占比较低13
2)我国TNF抑制剂市场:
三家国企+三家进口13
3)我国TNF抑制剂市场约15亿元,潜在市场规模125亿元15
四、相关建议16
五、风险提示16
图目录
图1:
全球生物药市场4
图2:
临床研发和上市的生物药靶点5
图3:
TNF信号通路6
图4:
五大TNF抑制剂的结构比较7
图5:
修美乐的全球销量(单位:
亿美金)8
图6:
恩利的全球销量(单位:
亿美金)9
图7:
类克的全球销量(单位:
亿美金)9
图8:
Cimzia的全球销量(单位:
亿美金)10
图9:
Simponi的全球销量(单位:
亿美金)10
图10:
中国生物药品市场规模(单位:
亿元)13
图11:
样本医院TNF抑制剂的销量占比14
表目录
表1:
2016年全球药品销售前十名7
表2:
五大TNF抑制剂的适应症和价格比较11
表3:
TNF抑制剂的生物类似物12
表4:
在申报的进口TNF抑制剂14
表5:
我国上市的TNF抑制剂规格和费用15
表6:
部分在申报的以TNF为靶点的生物药15
一、单克隆抗体:
生物药领域最大的子行业,2016年全球市场900亿美金
1)单克隆抗体:
生物药领域最大的子行业,占据生物药市场的43%
根据TransparencyMarketResearch预测,全球生物药市场将从2016年的2098亿美金增长到2024年的4798亿美金,复合增长率11%。
图1:
全球生物药市场
生物药可以细分为单克隆抗体、生长激素、融合蛋白、疫苗等子行业,其中单克隆抗体是生物药领域最大的子行业,2016年占据生物药市场的43%,预计从2016年的900亿美金增长到2024年的2217亿美金,复合增长率11.9%。
单克隆抗体(MonoclonalAntibody,mAb),简称单抗,是由一种类型的B细胞分泌产生的,具有和特定抗原发生特异性结合的免疫球蛋白。
单抗药物针对的靶点包括细胞表面分化抗原、细胞生长因子、血管内皮生长因子等。
其中临床获批和临床研究最多的四个靶点是CD20、TNF-α、EGFR和HER2。
图2:
临床研发和上市的生物药靶点
2)肿瘤坏死因子-α(TNF-α):
细胞信号通路中重要一环,药物研发的热门靶点
肿瘤坏死因子-α(TumorNecrosisFactor-α,TNF-α)是一种涉及到系统性炎症的细胞因子,主要由巨噬细胞分泌。
其主要功能是调节免疫细胞,作为一种内源性致热源,可以导致发热,引起细胞凋亡,阻止肿瘤发生和病毒复制等。
其功能失调被认为和很多疾病相关,比如阿尔兹海默症、银屑病、癌症、重度抑郁、肠炎等。
TNF的受体(TNFReceptor)可以向细胞内传导生存和死亡的信号,对于细胞的繁殖、分化、凋亡以及免疫反应的调控和炎症的诱导等起着重要的作用。
图3:
TNF信号通路
TNF-a是细胞信号通路中重要的一环,因此成为多个药物的靶向目标。
以TNF-α为靶点的抑制剂(TNFInhibitor)主要以单克隆抗体为主,包括英夫利西单抗(厂商:
强生;商品名:
类克)、阿达木单抗(厂商:
艾伯维;商品名:
修美乐),赛妥珠单抗(厂商:
比利时的优时比;商品名:
Cimzia)和戈利木单抗(厂商:
强生;商品名:
Simponi),或者TNF受体-抗体融合蛋白依那西普(厂商:
安进公司;商品名:
恩利)。
二、五大TNF抑制剂的结构、适应症、价格等的比较分析
尽管都是以TNF-a为靶点的生物药,治疗的领域都是在自身免疫疾病。
但是这五种TNF抑制剂的结构、具体的适应症、用药频次、给药方式、价格等都有不小的区别。
1)TNF抑制剂的结构比较:
四个单克隆抗体,一个融合蛋白
修美乐和Simponi是全人源化的单抗产品,修美乐也是全球第一个上市的全人源的单抗药品。
类克是嵌合型单抗,由人抗体的恒定区域和鼠源抗体的可变抗体嫁接而成。
Cimzia是聚乙二醇化(PEGylation,PEG)的人源化抗原结合片段(FragmentAntigen-binding),恩利是一种融合蛋白,通过重组DNA技术,融合了TNF受体和人抗体的恒定区。
图4:
五大TNF抑制剂的结构比较
2)TNF抑制剂的销量比较:
修美乐连续五年位居全球药品销量冠军
2016年,五大TNF抑制剂的全球销量超过370亿美金,其中修美乐、恩利和类克的销量都位于全球药品销量前十。
表1:
2016年全球药品销售前十名
修美乐最初由雅培公司生产和销售,2013年雅培公司分成两个公司,目前修美乐所有权归艾伯维公司。
尽管修美乐是第三个在美国批准上市的TNF抑制剂,但是其销量领先于其他TNF抑制剂,2016年全球销量161亿美金,位居全球药品销量榜首,过去五年复合增长率15%。
图5:
修美乐的全球销量(单位:
亿美金)
2016年全球药品销量排名第二的TNF抑制剂是恩利。
2002年,安进以160亿美金买下恩利的开发公司Immunex,当时很多人都觉得难以置信,不过现在看来非常划算。
安进负责恩利在美国和加拿大的销售,美国和加拿大之外的销售收入归属辉瑞。
2016年,恩利全球销量89亿美金,其中来自安进公司的销售额是60亿美金。
图6:
恩利的全球销量(单位:
亿美金)
除了修美乐和恩利,类克也是全球销量排名前十的生物制药。
强生负责类克在美国市场的销售,其他大部分地区的销售权归默克公司。
2016年,类克的全球销量约82亿美金,其中强生贡献销售收入70亿美金。
图7:
类克的全球销量(单位:
亿美金)
相比较于另外三个TNF抑制剂,Cimzia和Simponi上市时间较迟,分别于2008年和2009获得FDA的上市批准,2016年Cimzia和Simponi的全球销售额分别是14亿美金和25亿美金。
图8:
Cimzia的全球销量(单位:
亿美金)
图9:
Simponi的全球销量(单位:
亿美金)
3)TNF抑制剂的适应症比较:
修美乐和恩利获批的适应症较多
目前,修美乐是获批适应症最多的TNF抑制剂,已有十个适应症在美国获批,包括类风湿性关节炎(中度到重度)、银屑病关节炎、强直性脊柱炎等。
艾伯维公司在风湿病学、肠胃病学和皮肤病学领域继续拓展修美乐的适应症。
表2:
五大TNF抑制剂的适应症和价格比较
作为第一个在美国上市的TNF抑制剂,类克目前在美国获批的治疗领域有克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病等八个适应症。
恩利在1998年登陆美国市场,是第二个上市的TNF抑制剂,获批之初用于治疗中度到重度的类风湿性关节炎,之后有多个适应症被陆续获批。
恩利目前在美国获批的适应症有五个,包括了类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎等。
另外,赛妥珠单抗在美国获批的四个适应症分别是克罗恩病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎。
强生的戈利木单抗目前有两种不同的给药方式,皮下注射剂和静脉注射剂,商品名分别是Simponi和SimponiAria。
Simponi目前获批的适应症有四种,SimponiAria2013年在美国获批上市,目前仅允许治疗轻度到重度的类风湿性关节炎(和甲氨蝶呤联用)。
在给药途径方面,只有类克和SimponiAria是静脉注射,需要在医疗机构完成,其他几种都是皮下注射。
价格方面,五种TNF抑制剂的每月消费额(治疗类风湿性关节炎)都是在2000-3000美金之间。
4)生物仿制药陆续获批,修美乐、类克和恩利面临冲击
修美乐的物质合成专利(CompositionofMatterPatent)2016年12月在美国过期,2018年在大部分的欧洲国家过期。
2016年,安进公司的修美乐仿制药Amjevita获FDA批准,这也是FDA批准的第四个生物仿制药/类似物(Biosimilar),但是目前由于专利问题,尚未开始销售,预计未来修美乐将面临严峻的生物仿制药的冲击。
和修美乐一样,类克也同样面临着生物仿制药的冲击。
2013年,类克的生物仿制药Inflectra/Remsima(辉瑞子公司Hospira和韩国公司Celltrion联合开发)在欧洲上市,2016年4月Inflectra/Remsima在美国上市,这是FDA批准的第二个生物类似物,Inflectra/Remsima以类克价格的85%左右的价格开始在美国销售。
由于美国市场的进入,2016年辉瑞公司的Inflectra/Remsima全球销量1.92亿美金,而之前2015年销售收入仅有3000万美金。
和修美乐以及类克的情况一样,恩利的生物仿制药Erelzi(厂商:
山德士公司)2015年在欧洲上市,2016年8月,Erelzi被美国FDA批准上市,不过目前也是因为专利问题,尚未在美国销售。
相较于其他TNF抑制剂,Cimzia和Simponi上市时间较晚,专利将在2024年到期,在专利到期之前,预计两者的销量有望继续攀升。
表3:
TNF抑制剂的生物类似物
三、我国单抗行业起步较晚,TNF抑制剂潜在市场规模约125亿元
1)我国单抗药物市场规模约70亿元,在生物制药领域占比较低
根据中商产业研究院的数据,2015年我国生物药规模达到1453亿元,占医药市场的11.9%,2011-2015年的复合增长率为25%。
同时,中投顾问产业研究中心预测2015年,我国单克隆抗体药物的市场总规模大约是70亿元人民币。
因此,相较于美国单抗药物占据生物制药行业半壁江山的局面,我国单抗药物起步较晚,在生物药领域中占比较低(约5%),行业整体正处在发展的初期阶段。
图10:
中国生物药品市场规模(单位:
亿元)
2)我国TNF抑制剂市场:
三家国企+三家进口
目前在我国上市的进口TNF大分子抑制剂有三个:
修美乐,类克和恩利。
Cimzia和Simponi目前正在申报过程中,尚未上市。
表4:
在申报的进口TNF抑制剂
我国本土企业自行研发已经上市的TNF抑制剂有来自中信国健(目前被三生制药收购)的益赛普,赛金生物(上海医药子公司)的强克和海正药业的安佰诺,这三种生物制剂属于融合蛋白,通用名都是重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白,也可以说都是恩利的生物仿制药。
根据2016年样本医院的销售数据,目前益赛普的市场份额超过60%,主要因为益赛普是最早上市的TNF抑制剂(2005年上市),市场推广和患者教育有先发优势,以及相对于进口药物较低的价格,占据了国内TNF抑制剂的最大市场份额。
图11:
样本医院TNF抑制剂的销量占比
根据平均招标价格推算,国产TNF抑制剂的价格(月消费额)大约是进口药的1/4-1/3,在2017新医保颁布之前,所有TNF抑制剂均未纳入国家医保的情况下,国产药物更容易被自费患者接受。
表5:
我国上市的TNF抑制剂规格和费用
除了已经上市的TNF抑制剂,目前国内约30个厂家在申报以TNF为靶点的大分子生物药,包括信达生物、正大天晴、丽珠集团、通化东宝、华兰生物、复宏汉霖(复星医药子公司)和嘉和生物(沃森生物子公司)等。
其中信达生物,通化东宝,华兰生物和复宏汉霖研发的都是全人源的TNF抑制剂,也就是阿达木单抗的生物仿制药,进展最快的是信达生物,已经进入临床三期;丽珠集团研发的是对TNF-α靶点的人源化单克隆抗体,不同于任何国内外已上市品种,进入了临床二期,嘉和生物进入临床的产品是人鼠嵌合TNF抑制剂,属于英夫利西
单抗类似物。
表6:
部分在申报的以TNF为靶点的生物药
3)我国TNF抑制剂市场约15亿元,潜在市场规模125亿元
根据三生制药的年报,2016年益赛普的销售额是9.25亿,同比增长9.8%,按照益赛普市场份额60%推算,我国TNF抑制剂目前市场约15亿元。
类风湿性关节炎在美国影响的人群大约有130万,在亚洲人群发病比例略低于欧美人群,患病比例在0.2%-0.6%之间,估计我国患病人群在500万人左右,潜在市场规模125亿元(假设5%的人就诊,年治疗费用5万元)。
我国类风湿性关节炎等疾病市场小、就诊率低等情况,主要有两个原因:
第一是我国缺少相关的科室,全国只有400多家医院设有专门的风湿免疫科,第二是因为生物药制剂的价格昂贵,在2017版国家医保推出之前,TNF抑制剂只进入了少数几个省市医保。
2017新版国家医保目录中,重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白首次被纳入国家医保乙类,对于国产的益赛普,安佰诺以及强克都是重大利好,有望享受国家医保目录调整带来的政策红利,不仅抢占进口TNF抑制剂的市场份额,同时有望扩大TNF抑制剂的市场渗透率。
四、相关建议
TNF抑制剂目前是我国多家药企研发的热门抗体类药物,我们预计未来几年会陆续有产品获批上市,而且随着重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白进入新版国家医保目录,有望逐渐打开潜在市场,建议重点关注相关A股投资标的:
复星医药、海正药业、华兰生物和沃森生物。
五、风险提示
新药研发失败和药品招标政策变化。