Brilintaticagrelor使用说明书第一版.docx

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Brilintaticagrelor使用说明书第一版

Brilinta（ticagrelor）使用说明书2011年第一版

译自：

http:

//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022433s000lbl.pdf

批准日期：

2011年7月20日；公司：

AstraZeneca

FDA的药品评价和研究中心心血管和肾产品部主任NormanStockbridge,M.D.,Ph.D.说“在临床试验中,Brilinta在防止心脏病发作和死亡方面比Plavix[氯吡格雷]更有效，但优点是与阿司匹林[aspirin]维持剂量75至100毫克每天1次时见到。

”

处方资料重点

这些重点不包括安全和有效使用BRILINTA所需所有资料。

请参阅下文为BRILINTA的完整处方资料

为口服使用BRILINTA™（ticagrelor）片

美国初始批准：

2011

 适应证和用途

BRILINTA是一种P2Y12血小板抑制剂适用于在有急性冠状动脉综合征（ACS）（不稳定心绞痛，无-ST升高心肌梗死，或ST升高心肌梗死）患者中减少血栓性心血管事件率。

与氯吡格雷[clopidogrel]比较，BRILINTA曾显示减低的组合终点率心血管死亡,心肌梗死，或中风。

在中风中心血管死亡和MI治疗间驱动无差别。

用PCI治疗患者中药物也减低支架内血栓形成率。

（1）

在ACS中BRILINTA曾研究与阿司匹林联用。

阿司匹林维持剂量超过100mg减低BRILINTA的有效性。

避免阿司匹林每天维持剂量超过100mg。

（1,5.2,14）.

剂量和给药方法

（1）初始治疗用180mg（两90mg片）口服负荷剂量。

（2）

（2）继续治疗用90mg每天2次。

（2）

（3）初始负荷剂量阿司匹林后（通常325mg）,用BRILINTA与阿司匹林每天维持剂量75-100mg。

（2）

剂型和规格

90mg片（3）

禁忌证

（1）颅内出血史。

（4.1）

（2）活动性病理性出血。

（4.2）

（3）严重肝受损。

（4.3）

警告和注意事项

（1）像其它抗血小板药，BRILINTA增加出血的风险。

（5.1）

（2）在PLATO试验中，用BRILINTA与阿司匹林维持剂量超过100mg减低BRILINTA的有效性。

（5.2,14）

（3）中度肝受损：

考虑治疗的风险和获益,注意增加对ticagrelor暴露的可能性。

（5.3）

（4）呼吸困难：

报道用BRILINTA比用氯吡格雷呼吸困难更频。

来自BRILINTA呼吸困难是自限性。

除外其它原因。

（5.4）

（5）BRILINTA的终止：

过早终止增加心肌梗死，支架内血栓形成，和死亡的风险。

（5.5）

不良反应

最常见不良反应是出血12%和呼吸困难14%。

（5.1,5.4,6.1）

报告怀疑不良反应,联系AstraZeneca电话1-800-236-9933或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch

药物相互作用

（1）避免与强CYP3A抑制剂或CYP3A诱导剂使用。

（7.1,7.2）.

（2）患者每天接受超过40mg辛伐他汀[simvastatin]或洛伐他汀[lovastatin]可能处于增加他汀类他汀类-相关不良作用风险。

（7.3）

（3）随开始BRILINTA或任何变化监视地高辛[digoxin]水平。

（7.4）

完整处方资料

1适应证和用途

急性冠状动脉综合征

BRILINTA是一种P2Y12血小板抑制剂适用于在有急性冠状动脉综合征（ACS）（不稳定心绞痛，无-ST升高心肌梗死，或ST升高心肌梗死）患者中减少血栓性心血管事件率。

与氯吡格雷比较，BRILINTA曾显示减低的组合终点率心血管死亡，心肌梗死或中风。

差别治疗间是心血管死亡和MI，而中风无差别。

在用PCI治疗患者中此药也减低支架内血栓形成发生率。

[见临床研究（14）].

在ACS中曾研究BRILINTA与阿司匹林联用。

阿司匹林维持剂量超过100mg减低BRILINTA的有效性。

避免阿司匹林每天维持剂量超过100mg。

[见警告和注意事项（5.2）和临床研究（14）].

2剂量和给药方法

开始BRILINTA治疗用180mg（两90mg片）负荷剂量和继续治疗用90mg每天2次。

阿司匹林初始负荷剂量后（通常325mg），用BRILINTA与阿司匹林每天维持剂量75-100mg。

曾接受负荷剂量氯吡格雷ACS患者可开始用BRILINTA。

BRILINTA可与或不与食物服用。

.

丢失一剂BRILINTA患者应按计划时间服用下次剂量90mg片。

3剂型和规格

BRILINTA（ticagrelor）90mg供应，以一圆,双凸,黄色,膜包衣片标记有一“90”上“T”在一侧。

4禁忌证

4.1颅内出血史

有颅内出血史（ICH）患者禁忌BRILINTA因为在此人群复发ICH高风险。

[见临床研究（14）].

4.2活动性出血

有活动性病理性出血患者禁忌BRILINTA例如消化性溃疡或颅内出血。

[见警告和注意事项（5.1）和不良反应（6.1）].

4.3严重肝受损

有严重肝受损患者禁忌BRILINTA因为可能增加暴露，和尚未在这些患者中研究。

因为凝血蛋白合成减低严重肝受损增加出血的风险。

[见临床药理学（12.3）].

5警告和注意事项

5.1一般出血风险

抑制血小板功能药物包括BRILINTA增加出血风险。

BRILINTA增加所有出血风险（主要+次要）至有些大于氯吡格雷。

对非-CABG-相关出血可见增加，但CABG-相关出血则不。

致命和危及生命出血率不增加[见不良反应（6.1）]。

一般说来，出血风险因子包括年龄老,出血病史,经皮侵入性操作性质，和同时使用增加出血风险药物（如，抗凝剂和纤溶治疗，高剂量阿司匹林，和慢性非甾体抗炎药[NSAIDS]）。

当可能，手术前5天终止BRILINTA。

任何患者低血压和最近进行冠状动脉血管造影术，PCI，CABG，或其他外科手术，即使患者没有任何出血征象怀疑出血。

如可能。

处理出血而不终止BRILINTA。

停止BRILINTA增加的风险随后心血管事件。

[见警告和注意事项（5.5）和不良反应（6.1）]。

5.2同时阿司匹林维持剂量

在PLATO试验中，BRILINTA与阿司匹林维持剂量超过100mg的使用减低BRILINTA的有效性。

所以，阿司匹林初始负荷剂量后（通常325mg），用BRILINTA与阿司匹林维持剂量75-100mg[见剂量和给药方法

（2）和临床研究（14）]。

5.3中度肝受损

在有中度肝受损患者未曾研究BRILINTA。

考虑治疗的风险和获益，注意增加对ticagrelor暴露的可能性。

5.4呼吸困难

用BRILINTA治疗患者14%报道呼吸困难和服氯吡格雷患者为8%。

呼吸困难强度通常轻至中度和继续治疗期间常常解决。

用BRILINTA治疗期间如患者发生新，延长，或恶化呼吸困难，除外所患疾病可能需要治疗。

如确定呼吸困难与BRILINTA相关，无需特异性治疗；继续BRILINTA不中断。

.

在一项子研究中，199例来自PLATO患者进行肺功能试验不论是否报道呼吸困难。

治疗组间一秒钟用力呼气量[FEV1]无明显差别。

慢性治疗一个月后或至少6个月后对肺功能评估无不良反应适应证。

5.5BRILINTA的终止

避免中断BRILINTA治疗。

如必须暂时终止BRILINTA（如，治疗出血或为选择性外科手术），尽可能马上再开始。

BRILINTA的终止将增加心肌梗死，支架内血栓形成，和死亡的风险。

5.6细胞色素CYP3A的强抑制剂

Ticagrelor被CYP3A4/5代谢。

避免与强CYP3A抑制剂使用，例如阿扎那韦[atazanavir],克拉霉素,印地那韦[indinavir]，伊曲康唑，酮康唑，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]和伏立康唑[voriconazole]。

[见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3）].

5.7细胞色素CYP3A强诱导剂

避免与强CYP3A诱导剂使用，例如利福平[rifampin]，地塞米松[dexamethasone]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，和苯巴比妥[Phenobarbital][见药物相互作用（7.2）,和临床药理学（12.3）].

6不良反应

6.1临床试验经验

在说明书其它地方也讨论下列不良反应：

呼吸困难[见警告和注意事项（5.4）]

因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在超过10000例患者中曾评价BRILINTA安全性，包括超过3000例治疗超过1年患者。

出血

PLATO用以下出血严重性分类：

（1）主要出血–致命/危及生命。

下面任何一种：

致命；颅内；心包出血有心包填塞；低血容量性休克或严重低血压由于出血和需要加压药或手术；临床上明显的或明显出血伴随血红蛋白减低超过5g/dL；为出血输血4或以上单元（全血或压缩红细胞（PRBCs））。

（2）主要出血–其它。

下面任何一种：

明显失能（如，眼内永久丧失视力）；临床上明显的或明显出血伴随Hb降低3g/dL；为出血输血2-3单元（全血或PRBCs）。

（3）次要出血。

需要医学干预停止或治疗出血（如，鼻衄要求看门诊医疗设备填塞）。

（4）最小出血。

所有其它（如，瘀伤，牙龈出血，注射部位渗血等）不需要干预或治疗。

图1显示随时间主要出血事件。

许多事件是早期，在冠状动脉血管造影术，PCI，CABG，和其它操作时，但是以后使用抗血小板治疗期间风险持续。

图1-至首次PLATO-定义的‘总主要’出血事件时间的Kaplan-Meier估计值

表1总结出血年发生率。

约半数出血事件是头30天。

如表1所示，BRILINTA伴有非-CABG出血风险比氯吡格雷有些较高。

BRILINTA与氯吡格雷比较没有基线人口统计因素改变相对出血风险。

在PLATO试验中，1584例进行CABG手术患者。

表2中显示这些出血患者的百分率。

发生率非常高但对BRILINTA和氯吡格雷相似。

尽管在体外试验中BRILINTA的血小板抑制效应比氯吡格雷更快抵消[offset]和BRILINTA是一种可逆性结合P2Y12抑制剂，PLATO没有显示BRILINTA与氯吡格雷比较对CABG-相关出血的优点。

当抗血小板治疗在CABG前5天停止，BRILINTA治疗患者75%发生主要出血而用氯吡格雷为79%。

没有数据用BRILINTA关于血小板输血止血的益处。

药物终止

在PLATO试验中，对BRILINTA归咎于不良反应研究药物终止率为7.4%和对氯吡格雷为5.4%。

BRILINTA患者出血引起永久的终止研究药物为2.3%而氯吡格雷患者为1.0%。

BRILINTA患者因呼吸困难导致研究药物终止为0.9%和氯吡格雷患者为0.1%。

常见不良事件

表3中显示在PLATO试验中各种各样非-出血不良事件发生率3%或更高。

在缺乏安慰剂对照，在大多数病例中不能确定这些是否是药物相关，除了其中BRILINTA更常见或与药物药理学作用明显有关（呼吸困难）。

心动过缓

在临床研究中BRILINTA曾显示Holter检测到的缓慢性心律失常（包括室性停搏）的发生率增加。

PLATO排除心动过缓事件风险增加患者（如，病态窦房结综合征患者，第二或第三度房室传导阻滞，或心动过缓相关晕厥和没有用起搏器保护）。

在PLATO试验中，BRILINTA和氯吡格雷患者分别报道晕厥，晕厥前和意识丧失1.7%和1.5%。

在PLATO试验中的一项Holter子研究约3000例患者，在急性期中用BRILINTA（6.0%）室性停搏患者比用氯吡格雷（3.5%）发生率更多，在1个月后分别为2.2%和1.6%。

男子女性型乳房

在PLATO试验中，男性用BRILINTA报道男子女性型乳房0.23%而用氯吡格雷为0.05%。

在PLATO试验中其它性-激素不良反应，包括性器官恶性病，两治疗组间无差别。

实验室异常

血清尿酸：

在PLATO试验中用BRILINTA时血清尿酸水平从基线增加接近0.6mg/dL和用氯吡格雷接近0.2mg/dL。

终止治疗30天内差别消失。

在PLATO试验中治疗组间痛风的报道无差别（在各组0.6%）。

血清肌酐：

在PLATO试验中，接受BRILINTA患者7.4%观察到血清肌酐水平增加>50%，与之比较接受氯吡格雷患者为5.9%。

增加典型地不随进行治疗进展和常随继续治疗减低。

观察到终止可逆性证据即使用治疗增高最大的患者。

在PLATO试验中肾-相关严重不良事件例如急性肾衰，慢性肾衰，中毒性肾病，或少尿，治疗组没有差别。

7药物相互作用

其它药物的影响

Ticagrelor主要被CYP3A4代谢和被CYP3A5代谢程度较低。

7.1CYP3A抑制剂

避免使用强CYP3A抑制剂（如，酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，克拉霉素，萘法唑酮，利托那韦，沙奎那韦，那非那韦，印地那韦，阿扎那韦和泰利霉素）。

[见警告和注意事项（5.6）和临床药理学（12.3）].

7.2CYP3A诱导剂

避免与强CYP3A诱导剂使用（如，利福平，地塞米松，苯妥英，卡马西平和苯巴比妥）。

[见警告和注意事项（5.7）和临床药理学（12.3）].

7.3阿司匹林

使用BRILINTA与阿司匹林维持剂量超过100mg减低BRILINTA的有效性。

[见警告和注意事项（5.2）和临床研究（14）].

BRILINTA对其他药物的影响

Ticagrelor是一种CYP3A4/5和P-糖蛋白转运蛋白的抑制剂。

.

7.4辛伐他汀,洛伐他汀

BRILINTA将导致辛伐他汀和洛伐他汀的血清浓度较高因为这些药物被CYP3A4代谢。

避免辛伐他汀和洛伐他汀剂量大于40mg。

[见临床药理学（12.3）].

7.5地高辛[Digoxin]:

地高辛：

因为P-糖蛋白转运蛋白的抑制作用，BRILINTA治疗开始或任何变化监视地高辛水平。

[见临床药理学（12.3）].

7.6其它同时治疗

BRILINTA可能与未分解或低分子量肝素，GPIIb/IIIa抑制剂，质子泵抑制剂，β-阻断剂，血管紧张素转化酶抑制剂，和血管紧张素受体阻断剂给药。

8在特殊人群中使用

8.1妊娠

妊娠类别C：

在妊娠妇女中无适当和对照良好使用BRILINTA的研究。

在动物研究中，ticagrelor引起结构性异常在母体剂量基于体表面积约为最大推荐人用剂量（MRHD）5至7倍。

妊娠期间只有潜在获益合理大于对胎儿潜在风险才应使用BRILINTA。

在生殖毒理学研究中，在妊娠大鼠器官形成期时接受ticagrelor剂量20至300mg/kg/day。

最低剂量在mg/平方米基础上是接近相同于MRHD对60kg人90mg每天2次。

在剂量300mg/kg/day（在mg/平方米基础上为MRHD的16.5倍）子代发生不良结局和包括额外肝小叶和肋骨，胸骨不完全骨化，骨盆关节异位，和胸骨畸形/未对齐。

当妊娠兔在器官形成期接受ticagrelor剂量21至63mg/kg/day，胎儿暴露于最高母畜剂量63mg/kg/day（在mg/平方米基础上为MRHD的6.8倍）胆囊发育延后和发生舌骨，耻骨和胸骨不完全骨化。

在一项产前/产后研究中,妊娠大鼠在妊娠后期和哺乳期间接受ticagrelor剂量10至180mg/kg/day。

在180mg/kg/day观察到幼畜死亡和对幼畜生长影响（在mg/平方米基础上接近MRHD的10倍）。

相对次要效应例如剂量10和60mg/kg发生耳廓展开和睁眼后延（在mg/平方米基础上接近MRHD的一半和3.2倍）。

8.3哺乳母亲

不知道ticagrelor或其活性代谢物是否排泄在人乳中。

Ticagrelor被排泄在大鼠乳汁。

因为许多药物排泄在人乳汁，和因为哺乳婴儿来自BRILINTA潜在严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。

8.4儿童使用

尚未在儿童患者中确定BRILINTA的安全性和有效性。

8.5老年人使用

在PLATO试验中，43%患者是≥65岁和15%是≥75岁。

在两治疗和年龄组出血的相对风险相似。

这些患者和较年轻患者间观察到安全性或有效性无总体差别。

而这个临床经验没有鉴定老年和较年轻患者间反应差别，不能除外某些老年个体更大敏感性。

8.6肝受损

未曾在中度或严重肝受损患者中研究BRILINTA。

Ticagrelor是被肝代谢和肝功能受损可能增加出血和其它不良事件的风险。

因此，有严重肝受损患者禁忌使用BRILINTA而有中度肝受损患者应考虑慎用。

有轻度肝受损患者中无需调整剂量。

[见禁忌证（4），警告和注意事项（5.3）和临床药理学（12.3）]。

8.7肾受损

肾受损患者中无需调整剂量。

未曾研究接受透析患者。

[见临床药理学（12.3）].

10药物过量

当前无已知治疗逆转BRILINTA的效应，和ticagrelor预计不可透析。

药物过量治疗应遵循当地标准医疗实践。

预计出血是f药物过量药理学效应。

如发生出血，应采取适当支持性措施。

药物过量其它效应可能包括胃肠道效应（恶心，呕吐，腹泻）或室性停搏。

监视ECG。

11一般描述

BRILINTA含ticagrelor，一种cyclopentyltriazolopyrimidine,血小板激活和聚集的抑制剂通过P2Y12ADP-受体介导。

化学上是（1S,2S,3R,5S）-3-[7-{[（1R,2S）-2-（3,4-

difluorophenyl）cyclopropyl]amino}-5（propylthio）-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-（2hydroxyethoxy）cyclopentane-1,2-diol。

Ticagrelor的经验式是C23H28F2N6O4S和分子量522.57。

Ticagrelor的化学结构为：

Ticagrelor是一种结晶粉水溶性在室温接近10μg/mL。

为口服给药BRILINTA片含90mgticagrelor和以下成分：

甘露醇，磷酸氢钙，羟基乙酸淀粉钠，羟丙基纤维素，硬脂酸镁，羟丙基甲基纤维素，二氧化钛，滑石粉，聚乙二醇400，和氧化铁黄。

12临床药理学

12.1作用机制

Ticagrelor及其主要代谢物与血小板P2Y12ADP-受体可逆地相互作用防止信号传导和血小板激活。

Ticagrelor及其活性代谢物是接近等效。

12.2药效学

在一项6周研究检查对20μMADP作为血小板集聚激动剂的反应急性和慢性血小板抑制效应中比较ticagrelor和氯吡格雷对血小板集聚（IPA）的抑制作用。

在负荷剂量180mgticagrelor或600mg氯吡格雷后在研究第1天评价IPA的开始。

如图2所示，在所有时间点ticagrelor组中IPA较高。

在2小时左右达到Ticagrelor的最大IPA效应，和维持至少8小时。

用ticagrelor90mg每天2次或氯吡格雷75mg每天6周后检查血小板集聚[IPA]的偏移，再次对20μMADP的反应。

如图3所示，ticagrelor的末次剂量后平均最大IPA为氯吡格雷为88%和62%。

图3中的插图显示24小时后，ticagrelor组中IPA（58%）是相似与氯吡格雷组IPA（52%），表明患者丢失一剂ticagrelor可能仍维持IPA相似与用氯吡格雷治疗患者IPA谷值。

5天后，在ticagrelor组中IPA相似与安慰剂组IPA。

不知道或出血风险或血栓形成风险跟踪IPA，对或ticagrelor或氯吡格雷。

图2-单次口服给予安慰剂，180mgticagrelor，或600mg氯吡格雷后血小板集聚平均抑制（±SE）

图3-用安慰剂，ticagrelor90mg每天2次，或氯吡格雷75mg每天6周后血小板集聚（IPA）的平均抑制作用

从氯吡格雷过渡到BRILINTA导致绝对IPA增加26.4%和从BRILINTA转至氯吡格雷导致绝对IPA减低24.5%.患者可从氯吡格雷过渡至BRILINTA无抗血小板效应的中断[见剂量和给药方法

（2）]。

12.3药代动力学

Ticagrelor显示剂量正比例药代动力学，患者和健康志愿者中相似。

吸收

Ticagrelor吸收中位tmax为1.5h（范围1.0–4.0）。

主要循环代谢物AR-C124910XX（活性）的形成来自ticagrelor发生中位tmax为2.5h（范围1.5-5.0）。

Ticagrelor的中位绝对生物利用度约36%，（范围30%-42%）。

摄入高脂肪餐对ticagrelorCmax没有影响，但导致AUC增加21%，其主要代谢物的Cmax减低22%而AUC没有变化。

BRILINTA可与食物无食物服用。

Ticagrelor稳态分布容积为88L。

Ticagrelor和活性代谢物与与人血浆蛋白广泛结合（>99%）。

代谢

CYP3A4是负责ticagrelor代谢和其主要活性代谢物形成的主要酶。

Ticagrelor及其主要活性代谢物是弱P-糖蛋白底物和抑制剂。

对活性代谢物全身暴露接近ticagrelor暴露的30-40%。

排泄

Ticagrelor消除的主要途径是肝代谢。

当给予放射性标记ticagrelor。

放射性的平均回收接近84%（在粪中58%，在尿中26%）。

在尿中ticagrelor和其活性代谢物的回收都低于剂量的1%。

Ticagrelor的主要代谢物的主要消除途径最大可能是胆汁分泌。

平均t1/2对ticagrelor接近7小时和对活性代谢物9小时。

特殊人群：

图4中展示年龄，性别，种族，肾受损和轻度肝受损对ticagrelor的药代动力学的影响。

影响温和和不需要调整剂量。

图4–内源因子对ticagrelor的药代动力学的影响

*BRILINTA未曾在有中度或严重肝受损患者中研究。

儿童

未曾在儿童人群中评价Ticagrelor。

[见在特殊人群中使用（8.4）].

体重

对ticagrelor无需对体重调整剂量。

吸烟

当与非吸烟者比较，习惯性吸烟增加ticagrelor的人群平均清除率接近22%。

无需根据吸烟状态调整ticagrelor剂量。

其他药物对BRILINTA的影响

CYP3A4是负责ticagrelor代谢和其主要活性代谢物形成主要酶。

图5中以相对于单独给ticagrelor的变化（受试品/参比品）展示其它药物对ticagrelor的药代动力学的影响。

强CYP3A抑制剂（如，酮康唑[ketoconazole]，伊