智拓精文最新乳头溢液性疾病研究可行性研究报告.docx
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智拓精文最新乳头溢液性疾病研究可行性研究报告
最新乳头溢液性疾病研究可行性研究报告
一、选题的必要性
本研究内容的应用领域属医学影像超声诊断技术－生理盐水联合二氧化碳乳腺导管双重声学造影术用于乳头溢液性疾病的超声诊断和鉴别诊断。
1、科技意义和应用前景
乳头溢液性疾病的发病率呈上升趋势，且与乳腺癌有较密切的关系。
约10%～15%的乳头溢液由乳腺癌引起，并于早期出现；中央型导管内乳头状瘤的恶变率为9.2％～14.8%；外周型导管内乳头状瘤的恶变率为20％～30%。
早期诊断、早期治疗意义重大。
然而由于正常成年非哺乳期女性乳腺导管处于潜在的闭合状态,部分乳头溢液性疾病不伴有导管扩张,使得日常超声检查对乳头溢液性疾病诊断困难，诊断符合率仅为42.8%～72.2%。
我们根据声学造影原理，首次提出在溢液的乳腺导管内先后注射生理盐水和二氧化碳进行声学造影，能清晰显示常规超声检查不能发现的乳腺导管内病变。
我们将声学造影诊断与病理诊断进行对比，探讨其在乳头溢液性疾病诊断和鉴别诊断中的价值。
该检测方法如果能显著提高乳头溢液性疾病的诊断符合率，早期发现乳腺导管内疾病,特别是乳腺导管内癌,就有望成为乳头溢液性疾病普查和诊断的首选方法，必将会在国内、外得到广泛的推广和应用。
因此，该课题具有重要的科技意义和应用前景。
2、国内外研究情况、水平和发展趋势
采用超声进一步提高乳腺癌诊断率是国内外研究的一个热点。
目前的研究主要集中在灰阶超声、多普勒超声、超声微泡造影、超声弹性成像、三维超声和介入性超声等方面。
虽然诊断水平有所提高，但其敏感性、特异性和准确性分别为83.6%、89.5％、86.9％。
对乳头溢液性疾病的诊断符合率仅为42.8%～72.2%。
今后研究方向有如下几点：
1）异常血流信号和病理性血管解剖关系；2）良、恶性病灶的特异性表现；3）探讨频谱多普勒区别良、恶性肿瘤的标准。
我们根据声学造影原理，首次提出在溢液的乳腺导管内先后注射生理盐水和二氧化碳进行声学造影，有望提高乳头溢液性疾病的诊断符合率，早期发现乳腺导管内疾病,特别是乳腺导管内癌。
本课题是方法学上的一种创新，经查新检索，国内、外均无这方面的研究报道。
3、项目目前进展情况：
自20XX年1月6日起，我们对31例乳头溢液的病人进行了预备试验。
其中乳腺癌7例、导管内乳头状瘤11例，乳腺导管扩张症8例，乳腺囊性增生症5例。
1）造影前常规超声检查：
在31例乳头溢液的病人中，有19例伴有乳腺导管轻度扩张，占61.29％（19/31），但导管内结构显示较模糊，隐约显示出导管内病变，16例超声诊断结果与手术病理结果相符；12例不伴有乳腺导管扩张，占38.71％（12/31），超声无法显示出导管内病变。
2）乳腺导管双重声学造影检查：
对31例乳头溢液的病人行乳腺导管双重声学造影检查，在溢液的乳腺导管内先后注射生理盐水和二氧化碳后，均能明显扩张乳腺导管，清晰显示出导管内病变。
导管内病变在造影剂的衬托和冲击下出现以下特异性表现：
①乳腺癌7例：
肿块形态不规则，边界不清，基底部宽，与导管壁分界不清，其中6例造影剂的云雾状影溢入到肿块内或间质内形成“小溪征”，占85.71％（6/7）。
CDFI血流信号分级：
7例中I级2例，II级5例。
②导管内乳头状瘤11例：
肿块形态规则，边界清晰，基底部窄，与导管壁分界清晰，其中7例在造影剂的冲击下产生“飘荡征”，占72.73％（8/11）。
CDFI血流信号分级：
11例中0级2例，I级8例，II级1例。
③乳腺导管扩张症8例：
导管扩张，管壁毛糙，管腔内可见少许絮状物漂浮，管腔内未见肿块。
④乳腺囊性增生症5例：
导管扩张，管壁光滑，管腔透声好，管腔内未见肿块。
乳房内可见多个大小不等的无回声区，其后壁回声稍强。
结果：
我们根据31例乳头溢液病人的声学造影检查结果作出超声诊断，与细胞学和/或手术病理结果比较，无一例误诊。
结论：
生理盐水联合二氧化碳乳腺导管双重声学造影术对乳头溢液性疾病的的诊断和鉴别诊断敏感性强、特异性高，有望成为乳头溢液性疾病普查和诊断的首选方法。
二、技术方案论述
1、本课题特色或创新点：
1）先进性：
本课题首次将生理盐水联合二氧化碳乳腺导管双重声学造影术用于乳头溢液性疾病的超声诊断和鉴别诊断，是方法学上的一种创新。
经查新检索，国内、外均无这方面的研究报道。
2）科学性：
（1）声学造影原理：
①二氧化碳：
碳酸氢钠与维生素B6混合后产生化学反应释放出的CO2属正性造影剂。
它进入导管内成为非常好的散射体，使导管内充满“泡沫状”液体，超声显示密集的云雾状影，使乳腺导管的病变部位呈负性造影区，对导管内低回声和无回声病变具有良好的造影效果。
而且CO2气体冲击导管内肿瘤可使良性肿瘤产生“飘荡征”，对导管内良性肿瘤有较高的诊断价值。
另外当恶性肿瘤侵蚀导管，造影剂的云雾状影溢入到肿块内或间质内形成“小溪征”，对乳腺癌极具诊断价值。
②生理盐水：
属负性造影剂。
注入乳腺导管后能扩张导管，形成良好的透声窗，并可衬托病灶，使病变清晰，有利于显示高回声、低回声病变及其与管壁的关系。
（2）二氧化碳的洗涤作用：
碳酸氢钠与维生素B6混合后释放出的CO2产生气泡的机械作用使血凝块及粘附的细胞团松动脱落易于排出，有助于减少假阳性。
3）可靠性：
二氧化碳声学造影显示比较强烈，故仪器的灵敏性不需要很高，用普通的“增益”、“抑制”条件已足，这可避免因噪音混入而影响观察。
二氧化碳声学造影已广泛用于心脏、输卵管等部位的检查，它在液体中溶解高，副作用少，具有较强的安全性。
从预备试验结果看生理盐水联合二氧化碳双重声学造影效果恒定，具有很强的可重复性。
4）实用性：
超声具有无创性及快速、简便、稳定的特点。
生理盐水、碳酸氢钠与维生素B6药源广泛，价格低廉，声学造影效果良好，无何特殊不良反应，使其易于临床的推广和应用。
预计该课题采用的新方法能显著提高乳头溢液性疾病的超声诊断符合率。
预期项目完成时的技术水平将达到国内领先水平。
2、重点解决的技术关键：
1）碳酸氢钠与维生素B6混合后是否能产生充足的CO2用于声学造影：
①实验室研究：
碳酸氢钠分子式NaHCO3，pH值7.5～8.5；维生素B6分子式C8H11NO3·HCl，pH值2.4～3.0。
维生素B6注射液的有效成分（C8H11NO3）在反应前后未发生改变，仅仅是其耦合的盐酸与碳酸氢钠起反应释放出二氧化碳，其反应式为：
NaHCO3+HCl→NaCl+H2O+CO2↑。
我们将5％NaHCO3与维生素B6按不同的比例混合进行测试，结果显示当两者比例为5％NaHCO3：
维生素B6=5:
3时产生的CO2最多，振荡后CO2容量增加3倍。
②预备试验：
我们用10ml注射器先抽取5%碳酸氢钠溶液5ml，再抽取维生素B63ml，混合振荡后即有气泡出现，经三通管推入溢液的乳腺导管内，即可用彩超进行观察。
预备试验的结果表明，两种药混合后释放出充足的CO2，使导管内充满“泡沫状”液体，超声显示密集的云雾状影具有良好的造影效果。
2）生理盐水联合二氧化碳乳腺导管双重声学造影术能否提高乳头溢液性疾病的诊断符合率：
就其机理来说，①二氧化碳属正性造影剂，其密集的云雾状影使乳腺导管的病变部位呈负性造影区，对导管内低回声和无回声病变具有良好的造影效果。
②生理盐水属负性造影剂，液体能扩张导管形成良好的透声窗，并可衬托病灶，有利于显示高回声、低回声病变及其与管壁的关系。
生理盐水联合二氧化碳双重声学造影能清晰显示日常超声检查不能发现的导管内病变及其与周围组织结构的关系,能显示肿瘤新生血管的彩色血流和多普勒频谱特征,有助于导管内良、恶性病变的鉴别诊断。
实际是否如此？
在我们的预备试验中已初步证实了这一结果。
3）造影前、后超声参数测量的准确性和可重复性：
为解决这一问题，在造影前、后，采用相同的体位、探测部位和探测角度，观察相同的二维灰阶图像、彩色多普勒血流图、动脉血流频谱的参数变化。
预备试验的结果表明，检测的准确性和可重复性高，造影前、后对检测无明显影响。
3、试验设计
1）预备试验（已完成）
2）研究对象：
150例乳头溢液的女性病人，年龄不限（乳头溢液性疾病包括以下四种疾病：
乳腺癌、导管内乳头状瘤、乳腺导管扩张症、乳腺囊性增生症）
3）仪器设备：
GEVV7彩色多普勒超声诊断仪；自制针尖磨平的4号半针头；三通管
4）检测指标：
a）二维灰阶图像：
观察导管内径，导管内细微结构，病变的回声、大小、数量、分布以及活动度，病变与周围组织结构的关系；记录二氧化碳云雾影的显影部位、扩散范围、起始时间、充填缺损、滞留时间。
b）彩色多普勒血流信号分级：
按国际上认可的Adler半定量法分为0级；I级；II级；III级。
c）动脉血流频谱的参数：
收缩期峰值血流速度（Vmax）；阻力指数（RI）。
5）研究方法：
前瞻性研究。
采用自身对照法，比较造影前、后超声检测参数的变化，
并将诊断结果与手术病理和/或细胞学检查结果进行对比，统计超声诊断的符合率
6）统计学处理：
计算乳头溢液性疾病诊断的敏感性、特异性和准确性。
两组病例造影
前、后的比较采用配对资料t检验。
4、试验步骤
1）常规超声检查：
患者取仰卧位。
沿乳头作放射状检查，重点观察溢液方位的乳腺组织，测量乳腺导管内径，观察导管内病变。
2）声学造影检查：
患者取仰卧位。
用75%酒精常规消毒并拭净乳头，轻挤患乳，使乳头有少量液体流出，识别出溢液的导管口，然后轻轻捏起乳头，以轻柔的捻转动作，将顶端已磨钝的4号半针头插入到溢液的导管口内，深约1cm，接上1ml注射器，先作抽吸，若有液体抽出，证明位置正确，确系在病变的乳导管内，即可接上三通管，分二次缓慢注入二种造影剂，至患者有胀感为止。
一般约需1～3ml左右。
术毕关上三通管，以防造影剂流出。
沿扩张的导管或根据造影剂导向追踪观察，记录导管扩张程度，病变回声、大小、位置、边界、活动度等。
每注入一种造影剂检查结束后都应尽量回抽注入的造影剂。
拔针后乳头涂抗生素软膏，当日禁浴。
5、阶段目标
20XX年1月～20YY年8月预备试验
20XX年8月～20YY年10月完成150例乳头溢液病人的检测
20XX年10月～20YY年12月整理资料，撰写论文，投稿
20XX年3月申请科技成果鉴定
6、项目经费预算情况：
见表1、表2、表3。
表一项目投资与资金筹措表单位：
万元
序号
项目
金额
1
投资总额
238
固定资产投资
238
流动资金
2
资金筹措
3.8
自筹资金
1.0
其中：
已完成投资
0.3
新增投资
0.7
申请科技三项经费
2.8
借（贷）款
表二项目拟购设备清单
序号
设备名称
规格型号
单位
数量
单价（万元）
金额（万元）
表三申请科技三项经费使用预算表
序号
名称
单位
数量
金额（万元）
使用时间
1
开发费
项目开发人员费
0.2
原材料动力费
0.3
检测费
0.2
调研费
0.3
查新费
0.2
技术咨询费
转让、合作费
2
设备费
申请三项经费资助设备：
3
试制费
人员费
0.3
原材料动力费
检测费
0.8
4
鉴定验收费
0.5
三、项目实施支撑条件
1、项目申请单位人才资源情况：
我院乳腺疾病中心始建于19XX年，20XX年被评为NC市重点名科，20XX年被评为JX省卫生厅重点领先学科。
现拥有三个临床病区、七个研究室，拥有现代化的乳腺疾病诊断的专业设备。
技术力量强，人才梯队合理，有正高9名，副高8名，中级职称15名，硕士研究生8名。
其中有“国贴”专家、NC市“三名”工程“名医”1名；医院拔尖人才3名，中青年业务骨干7名。
6人担任全国及JX省专业委员会常委、委员，并担任全国9种学术期刊杂志编委及常务编委。
开展了十余项科研课题，荣获省市科技进步奖、创新奖13项，美国人体科学大会奖1项。
多项科研课题填补国内、省内空白，科研水平达到国内、省内领先水平。
在国家级、省级医学杂志上发表学术论文32篇。
举办过三届全国乳腺学习班,培训专业人员后赴17个省市讲学和手术。
多次举办全省乳腺学习班。
多次在全省乳腺专业学术会议上进行专题讲座。
不断接收全省各地进修生，广受好评。
我院彩超室已成为JX省超声学会乳腺彩超定点培训基地。
2、课题第一负责人简介：
YSL女42岁副主任医师乳腺研究所影像学研究室副主任研究方向：
乳腺彩超。
19XX年大学毕业，从事超声专业工作18年。
19XX年～20YY年连续三届任JX省超声医学会委员、JX省超声工程学会理事。
19XX年被评为NC市卫生局跨世纪学科带头人。
20XX年被评为医院“三名”工程培养对象,获人才培养基金资助。
20XX年任JX医学院、赣南医学院兼职教师。
20XX年被《中华现代影像学杂志》聘为常务编委。
在医院主办的全省、全院大型乳腺疾病学术讲座中多次担任主讲。
科研课题《彩超结合运动试验在乳腺良、恶性疾病诊断及鉴别诊断中的价值》20XX年在JX省卫生厅立项。
20XX年4月21日JX省卫生厅组织省内外著名专家对课题进行会议鉴定，鉴定结论：
填补国内空白，科研水平达到国际先进，国内领先水平。
近3年发表的论著
1.《彩超在乳腺叶状肿瘤和纤维腺瘤鉴别诊断中的价值》发表在《中华超声影像学杂志》20XX年第3期。
2.《积乳囊肿的超声分型和声像图特征》发表在《中国超声医学杂志》20XX年第2期。
3.《运动负荷试验在乳腺癌和乳腺增生症彩超鉴别诊断中的价值》发表在《中国超声医学杂志》20XX年第8期。
4.《彩色多普勒超声结合运动负荷试验在乳腺癌和乳腺炎性病变彩超鉴别诊断中的价值》发表在《中华超声影像学杂志》20XX年第9期。
5.《炎性乳腺癌彩超显像的探讨》发表在《中国超声医学杂志》20XX年第5期。
6.《彩超在乳腺癌和纤维腺瘤鉴别诊断中的价值》发表在《中国超声诊断杂志》20XX年第2期。
近3年获奖情况
1.20XX年获JX省超声学术年会优秀论文第1名，获一等奖
2.20XX年获JX省超声学术年会优秀论文第1名，获一等奖
3.20XX年获JX省超声学术年会优秀论文第2名，获二等奖
4.20XX年被评为NC市第三医院“三名”工程培养对象,获人才培养基金资助
5.20XX年被评为NC市第三医院优秀中青年骨干
3、课题组成员情况简介：
课题组成员从事乳腺超声和乳腺肿瘤的临床工作，正高4名，副高5名，初级职称1名。
5人担任全国及JX省专业委员会常委、委员，并担任全国9种学术期刊杂志编委及常务编委。
课题组成员具有丰富的工作经验及相应的研究水平，技术力量强，完全能胜任该课题的研究。
现在已完成预备试验，通过努力可以如期完成课题目标。
我院已投入资金238万元引进了先进的美国GEVV7彩色多普勒超声诊断仪，能满足试验的要求，并在人力、物力上给予大力支持，保障水、电供应，以确保课题的顺利进行。
四、项目预期经济效益
乳头溢液性疾病的发病率呈上升趋势，且与乳腺癌有较密切的关系。
早期诊断、早期治疗意义重大。
然而日常超声检查对乳头溢液性疾病的诊断符合率仅为42.8%～72.2%，迫切需求一种先进的检测方法。
我们根据声学造影原理，首次提出在溢液的乳腺导管内先后注射生理盐水和二氧化碳进行声学造影，该检测方法如果能显著提高乳头溢液性疾病的诊断符合率，早期发现乳腺导管内疾病,特别是乳腺导管内癌,就有望成为乳头溢液性疾病诊断的新方法，必将会得到广泛的推广和应用。
因此，该课题具有重要的科技意义和广阔的应用前景。
乳腺彩超检测每例117元，按每月100例计算，开展乳腺导管声学造影术每年新增业务收入近15万元。
同时可带动医院相关科室的发展，间接经济效益也很可观。
五、项目预计社会效益、环境效益
超声检测无创伤性，快速、简便，如果能显著提高乳头溢液性疾病的诊断符合率，替代有创伤性的检查，早期作出诊断，那么该检测方法就能得到普及和推广应用。
X线乳腺导管造影术、乳管内视镜检查每例费用均为303元，而乳腺彩超检测每例仅117元,每例降低费用186元,有效减轻了群众的就医负担。
产生了良好的社会效益。
生理盐水、碳酸氢钠与维生素B6药源广泛，价格低廉，声学造影效果良好，无何特殊不良反应，无环境污染，使其易于临床的推广和应用。
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