药品生产监督检查重点内容和检查方法指导原则同名1.docx

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药品生产监督检查重点内容和检查方法指导原则同名1

药品生产监督检查重点内容和检查方法指导原则（同名20401）

药品生产监督检查重点内容和检查方法指导原则

本指导原则,分为通则和分则两个部分,通则部分是指药品生产质量和管理管理的通用要求,分则部分列举了不同类别药品生产和质量管理的特殊要求。

监督检查时,应根据不同的药品类别,将两部分的相关内容结合实施检查。

第一部分通则

（一）证照合法性

1.许可证合法性

检查方法：

检查《药品生产许可证》、《医疗机构制剂许可证》正副本和其变更记录及相关批件。

检查内容：

1.1《药品生产许可证》（《医疗机构制剂许可证》）企业（制剂室）负责人、生产（配制）地址、生产（配制）范围等许可事项是否变更，变更是否按照规定经省局批准。

1.2《药品生产许可证》（《医疗机构制剂许可证》）企业（医疗机构）名称、企业类型（医疗机构类别）、法定代表人、注册地址等登记事项是否变更，变更是否按照规定报省局备案。

1.3《药品生产许可证》、《医疗机构制剂许可证》是否在有效期内。

2.药品批准证明文件合法性

检查方法：

检查药品（医疗机构制剂）注册批件、再注册批件、注册补充申请批件，必要时查询国家局数据库。

检查内容：

2.1药品批准证明文件中载明的药品（制剂）名称、剂型、规格、药品有效期、生产（配制）地址等信息是否发生变更，变更是否经过国家局或者省局批准。

2.2药品批准证明文件是否在有效期内，到期是否通过再注册。

3.药品GMP证书合法性

检查方法：

检查GMP证书和GMP认证申报材料。

检查内容：

3.1制剂剂型、中药饮片炮制范围、原料药品种及其生产车间是否取得相应GMP证书。

3.2中药饮片生产品种是否在GMP认证申报范围内，超出范围的品种是否通过市局组织的现场检查。

3.3药品GMP证书是否在有效期内。

（二）机构和人员

1.组织机构

检查方法：

检查组织机构框图，抽查关键岗位职责和有关管理文件。

检查内容：

1.1是否设立了与生产品种相适应的质量管理、生产管理、设备管理、仓储管理等部门。

1.2质量管理部门是否独立设置（不得隶属于其他部门，也不得归属质量管理负责人或者企业负责人以外的其他人员领导）。

1.3是否设置药品不良反应监测报告机构或者明确专人负责药品不良反应监测报告工作。

2.岗位职责

检查方法：

抽查部门、岗位职责文件，对照组织机构框图和岗位实际设置情况。

检查内容：

2.1是否每个部门、每个岗位均明确了岗位职责。

2.2岗位职责之间是否存在交叉或者遗漏。

2.3质量管理部门岗位职责是否委托其他部门。

3.人员配置

3.1关键人员资质及变更

检查方法：

检查关键人员（质量管理负责人、生产管理负责人、质量受权人）学历、职称、执业药师证明文件原件，检查人员花名册、企业任命文件和工作经历，以及食品药品监管部门备案文件，检查相关岗位职责、培训档案，必要时检查相关人员薪酬领取凭证。

检查内容：

3.1.1关键人员配备是否到位，是否为企业全职人员。

3.1.2关键人员是否变更，变更是否经过食品药品监管部门备案。

3.1.3关键人员专业学历、技术职称、执业药师资格、入职年限、工作经历是否符合GMP要求。

3.1.4关键人员是否具备相应的履职能力，是否履行了相关职责。

3.2关键岗位管理、技术人员配置

检查方法：

抽查关键岗位（质量保证、质量控制、生产管理、设备管理）人员学历、职称、执业药师证明文件原件，检查人员花名册和培训档案，了解关键岗位工作量。

检查内容：

3.2.1质量管理部门、质量控制实验室、生产管理部门和生产车间、设备管理部门是否配备足够数量的专业技术人员，能够保证对质量保证、质量控制、生产管理、厂房设施设备管理等工作顺利有效开展。

3.2.2关键岗位人员是否掌握相关岗位职责和操作规程，具备足够的经验和能力完成所承担的工作。

4.人员卫生管理

4.1健康检查

检查方法：

检查人员卫生操作规程，人员花名册中抽取一定数量直接接触药品的操作和管理人员，检查人员健康档案中的健康检查表、健康检查记录。

检查内容：

4.1.1人员卫生操作规程是否包括健康检查、卫生习惯和着装有关的规定。

4.1.2直接接触药品的人员，尤其是新上岗人员是否健康检查合格后上岗。

4.1.3从事灯检、中间控制和检验等对视力有特殊要求工作的人员是否进行视力和辨色力的检查。

4.2洁净区着装和行为规范

检查方法：

检查洁净区更衣操作规程和洁净服洗涤、消毒、灭菌操作规程和记录，抽查洁净区操作人员培训档案；现场检查洁净区更衣间布局和更衣过程，检查待用工作服样式和标识，现场检查洗衣间及工作服洗涤、消毒、灭菌设备和现场操作情况。

检查内容：

4.2.1洁净区工作服式样和穿着方式是否与工作区域的洁净级别相适应。

4.2.2洁净区工作服洗涤剂和洗涤操作能否保证其不携带颗粒等污染物。

4.2.3清洁待用的洁净区工作服是否有完整包装和标明有效期的标识。

4.2.4进入洁净区的人员是否经过微生物、卫生和安全防护知识的培训。

4.2.5洁净区操作人员是否化妆或佩戴饰物,是否裸手接触药品或与药品接触的包装材料、设备表面。

5.培训

检查方法：

检查培训管理规程、培训方案或计划，抽查培训记录和考核情况。

检查内容：

5.1是否按照层级（公司、部门、班组）和岗位分组制订培训方案或计划。

5.2培训的内容是否包括与岗位要求相适应的岗位职责、操作规程和法规要求。

5.3培训结束是否结合培训内容对培训效果进行考核或者评估。

5.4培训是否按计划实施并有总结报告。

（三）厂房设施

1.厂房设施变更

检查方法：

现场检查厂房布局，对照竣工图纸或者企业GMP申报的布局图，检查有关变更记录和确认资料，检查省局备案的证明文件。

检查内容：

1.1是否发生生产厂房或者仓储设施增加，或者生产区功能间增加、减少、调整等变更。

1.2变更是否经过评估和必要的确认，是否经省局备案批准。

2.高活性产品生产厂房

检查方法：

结合设备布局图和送、回、排风图，现场检查厂房、设施、设备。

检查内容：

2.1青霉素类高致敏药品、生物制品生产是否采用专用、独立的厂房和设施、设备。

2.2β-内酰胺类、激素类、细胞毒性类等高活性药品和毒性中药饮片生产是否使用专用设施、设备。

2.3上述高活性药品的空气净化系统排风是否经净化处理。

3.生产区布局

检查方法：

现场检查厂房布局及厂房、设施、设备。

检查内容：

3.1洁净区顶棚、地面、墙壁是否平整易于清洁；照明、管道等公用设施安装是否有不易清洁的部位。

3.2生产和贮存区是否有足够的空间确保有序存放设备、物料、产品。

4.仓储区

检查方法：

结合仓库布局图、有关环境监测记录，现场检查仓储区。

检查内容：

4.1仓储区是否有足够的空间确保各类物料分类有序存放；是否有存放不合格、退货或者召回物料、产品的隔离区。

4.2是否有良好的通风、照明实施；是否有满足物料或产品贮存要求的温湿度调节、监测设施或者设备。

4.3阴凉库、冷库是否经过温度分布确认，是否安装温湿度自动监测记录装置。

4.4麻醉药品、精神药品、易制毒化学品、医疗用毒性药品专库门窗是否牢固，是否按规定配备双锁、监控报警装置。

5.空气净化系统

检查方法：

检查空气净化系统送风、回风、排风布置图和空调机组、洁净区现场，检查空气净化系统验证方案、报告和记录，检查空调机组运行记录、系统消毒记录；洁净区环境监测操作规程和记录；不同区域压差监测和控制情况。

检查内容：

5.1新建空气净化系统,是否经过设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）证明系统的适用性。

5.2空气净化系统性能确认（PQ）项目是否包括风量、换气次数和不同区域压差、温度、湿度、尘埃粒子、浮游菌、沉降菌、自净时间等关键参数，是否进行了高效过滤器完整性测试。

5.3空气净化系统发生机组改造、风管更换调整、高效过滤器更换、回排风口调整、洁净区面积和布局调整等变更情况，是否进行评估，并根据评估结果进行适当再确认。

5.4空调机组初、中效过滤器是否监测压差变化，是否根据压差变化进行清洗、更换；高效过滤器是否定期进行完整性测试并及时更换，是否具备使用气溶胶发测试过滤器完整性的设备和条件。

5.5是否对洁净区尘埃粒子、微生物进行定期动态监测，是否根据监测结果建立洁净区尘埃粒子、微生物监测的警戒限、纠偏限并规定超标处理措施。

5.6产品、物料暴露区域的洁净度级别是否符合GMP要求。

5.7洁净区与非洁净区之间、不同洁净级别之间的压差是否达到10Pa以上，产尘间对相同洁净级别其他房间是否保持负压。

5.8采用熏蒸降低洁净区内卫生死角微生物污染的消毒方法是否经过确认，确认参数是否包括消毒剂用量、消毒时间、消毒剂维持浓度、环境温和湿度、消毒剂残留等，是否使用适宜的生物指示剂进行消毒效果的确认。

5.9洁净区更衣室和物料出入通道是否安装气锁方式设计。

（四）设备管理

1.设备安装、使用、维护、维修

检查方法：

检查设备档案、设备操作规程、维护和维修操作规程和有关记录，现场检查设备操作、维护情况。

检查内容：

1.1主要设备和检验仪器是否建立档案，内容是否包括：

说明书、合格证、材质证明、装箱单、图纸等采购文件，开箱验收记录、安装调试记录等安装文件，DQ、IQ、OQ、PQ报告等确认文件。

1.2主要设备和检验仪器是否建立使用操作规程，操作规程是否能够详细、正确地指导操作；是否建立设备使用日志，将设备使用、清洁、维护、维修、确认等信息及时记录。

1.3主要设备和检验仪器是否建立预防性维护的操作规程和计划，是否按预防性维护计划和相关操作规程对设备仪器进行维护并记录。

1.4配备的衡器、量具、仪器、仪表的量程和精度是否和其用途相适应。

1.5设备直接接触药品表面的是否光洁、平整、易清洗，材质能够耐受清洗、消毒和腐蚀。

2.设备确认

检查方法：

检查验证总计划、用户需求（URS）、设备确认方案、报告和有关记录。

检查内容：

2.1主要生产设备是否通过确认证明其适应性；设备改造或者重大维修后是否进行再确认。

2.2非标准设备制造前，是否通过设计确认证明供应商的设计符合根据设备预定用途和GMP要求制定的用户需求（URS）。

2.3新的设备安装后是否通过安装确认确认设备安装符合设计标准，确认内容是否包括：

设备验收和记录、供应商资料归档、仪器仪表的必要的校准。

2.4设备安装完成后是否通过运行确认设备运行符合设计标准，内容是否包括根据预定用途制定的运行测试项目（包括设备运行的上下限），运行确认应进行必要的校准，建立设备操作、清洁和预防性维护保养程序，并对操作人员进行培训。

2.5设备性能确认是否能够证明设备性能适用于预定的生产工艺和产品。

2.6设备变更是否根据评估结果进行再确认。

3.设备清洁和清洁验证

检查方法：

检查设备、容器清洁操作规程，检查清洁验证方案、报告、记录，检查清洁验证残留物分析方法验证报告，现场检查设备、容器清洁状况。

检查内容：

3.1所有与产品接触的设备、容器是否均建立了清洁规程，清洁规程内容是否足够详细、完整，具备可操作性。

3.2是否配备设备、容器清洗后及时干燥的设备，已清洁的设备是否在清洁、干燥的条件下保存并有清洁标识。

3.3与产品接触的设备、容器清洁规程是否经过清洁验证证明其清洁方法关键参数的有效性，验证可接受标准是否包括产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准；是否通过验证确定了设备使用后至清洁前的间隔时间，以及设备清洁后的保存时限。

3.4不同产品使用相同清洁规程清洁的清洁验证，选用的产品残留标的物是否具有代表性。

3.5检测残留或污染物的检验方法是否经验证，且具备较高的检出灵敏度。

3.6增加新产品或者生产工艺、生产设备发生变更时，是否对清洁验证状态进行重新评估，是否进行必要的再验证。

3.7难以清洁的设备或者部件是否专用。

4.校准

检查方法：

检查衡器、量具、仪表、记录和控制设备、仪器等计量器具的校准管理规程，检查校准计划的实施情况和校准台账，检查衡器、量具、仪表、检验仪器等计量器具的校准报告和标识，检查校准操作规程和记录。

检查方法：

4.1是否建立年度校准计划，列明生产、检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备、仪器等计量器具的校准有效期和下次校准日期，校准周期是否根据计量器具的用途和使用环境进行评估确定。

4.2内部校准的计量器具是否建立校准操作规程，是否有校准记录和报告，是否使用计量标准器具进行校准，标准计量器具是否经过检定；外部校准的是否对其校准参数的适应性进行审核。

4.3生产、检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备、仪器等计量器具是否进行了校准，是否有明显的校准标识标明校准有效期，校准的量程范围是否涵盖时间生产和检验的的使用范围。

5.制药用水

5.1用途

检查方法：

现场检查用水点设置和实际操作情况，检查有关管理文件和记录。

检查内容：

5.1.1制备纯化水的原水，设备、器具、包材的粗洗用水，中药材洗润用水，原料药精精制前工序用水，非无菌制剂中药材提取用水是否至少符合生活饮用水标准。

5.1.2制备注射用水的原水，非无菌药品生产设备、器具、包材的最终淋洗用水，非无菌原料药精制用水，非无菌制剂配制用水，无菌制剂的中药材提取、精制用水，实验用水是否至少符合纯化水标准。

5.1.3无菌药品生产设备、器具、包材的最终淋洗用水，无菌原料药精精制、无菌制剂配制用水，无菌制剂的中药材提取用水，A/B洁净区使用的消毒剂、清洁剂配制用水是否符合注射用水标准。

5.2制备和分配

检查方法：

现场检查制水设备、储罐、分配管路和用水点设置，检查系统材质证明和安装记录，检查用水点布置图，审核系统操作规程和运行记录。

检查方法：

5.2.1纯化水系统原水处理所用多介质过滤器、活性炭过滤器、反渗透装置是否设置反洗装置和压力监测仪表；活性炭过滤器之后的制水设备、储罐、分配管路是否配备清洗、消毒的设施；制水设备是否配备水质（电导率）监测和报警装置，不合格水能否自动排放。

5.2.2二级反渗透之后的分配管路、储罐、阀门材质是否是无毒、耐腐蚀；分配管路和储罐是否经过钝化处理，焊点是否平滑。

5.2.3管路安装是否避免死角和盲管接，阀门是否无积水死角，管路坡度能否保证在最低点将分配管路的积水排空。

5.2.4纯化水、注射用水储罐是否安装不脱落纤维的疏水除菌过滤器，注射用水储罐安装的除菌过滤器是否配备加热装置；过滤器安装前是否进行了完整性测试，并定期更换。

5.2.5纯化水分配是否采用循环方式，注射用水分配能否保证70℃以上保温循环。

5.2.6纯化水、注射用水储罐和分配管路、阀门是否出现渗漏。

5.2.7是否建立系统运行记录，将系统运行的开始、结束时间以及制水设备显示的各类关键参数及时记录。

5.3维护、清洁、消毒、灭菌

检查方法：

预防性维护操作规程、计划和记录，检查清洁、消毒、灭菌操作规程和记录。

检查内容：

5.3.1多介质过滤器、活性炭过滤器、反渗透膜及其管路是否根据压力及产水量的变化进行反洗，必要时定期更换。

5.3.2活性炭过滤器、反渗透膜及其管路是否定期采用适宜的方法消毒。

5.3.3纯化水、注射用水储罐和分配管路是否按照操作规程定期清洗、消毒或者灭菌。

5.3.4纯化水、注射用水储罐和分配管路清洗、消毒、灭菌程序是否经过验证。

5.4验证

检查方法：

检查水系统验证（DQ/IQ/OQ/PQ）方案、报告和记录。

检查方法：

5.4.1新建纯化水、注射用水系统,是否经过设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）证明系统的适用性。

5.4.2纯化水、注射用水系统性能确认记录制水设备关键参数，并对产水量、流速、水温等关键参数和储罐、总送和总回、各用水点的水质进行确认。

5.4.3纯化水、注射用水系统性能确认是否分三个周期进行：

第一个周期，系统进行试运行，产水不得用于生产，密集监测储罐、总送和总回、各用水点水质；第二个周期时间、监测频率与第一个周期相同，但产水可供生产使用；第三个周期为连续一年的水质监测，监测频率与日常监测相同。

5.4.4纯化水、注射用水系统是否发生设备改造、储罐和管路更换、分配管路调整、用水点增加或者减少等变更，变更是否根据评估结果进行适当再确认。

5.5水质监测和回顾

检查方法：

饮用水、纯化水、注射用水监测规程和记录，检查制水岗位、化验室水质检验条件，水质监测记录和报告，检查纯化水、注射用水质量回顾报告。

检查内容：

5.5.1饮用水每年是否至少按照国家生活饮用水标准检验1次。

5.5.2纯化水、注射用水制水系统是否安装电导率监测装置并实行在线监测；注射用水储罐和分配管路是否安装水温检测装置并实行在线监测。

5.5.3制水岗位是否对纯化水储罐、总送水口、总回水口的电导率、酸碱度等指标进行定时监测。

5.5.4是否按照监测规程对纯化水、注射用水储罐、总送水口、总回水口和各用水点进行定期取样，并按照中国药典的规定进行全检。

5.5.5是否对水质监测结果进行定期回顾，形成水质监测报告，是否根据水质回顾结果建立制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度。

（五）物料与产品

1.物料供应商评估

检查方法：

检查物料供应商评估操作规程、供应商档案、合格供应商名单、药品注册申报和批准资料，现场检查库存物料实物和有关接收、出入库记录。

检查方法：

1.1是否建立各类物料供应商评估和批准的操作规程，明确供应商资质、选择原则、评估方式、评估标准和批准程序及现场审计人员组成和资质。

1.2物料供应商的质量评估、批准、否决是否由质量管理部门独立进行；质量管理部门是否设立专人负责供应商评估和批准工作；已批准的供应商是否建立合格供应商名单并分发到采购、仓储等有关岗位。

1.3对原辅料、直接接触药品的包装材料等主要物料供应商是否进行质量体系现场审计并有现场现场审计报告，审计的内容是否涵盖供应商资质、质检报告真实性以及供应商的质量体系要素。

1.4改变主要物料的供应商，批准前是否进行了小批量试制和稳定性考察，正式用于生产前是否进行了生产工艺的在验证，并对验证产品进行稳定性考察。

1.5生产药品使用的辅料、直接接触药品的包装材料是否具备合法的批准文件。

1.6进口原辅料、直接接触药品是否符合国家相关的进口进口管理规定。

1.7是否与主要物料供应商签订质量协议，明确质量标准、生产工艺及变更等质量要求和质量责任。

1.8是否定期对供应商定期进行质量评估或现场审计，是否定期回顾物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录，形成物料质量回顾分析报告。

1.9是否对每家物料供应商均建立质量档案，档案内容是否完整。

2.物料接收和储存

检查方法：

检查物料接收、贮存操作规程和记录，现场检查仓库、物料及其货位标识。

检查内容：

2.1是否建立物料接收规程，入库前是否对物料运输条件进行确认并进行必要的外部清洁和检查，确保物料包装清洁、完整，确保物料与订单一致且来自合格供应商；每批物料是否有内容完整的接收记录。

2.2是否建立物料代码和接收批号编制的操作规程，库存的物料是否有标明物料名称、代码、接收批号、质量状态、有效期（复验期）的标识，物料和产品是否根据其质量状态（待验、合格、不合格）实行色标管理。

2.3物料和产品是否根据其储存要求分批有序定置储存。

2.4原辅料是否按照物料有效期贮存，没有标明有效期的是否根据稳定考察的结果，规定使用期限或者复验期。

2.5印刷包装材料印制内容是否与药品监管部门核准的内容一致，是否保存经质量管理部门签字批准的原版实样。

2.6印刷包装材料是否设置专门安全区域专人妥善存放；切割式标签或者其他散装印刷包装材料是否置密闭容器储运。

2.7麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品以及易燃易爆危险品验收、储存、管理是否符合国家有关规定。

2.8大宗液体物料是否经检验合格放行后与现有库存混合；大宗液体物料的贮存容器及其进、出料管路是否有标识。

2.9可在室外存放的物料容器标识是否清晰，开启和使用前是否适当清洁。

2.10不合格物料、中间产品、待包装产品和成品是否每件包装均有醒目的标识，是否在隔离区内妥善保存。

3.物料和产品放行

检查方法：

检查物料、产品放行操作规程和批生产记录、放行审核记录。

检查内容：

3.1是否建立物料、产品批准放行的操作规程明确批准放行的标准和职责，是否建立放行审核记录。

3.2物料是否指定人员签字批准放行，放行质量评价是否包括生产商检验报告、包装完整性密封性检查情况和质量检验结果。

3.3每次接大宗液体物料时，是否经检验合格放行后再与现有库存混合；

3.4产品在放行前，是否对每批药品进行质量评价，质量评价是否包括以下内容：

3.4.1主要生产工艺和检验方法经过验证；

3.4.2已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生产条件和生产记录；

3.4.3所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名；

3.4.4变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准；

3.4.5对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核；

3.4.6所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过彻底调查和适当处理；偏差涉及的其他批次产品已一并处理。

3.5每批药品是否由质量受权人签名批准放行；

3.6疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品放行前是否取得批签发合格证明。

3.7物料和成品在质量管理部门批准放行之前是否按照待验管理。

4.产品发运、退货与召回

检查方法：

检查产品发运、退货和召回的操作规程和记录，现场检查仓库和产品。

检查内容：

4.1每批产品是否均建立发运记录，内容是否包括：

产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期、运输方式。

4.2是否建立退货记录，内容是否包括：

产品名称、规格、批号、数量、退货货单位和地址、退货原因及日期、最终处理意见；同一产品同一批号不同渠道的退货是否分别记录、存放和处理。

4.3退货重新包装、发运是否经过检查、检验、调查证明退货质量未受影响，是否经质量管理部门评价批准。

4.4是否制定召回操作规程和记录；是否定期进行召回演练以评价召回系统的有效性；因存在安全隐患决定召回的是否报告监管部门。

4.5召回、退货的产品是否单独隔离存放；除有证据证明质量未受影响的外，是否按规定进行销毁。

（六）确认与验证管理

检查方法：

检查验证总计划，检查设备验证、工艺验证、清洁验证、分析方法验证等方案、报告、记录。

检查内容：

1.验证总计划

1.1是否制定了验证总计划，验证总计划是否经过审核批准。

1.2验证总计划是否包含以下信息：

确认与验证的管理要求，确认与验证活动的组织机构，待确认或验证项目的概述，文件格式（包括确认或验证方案和报告的格式），验证计划和日程安排，变更控制，所引用的文件、文献等。

2.验证和确认实施

2.1设施、系统和设备是否经过确认并符合要求后投入使用，生产工艺、清洁规程、分析方法是否经过验证。

参与确认或验证的人员是否经过适当的培训。

2.2是否针对每个验证、确认项目制定验证、确认方案，方案是否经过审核批准。

2.3验证、确认是否按照批准的方案实施。

2.4.验证、确认完成后是否有经审核批准的验证、确认报告和记录。

（七）文件管理

检查方法：

检查文件管理操作规程，检查文件分发、撤销、复制、销毁记录。

检查内容：

1.文件格式、内容