放射性肺损伤的研究进展.docx

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放射性肺损伤的研究进展

放射性肺损伤的研究进展

【摘要】放射性肺损伤是胸部肿瘤放射医治引发的并发症，一样有2种表现形式：

初期急性放射性肺炎和后期放射性纤维化。

发病机理研究要紧为细胞因子学说。

细胞因子作为分子水平的生物效应调剂因子，在放射性肺损伤的发病及病理进程中的作用已引发普遍的重视。

在研究细胞因子致病作用的同时，亦进一步探讨相关细胞因子在放射性肺损伤的预测、监控、预防和医治方面的意义。

放射性肺损伤的病理改变随着照射后时刻延长慢慢加重，肺泡是要紧受损部位，大体病变是肺充血、水肿、肺间质增厚纤维化。

CT、X线是临床对其最经常使用的检查方式，表现要紧包括毛玻璃改变、斑片影及纤维索条影，与正常组织分界清。

放射性肺损伤不可逆转，预防比医治更重要。

【关键词】放射医治；放射性肺损伤；细胞因子

放射性医治是现代医治肿瘤的经常使用手腕之一，肺癌、乳腺癌、食道癌等胸部肿瘤患者常需同意胸部放射医治。

肺是辐射中度灵敏器官，放射医治可使肿瘤周围的肺组织因受到的放射剂量超过其发生生物效应的阈值而产生不同程度的肺损伤。

放射性肺损伤是胸部肿瘤放射医治的常见并发症，临床上常有2种表现形式，初期急性放射性肺炎和后期放射性纤维化。

常见病症是咳嗽和呼吸困难，阻碍患者的生存质量，而且病症是渐进的，严峻者可进展为呼吸衰竭危及患者的生命。

放射性肺损伤严格意义上来讲是无菌性炎症，最近几年来又称为放射性肺病，其一旦发生往往不可逆转，因此预防比医治更重要［1］。

放射性肺损伤限制了放疗在肿瘤医治中的有效应用，其发病机理仍不明，缺乏简便易行的预测指标，成为胸部放射医治的棘手问题。

1发病机制

放射性肺损伤的发病机理的研究始于20世纪50年代，那时多为病理形态学观看；80年代集中于“关键靶细胞”的研究。

归纳起来有几种学说：

①肺泡上皮细胞损伤；②肺血管内皮细胞损伤；③肺泡巨噬细胞；④细胞生长因子；⑤免疫反映；⑥淋巴管受累；⑦巨细胞病毒参与［2］。

随着分子生物学技术的进展，人们慢慢熟悉到单一靶细胞或靶组织受损的观念已无法说明肺照射后一系列的动态转变。

大量动物实验和临床研究说明，放射性肺损伤不单单是单一靶细胞损伤的结果，而是一个有多种细胞参与，多种细胞因子调控的复杂进程。

此刻公认的细胞因子学说提出：

细胞因子媒介的多细胞间的彼此作用起始并维持着放射性肺损伤的全进程［3-4］。

肺组织照射后在临床和组织病理上表现出一个暗藏期，可是在分子生物水平上，放射损伤并非存在暗藏期，所谓的暗藏期即肺内多种效应细胞完成细胞间质损伤信息传递，启动多种细胞因子瀑布效应时期［5～7］。

因此，正常肺组织对放射损伤的反映是一个动态的持续进程。

肺内细胞因子可由肺泡巨噬细胞、肺间质细胞（成纤维细胞）、肺泡上皮细胞及淋巴细胞受到激活而产生分泌，在肺内发挥多种生物效应。

基础和临床研究证明，与放射性肺损伤的发生进展紧密相关的细胞因子要紧包括增进成纤维细胞增殖分化、调剂细胞外基质代谢的转化生长因子－β（TGF-β）、血小板衍化生长因子（PDGF）和介导炎性反映为主的肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素－1（IL-1）、白介素－6（IL-6）。

国内外广大学者对放射性肺损伤的发病机制进行普遍深切的研究，尽管并无完全明了，但对细胞因子对放射性肺损伤的重要性、关键性有深刻说明，从而为临床对放射性肺损伤的预测、监控、预防及医治方面提供了重要依据。

细胞因子与放射性肺纤维化的关系是最近几年来研究的热点问题。

此刻较受重视的细胞因子有TGF-β、TNF-α、IL-一、PDGF等［8-9］。

TGF-β是一种多功能细胞因子，具有调剂细胞生长、抑制免疫活性、调剂细胞外基质的功能，是组织细胞应答放射性刺激的要紧因子，其水平升高已被视为放射性肺损伤的标志之一［10］。

放射性肺纤维化的发生是一个由多种细胞因子启动和维持的胶原蛋白代谢调控失调的结果。

在众多的促纤维细胞生长因子中TGF-β被以为与放射性肺纤维化发生和形成关系最紧密的介导因子［11］。

作为强有力的促纤维细胞生长因子，TGF-β要紧作用表现为：

①趋化并增进成纤维细胞割裂增殖及成熟分化；②刺激成纤维细胞大量合成胶原蛋白I、Ⅲ、Ⅳ，尤其是IV型胶原蛋白，以增加肺间质的胶原成份。

同时可抑制胶原蛋白酶及纤溶酶原激活物的合成，减少肺间质细胞外基质（ECM）的降解；③趋化炎性细胞及单核巨细胞，合成释放PDGF、TNF、IL-一、IL-6等细胞因子，扩大生物效应［12］。

TNF-α是细胞因子调剂网络的启动因子，在放射性肺炎的发生和维持进程中有着重腹地位。

在TNF-α的作用下，血管内皮细胞的反映性改变、前列腺素的合成增加、凝血酶原调剂蛋白受抑，引发微血管内凝血，同时TNF-α发挥阳性化学趋化作用，诱导中性粒细胞、淋巴细胞等炎性细胞的渗出，启动炎性反映。

另外TNF-α引发IL-一、IL-六、MCP等其他细胞因子的合成释放，产生细胞因子的瀑布效应，因此TNF-α在放射性肺炎的发病机制起着关键作用。

Fu等［10］的研究说明：

在放射医治终止时TGF-β血浆水平较放射医治开始时升高较多，患者发生辐射诱导肺损伤的概率较大。

Anscher等［13］测定了肺癌患者在放疗前、放疗进程中及放疗后随访期的血浆TGF-β含量的转变，发此刻发生放射性肺损伤的患者中血浆含量在放疗终止时持续升高，因此提出可用TGF-β作为放射性肺损伤的危险预测因子。

Rubin等［6］从胸部放射后BALB/c中取得肺泡巨噬细胞，经测定其TGF-β和TNF-α的产生和释放均较正常增加。

Vujaskovic等［14］研究了27例Ⅲ期肺小细胞肺癌的患者，发生放射性损伤的医治期间血浆TGF-β持续增高而不发生放射性肺损伤的患者血浆TGF-β无转变。

Rube等［15］实验说明,C57BL小鼠同意12Gy照射后,其肺组织中TNF-α等前炎性因子存在一个双向升高的表达峰，第1个峰值出此刻照射后数小时内（1～6h），这说明细胞因子的表达比先前以为的要早得多；而第2个峰出此刻照射后8周左右，这正好同组织病理学上的急性放射性肺炎显现的时刻相吻合。

Rube等［16］的另一个实验也指出，细胞因子表达的增加及这些细胞因子诱发的各类反映是放射性肺损伤的决定因素。

传统观点以为急性放射性肺炎和放射性肺纤维化是同一个病理进程中发生和进展的两个时期,二者是一个线性的持续进展进程。

可是最近研究中所发觉的现象和数据对这一观点提出质疑。

有实验［17］对425例同意过胸部放射医治的乳腺癌患者进行CT扫描检查，发觉并非是所有发生放射性肺炎的患者最后都会形成纤维化，但最后发生放射性纤维化的患者都发生过放射性肺炎。

同时,用抗炎的方式能够减轻放射性肺炎患者的临床病症,可是没有证据证明其对放射性肺纤维化的发生有任何预防爱惜作用［18］。

以上这些事实说明,线性的进展进程并非能用来讲明放射性肺损伤的进程。

此刻普遍以为,放射性肺损伤进程是一个网状交织的进程,整个进程十分复杂。

放射性肺损伤的发生取决于肺同意射线剂量，存在一个生物阈值，射线剂量在阈值范围内，可不能发生病理转变，超过阈值启动细胞因子瀑布效应，一旦发生不可逆转，因为其不同与平常炎症，是一种无菌性炎症。

肺照射后射线引发多种靶细胞的损伤,细胞损伤后当即引发各类细胞因子和炎性因子的表达,而且激活机体的免疫机制（此刻的证据多为CD4+T细胞），这些细胞因子和免疫细胞会引发照射区同侧或对侧非照射区发生无菌性炎症；同时在放射性肺炎发生的初期,损伤的靶细胞（如纤维母细胞等）就在一些相应的细胞因子的调剂下开始分泌Ⅲ型原胶原多肽,照射区肺组织的肺纤维化的进程也开始进行。

肺纤维化进程是和炎性进程同时进行的,而并非是传统观点以为的在放射性肺炎以后放射性肺纤维化才开始发生。

放射性肺炎和放射性肺纤维化这二者之间既不是两个完全独立的病理改变,也不是一个简单的线性前后关系,而是在各类靶细胞和细胞因子的一起作用下彼此阻碍、彼此调剂的。

2病理转变

放射性肺损伤的病理改变是一个动态进展进程，随着照射后时刻的延长慢慢加重，肺泡是要紧损伤部位，大体病变成肺充血、水肿、肺间质增厚及肺泡腔萎陷，变小［19］。

后期肺损伤以肺泡距离的进行性纤维化为特点，慢慢显现肺泡萎缩并由结缔组织填充。

白蕴红等［20］把放射性肺损伤的病理改变分为4期：

渗出期、肉芽生长期、纤维增生期和胶原化期。

即初期以渗出为主～1个月）；中期以肉芽形成为主（2～3个月）；后期以纤维化为主（3～6个月）；晚期以胶原化为主（6个月以后）。

有资料显示损伤的病理转变进程也可分为3期急性炎症期（照后1个月内），肺泡腔内可见渗出和出血，支气管上皮细胞坏死脱落；增生期（照后1～3个月），支气管和血管周围可见以淋巴细胞为主的炎性细胞浸润；纤维化期（照后6个月），局灶性肺泡腔消失，成纤维细胞增生和肺组织局灶性实变。

放射性肺损伤的最大体的病理改变是由于电离放射产生的游离基，损伤了细胞膜和染色体的DNA，致使细胞功能不良和死亡［21］。

在急性期，毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞发生肿胀、空泡和脱落，毛细血管充血和栓塞形成，富含蛋白质的液体通过已损伤的肺泡上皮流入气腔内。

在有些肺泡内形成由上皮细胞碎屑、含纤维素的渗出和巨噬细胞组成的透明膜。

以后在肺泡内的渗动身生进行性激化；由于水肿、单核细胞增多及胶原纤维的沉着而致间质增厚。

假设上述改变不能完全消散时，慢慢演变成慢性纤维化。

现在肺泡腔萎陷，几乎完全闭塞，间质内的纤维性组织也大量增加。

3影像学表现

影像学检查关于放射线性肺损伤的初期诊断和随访有重要价值。

CT和X线是临床上最经常使用的放射性肺损伤的检查方式。

CT的分辨率明显高于一般X线胸片，灵敏性也高，可发觉同期X线不能明确的轻微渗出性病变，对病变的显示时刻早［22］。

CT由于较高的密度分辨率和空间分辨率，其关于放射性肺损伤的诊断价值日趋受到人们的重视。

多排螺旋CT（MSCT）与一般CT相较有许多优势:

扫描速度快,可将扫描时刻缩短到原先的1/6～1/8,减少了呼吸对影像的阻碍，同时分辨力高，对肺损伤微小渗出性病变的观看结果更准确。

HRCT扫描模式具有高空间分辨力,优于常规CT扫描，对观看放射性肺损伤专门是急性期微小而浅淡的渗出性病变有显著优势，因此其关于放射性肺损伤的诊断价值日趋受到人们的重视。

放射性肺损伤影像学表现要紧包括肺部毛玻璃改变、斑片状高密度影、大片实变影及纤维条索影（见表1）。

①肺毛玻璃改变代表初期放射性肺炎时期，其病理改变要紧为肺泡内出血水肿，表现为放射野内显现均匀的密度轻度增加的阴影，病变密度浅淡,其内可见肺纹理,境遇不清。

若是病灶发生在肺尖或锁骨下区时，应与结核区别。

结核病灶多样化，密度高低不均，另外，放疗病史是辨别的要紧依据。

②斑片状高密度影亦代表放射性肺炎时期，表现为肺野内显现斑片状的实变影，但不必然完全局限于放射野内。

斑片状高密度影有两种表现:

均匀实变影和散在散布的实变影,有报导以为这可能是渗出性病变进展的不同时期［23］。

其病理改变要紧为是肺泡内纤维素渗出、透明膜形成的结果,因此密度较毛玻璃改变高，边缘较清楚，此类病灶应与肺部感染性病变区别。

感染性炎症一样边缘模糊，密度浅淡，与正常肺组织分界不清，抗炎医治后病变可完全消失。

③稍晚期显现含气不全征表现，即照射野内跨肺叶、段散布的条形或三角形致密影，边缘整齐，内可见支气管充气征，通常会进展为肺纤维化。

含气不全征象形成的缘故一方面与大量的纤维化对肺组织牵拉有关，另一方面可能是胸部照射后肺泡Ⅱ型细胞损伤致使表面活性物质缺乏，使肺泡不稳固，进而塌陷发生肺萎陷的结果［20］。

④纤维化病变成慢性期表现，要紧见于放疗后半年。

病变趋向稳固，病理上形成不可逆的纤维化改变。

致密纤维化表现为条索影增加，病变范围变小，密度增高，绒毛状边缘消失，边缘锐利，界限分明，形成所谓的“直边效应”，肺体积缩小，支气管扩张伴同侧胸膜增厚及肺门移位，对侧代偿性肺气肿。

纤维化病灶要紧应与肺不张辨别，辨别点主若是一样的肺不张在征象上没有与放射野一致的边缘平直征象及跨肺叶、肺段的放射性肺损伤的散布特点。

放射性损伤可使胸膜、心包膜反映性渗出增加，引发胸腔积液和心包积液，同恶性肿瘤患者的肿瘤转移不同。

后者积液量较大，且进行性增多，胸膜面上可见结节灶。

有些肿瘤放疗后肺部放射性损伤有必然特点。

如食道癌放疗患者表现为对称性的前纵隔双侧纵条状及胸椎两旁“八”字形密度增高影。

另外放射性肺损伤的发生给随访观看该处肿瘤放疗成效及肿瘤是不是复发带来困难，可行增强检查以辅助诊断。

李而周等［24］依照病灶显现早晚，将放射性肺损伤的影像表现分为4型：

Ⅰ.片状渗出型；Ⅱ.补丁实变型；Ⅲ.含气不全型及Ⅳ.浓密纤维化型。

Ⅰ型被以为在HRCT上是一种可逆性征象，通过及时抗感染、输氧医治后渗出表现可完全吸收，不留任何痕迹。

而显现Ⅱ型踊跃医治后渗出大体吸收，会残留少量纤维索条影。

当显现Ⅲ、Ⅳ型CT表现时，一样视为不可逆表现，临床上用踊跃抗炎、给氧加激素医治减缓病症。

表1放射性肺损伤各期的影像学表现分期X线征象CT征象初期渗出为主（1-3月）片状浸润,毛玻璃样改变或斑片影照射野内淡薄毛玻璃样改变,或斑片状密度增高影中期气道异样（3～6月）初期间质改变,肺纹理模糊增多照射区实变影，跨越肺段、肺叶散布，内见支气管充气征，纤维索条牵拉晚期间质改变,纤维增生为主（6个月以上）密度增高的网状和不规那么条索阴影，边界清楚,伴胸膜增厚及纵隔移位肺容积缩小,纤维条索影增多,小叶距离增厚,同侧胸膜增厚及支气管、肺门、纵隔牵拉移位4展望

放射性肺损伤的发生是多因素造成的结果,一旦进展到纤维化时期,往往不可逆转,因此在放射性肺损伤进展进程中,预防具有极为重要的作用。

临床上对放射性肺损伤的预防主若是减少肺组织的放射剂量，尽可能缩小照射面积，预防伤风，减少抽烟，医治肺部慢性疾病。

第一肺对放射线的耐受性存在个体不同。

所谓的耐受剂量在临床上是各参考值，部份病例在这一参考值之内就会显现放射性肺炎的表现。

干与放射性肺损伤的进程可能是减少胸部照射并发症的一种方式，但这种方式是后效性而非前效性的。

通过细胞因子的检测，在医治前识别那些发生医治相关的肺炎及肺纤维化的高危个体更成心义。

再者提高对放射性肺炎的熟悉，放疗中周密观看注意放射性肺炎的初期病症和初期诊断，并给和时和适当的处置。

踊跃抗炎、给氧，必要时大剂量激素医治能够减少放射性肺损伤的程度。

目前，其发生机理尚未说明，大多药物仍限于动物实验，临床尚无有效药物医治。

随着影像设备的不断更新、影像诊断的进展，期待更早地发觉放射性肺损伤，初期预防及医治。

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