醇的制备060226.docx

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醇的制备060226

经典化学合成反应标准操作

醇的制备

编者：

李荣坡王锋雷庭军

药明康德新药开发有限公司化学合成部

1.羧酸酯和羧酸还原为醇……………………………………………3

1.1羧酸酯还原成醇…………………………………………………3

1.1.1金属钠和醇为还原剂（Bouveault-Blanc反应）………………………3

1.1.2金属氢化物为还原剂……………………………………………………4

1.2羧酸还原为醇……………………………………………………7

1.2.1氢化铝锂还原羧酸为醇……………………………………………………7

1.2.2硼烷还原羧酸为醇……………………………………………………8

1.2.3Lewis酸存在下硼氢化钠还原羧酸为醇……………………………………10

1.2.4硼氢化钠还原活性酯或酰氟为醇………………………………………………11

2.卤代烃的水解反应制备醇…………………………………………………………13

2.1在碱性水溶液中，脂肪组卤代烃的卤原子被羟基取代生成醇……………………13

3.醛和酮转变成醇…………………………………………………………………………17

3.1醛和酮的加氢还原…………………………………………………………………17

3.2金属还原……………………………………………………………………………18

3.3金属氢化物还原………………………………………………………………………22

3.3.1反应机理……………………………………………………………………22

3.3.2试剂的主要性质及反应条件…………………………………………23

3.4醇铝还原剂还原（Meerwein-Ponndorf-Verley反应）………26

3.4.1反应机理及影响反应的因素…………………………………………………26

4．通过有机金属试剂对醛、酮、环氧、及羧酸衍生物加成反应得到

醇…………………………………………………………………………………..…………29

4.1有机金属试剂对醛制备仲醇……………………………………………………………30

4.2有机金属试剂对酮加成制备叔醇………………………………………………………31

4.3有机金属试剂对环氧加成制备醇………………………………………………………33

4.4有机金属试剂对酸加成制备叔醇………………………………………………………34

4.5有机金属试剂对酯加成制备叔醇………………………………………………………35

5.烯烃制备醇………………………………………………………………….……………37

5.1硼氢化反应………………………………………………………………………………37

5.1.1Mechanism……………………………………………………………………..………38

5.2烯烃双羟基化制备邻二羟基化合物……………………………………………..……41

5.2.1顺式羟基化……………………………………………………………………………41

5.2.3反式羟基化………………………………………………………………………….…43

5.3烯烃羟卤化反应制备邻卤醇…………………………………………………..…….…44

5.4Kennedyoxidativecyclization……………………………………………………….…45

5.4.1Mechanism…………………………………………………………………………..…45

5.5Baylis-Hillmanreaction…………………………………………………………………49

5.5.1Introduction…………………………………………………………………….………49

5.5.2Mechanism……………………………………………………………………………49

6.通过环氧制备醇………………………………………………………………………...…51

7.手性醇的合成……………………………………………………………………...………53

7.1不对称酮还原为手性的仲醇……………………………………………………..……53

7.2Sharpless不对称双羟化…………………………………………………………….…56

7.3Sharpless不对称羟胺化………………………………………………………….……56

.7.4通过不对称环氧化引入手性……………………………………………………...…57

7.5从手性氨基酸合成手性羟基酸…………………………………………………….…59

8其他合成方法………………………………………………………………….……..…61

1．羧酸酯和羧酸还原为醇

1.1羧酸酯还原成醇

羧酸酯一般来说较易被还原伯醇，其常用的方法为金属钠和醇Na-EtOH；金属氢化物如氢化铝锂（LAH）,硼氢化钠（钾）等。

其中金属氢化物是最为常用的还原剂。

1.1.1金属钠和醇为还原剂（Bouveault-Blanc反应）

本反应是将羧酸酯用金属钠和无水醇直接还原生成相应地伯醇，主要用于高级脂肪羧酯的还原。

由于催化氢化和氢化铝锂的广泛应用，此法在实验室中已经很少采用，但是因为其简便易行，在工业上仍然广泛应用。

Bouveault-Blanc反应的历程可能如下：

1.1.1.1金属钠和醇为还原剂（Bouveault-Blanc反应）示例1

Thecentralneckofa5-l.three-neckedround-bottomedflaskisfittedwithastoppercarryingamercury-sealedmechanicalstirrer.Oneofthesidenecksisconnectedbymeansofashortpieceofheavyrubbertubingtoalargerefluxcondenserabout2m.long,withaninnertube2.5cm.indiameter.Thethirdneckisfittedwithaseparatoryfunnel.

Intheflaskareplaced70g.（3moles）ofsodiumand200cc.ofdrytoluene.Theflaskisheatedinanoilbathuntilthesodiumismelted.Thestirreristhenstarted;whenthesodiumisfinelydivided,theoilbathisremovedandthemixtureallowedtocool.Stirringmustbecontinuedduringthecoolinginordertokeepthesodiumfinelydivided.

Whenthemixturehascooledtoabout60°,thereareaddedfromtheseparatoryfunnel,first,asolutionof114g.（0.5mole）ofethyllauratein150cc.ofabsolutealcohol,then500cc.moreofalcohol,asrapidlyasispossiblewithoutlossofmaterialthroughthecondenser.Thetimerequiredfortheadditionoftheestersolutionandthealcoholislessthanfiveminutes,usuallytwoorthreeminutes.Whenthereactionhassubsided,theflaskisheatedonasteambathuntilthesodiumiscompletelydissolved.Themixtureisthensteam-distilledtoremovethetolueneandethylalcohol.Thecontentsoftheflaskaretransferredtoaseparatoryfunnelwhilestillhotandwashedthreetimeswith200-cc.portionsofhotwatertoremovethesodiumlaurate.Thelaurylalcoholisextractedwithetherfromthecooledmixtureandthewashings.Thecombinedetherextractsarewashedwithwater,sodiumcarbonatesolution,andagainwithwater,anddriedoveranhydrousmagnesiumsulfate.Theetherisevaporatedandthelaurylalcoholdistilledunderdiminishedpressure.Theyieldis60–70g.（65–75percentofthetheoreticalamount）ofaproductboilingat143–146°/18mm.or198–200°/135mm.

1.1.2金属氢化物为还原剂

羧酸酯用0.5mol的氢化铝锂还原时，可得到伯醇。

如仅用0.25mol并在低温下或降低氢化铝锂的还原能力，可使反应停留在醛的阶段。

降低氢化铝锂还原能力可以提高还原反应的选择性。

常用的的方法是加入不同比例的无水三氯化铝或者加入计算量的醇，取代氢化铝锂中1-3个氢原子而成铝烷、或烷氧基氢化铝锂。

如用烷氧基氢化铝锂还原α,β-不饱和酯到α,β-不饱和醇，若单用氢化铝锂还原，则得到饱和醇。

单纯使用氢化硼纳纳还原酯效果较差，若在Lewis酸如AlCl3,ZnCl2存在下，还原能力大增，可顺利的还酯，甚至可还原某些羧酸。

由氢硼化钠和酰基苯胺在α-甲基吡啶中反应，生成的酰苯胺氢硼化钠是还原酯的有效试剂。

其优点：

反应操作简便，不需要无水条件，反应选择性好。

1.1.2.1LAH还原羧酸酯成伯醇示例2

利用LAH还原羧酸酯到伯醇是一个快速，后处理较为简便的方法，一般情况下，酯基可在零下30℃下反应30分钟即可被还原。

因此即使分子内有酰胺或其他一些敏感的官能基存在也没什么关系。

Adry,500-mL,three-necked,round-bottomedflaskisequippedwitha150-mLpressure-equalizingadditionfunnel,arefluxcondensertoppedwithaninertatmosphereline,aglassstopper,andanegg-shapedmagneticstirringbar.Theflaskischargedwithlithiumaluminumhydride（2.66g,0.070mol）andanhydrousether（50mL）.Theflaskiscooledto5°Cinanice-waterbath.Asolutionof（2R）-methyl4-（tert-butyldimethylsilyloxy）-2-（dimethylamino）cyclohex-3-enecarboxylate（22.4g,0.072mol）inether（80mL）istransferredtotheadditionfunnelandaddedovera30-minperiod.Thereactionmixtureisstirredforanother15min,dilutedwithether（100mL）,andquenchedbydropwiseadditionofwater（9mL）.Theice-waterbathisremoved,theresultinggraysuspensionisallowedtoreachroomtemperature,andthemixtureisstirredvigorouslyforanadditional60min.Themixtureistransferredtoa1.0-LErlenmeyerflaskanddilutedwith350mLofether.Anhydroussodiumsulfate（Na2SO4）（60g）isadded,thesuspensionisstirredfor30min,andfiltered.Thefiltercakeiswashedtwicewithether（50mLeachtime）.Thesolventisremovedonarotaryevaporatorandtheremainingvolatilematerialisremovedunderhighvacuumtoafford18.6g（91%）of（（2S）-4-（tert-butyldimethylsilyloxy）-2-（dimethylamino）cyclohex-3-enyl）methanolasaviscousclearoil.

1.1.2.2异丁醇铝还原α,β-不饱和酯到α,β-不饱和醇示例3

Toasolutionof3-（1H-benzoimidazol-5-yl）-acrylicacidmethylester（50mgin1MLdrytetrahydrofuran）at-78.deg.C.wasadded1.24NLofa1Msolutionoflithiumtri-sec-butylborohydrideintetrahydrofuranandthemixturestirredat-78.deg.C.for4hoursfollowedbywarmingto-40.deg.C.foranadditional4hours.

Thereactionwasquenchedbyadditionofaqueousmethanol,concentratedinvacuoandpurifiedbyflashchromatographyonsilicagel（methylenechloride:

methanol,87:

13）togivethetitlecompound（44mg）.

1.1.2.3硼氢化钠（钾）还原羧酸酯成伯醇示例4

利用硼氢化钠（钾）还原羧酸酯到伯醇操作较为安全，简单的方法，由于硼氢化钠的还原性不够强，因此这类反应一般需要回流过夜。

反应初始阶段不要去加热，而是在室温下搅拌数小时后在，再加热缓缓回流，否则反应极容易喷出来。

硼氢化钠在甲醇中分解较快，这个反应尽量不要用甲醇做溶剂。

Toastirredsuspensionof58.5g（300mmol）ofdimethylpyridine-2,6-dicarboxylatein800mlofanhydrousethanolwasaddedinportions53.0g（1400mmol）ofsodiumborohydrideat0°C,afterstirringfor1hat0°C,theicebathwasremovedandtheongoingexothermicreactioncausedthesolutiontoboilunderreflux.Stirringwascontinuedfor3h,thenthesolutionwasheatedunderrefluxforanother10h.Thesolventwasdistilledoffandtheresiduewasdigestedwith200mlofacetone.Theacetonewasdistilledoff;totheresiduewasadded200mlofasaturatedaqueoussolutionofK2CO3andthewholewasheatedfor1hwithaboilingwaterbath.Thesolventwasagaindistilledoff,theresiduewasdissolvedin800mlofwater,andsodiumchloridewasaddedinportionswithstirringuntilacolorlessprecipitatewasformed.Theproductwasextractedthreetimes,eachtimewith150mlofchloroform,thecombinedorganicphasesweredriedwithMgSO4andfiltered.Thesolventwasdistilledofftogive37.8g（91%）ofdesiredproductascolorlessneedles

1.1.2.4NaBH4-ZnCl2还原酯示例5

ToasuspensionofZnCl2（80.36g,0.591mol）indryTHF（1000mL）,NaBH4（11.2g,0.3043mol）wasaddedinportionsat0~5℃undernitrogen.Themixturewasstirredfor30minat20~25℃,Themixturewascooledto0~5℃andcompound（S）-diethyl2-（triisopropylsilyloxy）succinate（82g,0.2368mol）wasaddeddropwiseat0~5℃.Thenthemixturewaswarmedto55~60℃andstirredfor18hours.AfterconfirmingthecompletionofreactionbyHPLC,Theresultreactionmixturewascooledto-15~-10℃.Water（213mL）wasaddeddropwisetoquenchthereactionat-15~-10℃.Thereactionwasagedfor3hat20~25℃.Chargedcelite（12.3g）tothemixtureandthenthesolidwasremovedbyfiltration.ThefiltratewasconcentratedundervacuumtoremoveTHF.AndthefiltercakewaswashedwithCH2Cl2（250×3mL）.Thecombinedorganiclayerswerewashedwithwater（200mL）andthemixturewasseparatedandtheorganiclayerwasdriedoverNa2SO4.Thesolutionwasconcentratedtogivecompound（S）-2-（triisopropylsilyloxy）butane-1,4-diol（44.68g,0.170mol,yield71.9%）.

1.2羧酸还原为醇

金属氢化物如氢化铝锂、硼烷、硼氢化钠（钾）是实验室中常用的将羧酸还原成相应的伯醇的还原剂。

氢化铝锂是还原羧酸的最常用试剂。

硼烷是选择性的还原羧酸为醇的优良试剂，条件温和，反应速度快，且不影响分子中存在的硝基、卤素等基团。

1.2.1氢化铝锂还原羧酸为醇

氢化铝锂还原羧酸，反应可在十分温和的条件下进行，一般不会停止在醛的阶段。

即使位阻较大的酸，也有较好的收率，所以得到广泛的应用。

1.2.1.1LAH还原羧酸示例5：

Caution!

Becauseofthehydrogengasevolvedduringthisreaction,thisprocedureshouldbecarriedoutinanefficientfumehood.

Anoven-dried,3-L,three-neckedflaskequippedwithamechanicalstirrer,aFriedrichcondenser,andanitrogen-inlettubeisflushedwithnitrogen,andthenchargedwithasuspensionoflithiumaluminumhydride（47.9g,1.26mol）in1200mLoftetrahydrofuran（THF）.Themixtureiscooled（10°C,icebath）andL-valine（100g,0.85mol）isaddedinportionsovera30-minperiodfroma200-mLround-bottomedflaskconnectedtothereactionflaskviaaflexibleplasticsleevesoasnottoproducetoovigorousanevolutionofhydrogen.Aftertheadditioniscomplete,theplasticsleeveisreplacedbyastopper,theice