医疗机构中药民族药制剂质量标准起草技术要求.docx

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医疗机构中药民族药制剂质量标准起草技术要求

广西医疗机构中药民族药制剂

质量标准起草技术要求

一．概述

制剂标准是衡量制剂质量的尺度和准则，是对制剂质量和检验方法所做的技术规定，是在正常配制条件下配制的制剂质量是否符合要求的判断标准，是制剂配制、贮存、使用和检验部门共同遵守的法定依据。

二．总则

（一）基本原则

1．坚持提高药品质量，维护公众健康的原则

制剂标准应贯彻落实科学监管理念，支持广西药品监督管理发展的需要，保障制剂质量与用药安全，维护人民健康，促进我区中药民族药事业的健康发展。

2．坚持继承、发展、创新的原则

坚持继承与发展相结合，鼓励自主创新，提高我区医疗机构中药民族药制剂质量标准中自主创新技术含量，提高制剂质量标准水平。

3．坚持科学、实用、规范的原则

制定制剂标准时，应充分考虑来源、配制、贮存及使用等各个环节影响制剂质量的因素，设置科学的检测项目、建立可靠的检测方法、规定合理的判断标准；在确保能准确控制质量的前提下，应倡导简单实用；制剂标准的体例格式、文字术语、计量单位、数字符号以及通用检测方法等应统一规范。

4．坚持质量可控性原则

制定的制剂标准适用于对合法配制的制剂质量进行控制。

所建立的检测方法应专属、准确、精密。

（二）供起草用样品及对照物质的要求

一般至少应有6批以上样品供研究用。

样品量应能满足起草研究、留样观察的需要。

样品保存应符合各品种项下的贮藏要求。

质量标准制定应使用国家法定部门认可的对照物质（包括对照品、对照提取物和对照药材）。

若使用的对照物质是自行研制的，应按照相关的要求申报相应的鉴定研究资料和对照物质，经广西食品药品检验所标定或鉴定后方可使用，同时向广西食品药品检验所申请备案。

（三）检测方法和检测指标的制定

质量标准的制定要体现中药民族药制剂的特点，其检测方法和检测指标的制定要体现复杂体系整体控制的设计思想，以建立符合中药民族药制剂特点的质量标准体系，要提高检测方法的专属性，建立科学合理的控制指标。

要注重中药民族药制剂安全性检测方法和指标的建立和完善，加强对重金属及有害元素、残留农药、残留溶剂、残留二氧化硫、微生物、真菌毒素等外源污染物的检测。

实验中应注重绿色环保要求，尽量采用毒害小、污染少的试剂、试药，避免使用苯等毒性大的溶剂；并尽量采用现行版《中国药典》附录中已收载的试剂与试液。

1.鉴别试验

鉴别试验应符合重现性、专属性和耐用性的验证要求，根据制剂的性质可分别采用显微鉴别、理化鉴别与色谱鉴别等方法，制定的色谱鉴别方法应能反映该药的整体特性。

（1）显微鉴别

系指利用显微镜对含有药材粉末的制剂进行观察，并根据组织、细胞或内含物等特征进行相应药材鉴别的一种方法。

显微鉴别应按照一定的收录原则、书写顺序和文法进行规范描述，以使标准简洁明了，可操作性强。

应选择容易观察、具有鉴别意义的专属特征列入标准。

凡有下列情况的药材，应尽量规定显微鉴别：

药材组织构造特殊或有明显特征，可以区别外形相似或破碎不易识别的类似品、伪品；或某些常以粉末入药、而又无专属性理化鉴别方法的药材，尤其是毒性或贵重药材。

原则上应对制剂处方中所有以粉末投料的药材逐一进行研究，选择特征性强、与处方中其它药味无交叉干扰的显微特征作为鉴别依据，所收载的特征应明显、易于检出。

（2）理化鉴别

理化鉴别包括一般理化鉴别，荧光鉴别及光谱鉴别等方法，中药民族药成分复杂，应根据所含成分的化学性质选择适宜的专属性方法。

对于不易达到专属性要求的一般理化鉴别、荧光鉴别及光谱鉴别，一般不宜采用。

（3）薄层色谱鉴别

薄层色谱可将中药民族药制剂内含成分通过分离达到直观、可视化，具有承载信息大、专属性强、快速、经济、操作简便等优点，可作为中药民族药制剂鉴别的首选方法。

①在建立方法时，尽量采用以对照品和对照药材或对照提取物同时进行对照。

当对照品不易获得时，采用以对照药材为对照；某些鉴别被测物为单一成分的，可以只采用对照品进行对照，不宜采用Rf值表述色谱行为。

②供试品溶液的制备应尽可能除去干扰色谱的杂质，同时方法要尽量简便，应视被测物的特性来选择适宜的溶剂和方法进行提取、分离。

③为了使图谱清晰，斑点明显，分离度与重现性符合要求，应根据被测物的特性选择合适的固定相、展开剂及显色方法等色谱条件。

确定供试品取样量、提取和纯化方法、点样量等条件；选择合适的对照物质，确定对照物质用量、浓度、溶剂、点样量等。

④由于实验时的温度、湿度常会影响薄层色谱结果，因此，建立方法时应对上述因素进行考察。

如有必要，应在标准正文中注明温、湿度要求。

⑤除需要改性，一般应采用预制的商品薄层板。

不同品牌的薄层板或自制薄层板的薄层色谱结果有一定的差异，因此应对其进行考察选择适宜的薄层板。

（4）液相色谱鉴别

①应根据被测物的性质选用适宜的色谱柱、流动相（注意流动相的pH值与色谱柱的pH值范围相适应，尽量避免使用缓冲溶液）、检测器等，进行系统适用性试验，考察分离度、重复性、理论板数等参数，选择最佳色谱条件。

②确定供试品取样量，提取和纯化方法，稀释度、进样量；对照物质用量、浓度、溶剂、进样量等。

（5）气相色谱鉴别

①应根据被测物的性质，选用合适的色谱柱、填料、固定相、涂布浓度、检测器等进行系统适应性试验，确定进样口温度、柱温、检测器温度、考察色谱分离的效果、分离度等参数。

②确定供试品取样量，提取和纯化方法，稀释度、进样量；对照物质用量、浓度、溶剂、进样量等。

2.检查

检查项主要包括安全性、有效性、均一性与纯度要求四个方面，应根据中药民族药制剂的具体情况，研究建立合理的检查项目。

现行版《中国药典》附录收载的检查方法根据药品的不同情况有的会按序排列多个方法，制定各品种质量标准时，应考察每种方法对所测品种的适用性，一般应明确规定使用第几法并说明使用该方法的理由。

对于需要根据品种情况制定检查限度的项目，应按要求收集足够量有代表性的样品，根据实测数据制定限度。

3.含量测定

（1）测定成分的选择

一般应根据制剂的功能主治或活性试验结果来选择相应的专属性成分、活性成分作为含量测定的指标；避免选择无专属性的指标成分或低活性的微量成分，同时应首选样品中原含成分，避免选用水解成分作为测定指标。

当单一成分不能反映该药的整体活性时，应采用多成分或多组分的检测方法。

（2）供试品溶液制备方法选择

①提取条件的确定，应对不同溶剂、不同提取方式、不同时间及不同温度等条件进行比较，确定最佳条件，并提供研究数据。

②分离纯化条件的确定，根据被测成分的性质，对样品溶液可进行适当的分离纯化以排除干扰物质，如采用液一液萃取及聚酰胺、氧化铝、硅胶、大孔吸附树脂等色谱纯化方法，并提供方法选择的依据及相应的研究数据。

（3）含量测定方法的选择及研究内容要求

含量测定方法应具有专属性，如测定方法无法做到专属性而采用了某一种非专属性的方法，则应用其他的分析方法来达到总体的专属性。

选用的分析方法应符合现行版《中国药典》一部附录中《中药质量标准分析方法验证指导原则》的要求。

①容量法

主要用于含矿物类药材的含量测定，常用中和法、碘量法、银量法、络合量法等。

应注意对样品必要的处理、破坏，取样量应满足精度要求，消耗滴定液控制在lO～20ml；确定滴定液、滴定度及指示剂等，指示剂对终点变色应敏锐、易观察、无其他颜色干扰。

②重量法

选择供试品用量、提取、分离、纯化及干燥等条件，必要时提供换算因子（四位有效数字）。

③氮测定法

主要用于含较多蛋白质或氨基酸中药民族药的含量测定。

根据品种情况确定使用常量法或半微量法，照现行版《中国药典》附录收载的氮测定法测定并规定限度。

④紫外-可见分光光度法

紫外-可见分光光度法用于在特定波长处对光有吸收或通过加入一定的显色剂后有吸收的单一成分或类别成分的含量测定，常用方法有对照品比较法和比色法。

中药民族药制剂成分复杂、干扰因素不易排除，成分含量变化幅度大，因此紫外-可见分光光度法中的吸收系数法一般不宜采用。

建立方法时应确定供试品溶液及对照品溶液的制备方法，选择最佳的测定波长，配制供试品溶液时，提取、转移、稀释次数应尽量少；取样量应适宜，一般吸光度应在0.3～0.7之间。

注意，采用比色法测定时供试品溶液与对照品溶液的最大吸收波长也应一致；制备标准曲线时至少应取5个浓度对照品溶液进行测定。

⑤薄层色谱扫描法

薄层色谱扫描法用于中药民族药含量测定时，应选择在一定条件下能产生荧光的化学成分，需要显色后进行扫描测定的成分一般不提倡使用该方法。

应采用预制的商品薄层板：

扫描方式一般选用反射方式，采用吸收法或荧光法；扫描方法可采用单波长扫描或双波长扫描。

a.应优化选择供试品提取与纯化方法：

供试品取样量应能使被测成分的含量在对照品高低浓度的范围内，并注意避免点样量超载。

b.应优化选择薄层色谱条件，如薄层板型号（注意对不同厂家及不同批号的薄层板进行分离效果比较）、薄层板的预处理、展开溶剂、展开条件、检视条件、扫描条件等。

c.要关注实验环境（例如，温度、湿度）对结果的影响，对温、湿度敏感的品种应将温、湿度要求列入标准正文。

d.计算方法一般采用线性回归二点法或多点法校正多项式回归计算。

⑥高效液相色谱法

高效液相色谱法具有分离性能高、分析速度快、灵敏、操作简便等特点，已成为中药民族药制剂含量测定的首选方法。

测定方法有内标法和外标法，一般首选外标法。

流动相组成可采用固定比例（等梯度洗脱）或按程序改变比例（梯度洗脱）。

常用的检测器为紫外检测器（UV）、荧光检测器、示差折光检测器、蒸法光散射检测器（ELSD）、质谱检测器等。

建立方法时应以二极管阵列检测或质谱检测对所测定的样品峰进行单一性验证，并将验证结果列入起草说明中。

a.根据被测成分的性质选用适宜的色谱柱，一般首选C18柱，注意色谱柱的性能、适用范围、适宜的pH值范围等。

b.优化色谱条件，如色谱柱、流动相组成及比例（尽量避免使用缓冲溶液）、洗脱程序、检测波长等；确定系统适用性试验参数（理论板数、分离度等）。

c.选定供试品取用量、提取及纯化方法（采用超声处理时，应规定超声功率、频率，必要时注明超声温度），稀释体积、定容体积等：

选定对照品溶液配制用溶媒、配制浓度、配制方法等。

d.利用蒸发光散射检测器（ELSD）检测时，应根据供试品中被测成分的峰面积积分值或响应值进行数学转换后进行计算。

⑦气相色谱法

气相色谱法用于含挥发性成分的含量测定，测定方法有内标法、外标法，中药民族药制剂含量测定首选外标法。

检测器有氢火焰离子化检测器（FID）、热导检测器（TCD）、质谱检测器（MS）等。

a.建立方法时可选择填充柱或毛细管柱，一般中药测定宜选用毛细管柱，选用毛细管柱时应考察确定毛细管柱种类、柱长、内径、膜厚度等，选用填充柱应考察确定固定相种类及涂布浓度。

b.选择进样口温度、柱温（若为程序升温应确定初始温度、程序升温速度、达到温度、保持时间等）、检测器温度、分流比、理论板数等有关参数。

c.采用内标法时，应选定适宜的内标物质及校正因子的测定方法，内标物质的峰应能与样品中的被测成分及杂质峰达到较好的分离。

d.采用外标法定量时，为保证进样误差符合规定，宣采用自动进样，提高进样重复性。

e.选定供试品取量、提取及纯化方法（采用超声处理时，应规定超声功率、频率，必要时注明超声温度），稀释体积、进样体积等：

选定对照品溶液配制用溶媒、配制浓度、配制方法等。

⑧原子吸收分光光度法

原子吸收分光光度法用于测定原子态的金属元素和部分非金属元素，按照原子化方式的不同分为火焰原子吸收、石墨炉原子吸收、氢化物原子吸收和冷蒸汽发生原子吸收4种。

应针对样品中元素含量高低和所测元素的特性选择合适的原子化方法：

火焰原子吸收法一般测定元素的含量为ppm级，少数元素可达ppb级；石墨炉原子吸收法