CB945600组织干细胞的干性维持分化控制和免疫调节研究.docx

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CB945600组织干细胞的干性维持分化控制和免疫调节研究

项目名称：

组织干细胞的干性维持、分化控制和免疫调节研究

首席科学家：

时玉舫中国科学院上海生命科学研究院

起止年限：

2010年1月-2014年8月

依托部门：

中国科学院上海市科委

一、研究内容

1、组织干细胞静息和活化状态的转换及多潜能性研究

研究干细胞静息和活化状态的转换，评价其分化的多潜能性，以认识组织干细胞的干性维持机制。

拟应用已知的可能的组织干细胞的标志，制备组织干细胞遗传标记小鼠模型或进行离体标记，以显微切割系统进行单细胞水平的分离，利用已建立的组织干细胞长期培养观察系统进行培养观察，借助SOLiDTM技术平台对组织干细胞进行单细胞表达谱分析，以识别和鉴定组织干细胞，识别静息和活化的组织干细胞的特征，发现不同状态下组织干细胞的特异性分子标志，掌握静息和活化状态转换的分子机制；研究免疫因子对组织干细胞干性维持的影响及其机制；通过比较不同阶段的多潜能干细胞和单潜能前体细胞的mRNA和蛋白质表达谱以及表观遗传学谱，确定组织干细胞在遗传及表观遗传方面的特性标志，分析维持组织干细胞多潜能性的遗传和表观遗传作用机制，揭示组织干细胞干性维持的规律。

2、组织干细胞分化启动和分化定向研究

研究分化启动关键因子、抑分化因子和促分化因子平衡、免疫因子与分化的相关性、分化过程的阶段特性，以及异位再殖的分化特性。

拟采用活体组织中干细胞遗传标记及其谱系示踪模型小鼠，制备组织干细胞分化模型，在不同的时间点（即不同的分化阶段）直接从活体中采取标记细胞和组织标本，采用原位和离体的方法对组织干细胞分化活动的过程及其调控进行具有时空特性的综合研究，其中包括：

组织干细胞分化进程中结构空间特性的认识、不同分化阶段特征的鉴别、分化启动和分化定向关键调控因子的鉴定。

在此基础上，也进行不同胚层来源的组织的组织干细胞之间的比较研究，以认识分化事件调控的基本规律。

3、组织干细胞分化的遗传及表观遗传调控机制研究

研究与组织干细胞分化相关的关键因子的遗传和表观遗传调控机制，加深对组织干细胞分化调控基本规律的认识。

拟采用遗传学和表观遗传学研究体系，探讨已知的表观调控因子（包括组蛋白修饰分子、染色质重塑分子和microRNA）的生物学功能和作用机制；发现和鉴定新的表观遗传调控因子及其作用机制；研究免疫因子对组织干细胞分化的遗传及表观遗传调节的影响及其机制；运用生物信息学方法，整合不同层次的数据（mRNA、转录因子、microRNA和表观遗传调控相关分子），探索组织干细胞分化调控规律，为干预组织干细胞的分化提供依据。

4、组织干细胞免疫调节研究

研究组织干细胞的免疫生物学特性及机体免疫因素对组织干细胞的调控。

拟利用功能基因组和蛋白质基因组高通量平台分析不同状态和阶段的组织干细胞免疫相关分子表达差异，明确组织干细胞免疫相关分子及其功能的识别和鉴定标志，研究免疫因子对组织干细胞干性维持、分化和免疫功能的影响，发现关键的免疫调控因子及其作用机制。

进而在组织损伤和疾病动物模型中，研究机体微环境免疫因素对植入和内在的组织干细胞的激活、动员、向损伤靶组织定向迁移、分化、生长和凋亡的作用及其机制，发现干预调控靶点。

研究组织干细胞移植对组织损伤和疾病动物的免疫影响和损伤修复作用，同时也研究间充质干细胞等移植可能产生的副作用，并研究组织干细胞移植的免疫排斥及可能的干预手段，探讨组织干细胞移植修复治疗及再生医学的新策略。

二、预期目标

总体目标

以发现组织干细胞生物学的基本规律，发展精准调控组织干细胞的新策略，并将其应用于修复组织和治疗疾病为最终目标。

本着“突出我国领域优势，着重解决符合重大需求的关键问题、瞄准国际基础理论前沿”的原则，立足于中国科学院干细胞重点实验室和上海干细胞研究所，并在我们研究已取得重要突破的基础上，利用项目组具有特色的技术平台和研究体系，研究组织干细胞发育的多潜能性、分化调控过程及其与机体免疫的交互作用，多层次地分析组织干细胞干性维持，分化启动及分化调控、免疫调控等关键制动节点。

以期阐明组织干细胞干性维持、分化启动和分化定向的关键分子机制，确定其干预调控靶点，深入理解组织干细胞调控网络。

认识组织干细胞与机体免疫交互作用的规律，为组织干细胞安全有效地应用于组织修复和疾病治疗，提供重要理论基础和技术支撑。

进一步加快我国干细胞研究与再生医学、免疫和分子遗传等领域的衔接和交叉，形成高水平的学术研究人才梯队。

五年目标与预期突破：

1、确定组织干细胞静息及活化状态的识别标志，揭示组织干细胞干性维持的规律

建立组织干细胞静息和活化状态的指纹图谱，确定组织干细胞的细胞编程差异及干细胞静息与活化状态的识别标志，发现组织干细胞共性及特性标志。

研究并发现调控组织干细胞静息与活化状态的关键因子及多潜能性维持的遗传及表观遗传规律。

并揭示不同组织的组织干细胞及其在体外和体内环境下干性维持的异同。

通过对组织干细胞活化异常的干预研究，为干细胞疗法提供新的药物靶标。

2、发现组织干细胞分化启动和分化定向的关键调控因子，明晰组织干细胞分化途径

建立组织干细胞的遗传标记和分化谱系示踪的技术体系，实现分化阶段的划分及其mRNA、microRNA和蛋白质水平指纹图谱的建立，发现分化启动及其后续各主要分化阶段的关键调控因子，并绘制可以反映主要分化方向和主要分化等级的分子“分化树”，以丰富组织干细胞的分化过程及其分化调控分子基础方面的知识体系，进而为活体中组织干细胞分化行为人为干预体系的建立提供理论基础。

3、阐明组织干细胞分化的遗传和表观遗传调控机制，认识组织干细胞分化调控规律

阐明与组织干细胞分化相关的关键因子的遗传和表观遗传调控机制；发现和鉴定新的表观遗传调控分子；整合不同层次的数据（mRNA、转录因子、microRNA和表观遗传调控相关分子），认识组织干细胞分化调控网络。

为干预组织干细胞的分化提供依据。

4、阐明组织干细胞与机体免疫因素的相互作用影响，提供组织干细胞移植治疗的免疫评价指标和免疫调节新策略

筛选并确定组织干细胞特异性表达的免疫相关分子，建立组织干细胞免疫学功能的识别鉴定体系，发现调控组织干细胞免疫功能的关键因子。

建立研究组织干细胞迁移的技术体系，认识组织干细胞迁移的特征。

阐明组织干细胞与机体免疫因素的相互作用及其分子机制，发现免疫干预调节的关键靶点，提供免疫调节新策略。

基于以上目标，本项目将发表SCI收录的学术论文100篇以上，其中在相关领域的国际权威刊物上发表论文30篇以上，申报发明专利30项，取得具有国际影响的原创性成果3-5项，培养硕博士研究生30-50名；并形成组织干细胞领域的杰出人才梯队。

三、研究方案

学术思路

本项目针对制约组织干细胞研究和应用的理论瓶颈问题，以“确定组织干细胞静息状态、活化状态及分化过程的识别标志、揭示组织干细胞干性维持的规律、认识组织干细胞分化启动和分化定向的机制、阐明组织干细胞分化的调控网络及其遗传和表观遗传机制和建立组织干细胞移植修复治疗中免疫影响的评价和调控体系”为研究目标，集成细胞和分子生物学、表观遗传学、基因组学、转录组学、蛋白质组学及生物影像学、免疫学、生物信息学等优势学科力量，开展多学科交叉综合性研究，集中攻关关键科学问题。

依据组织干细胞生物学活动的过程，以研究组织干细胞静息和活化状态的转换及多潜能性为起点，探索组织干细胞分化启动和分化定向的关键分子和靶点、分化调控网络及其遗传和表观遗传调控机制，进而研究组织干细胞与机体免疫的相互作用，以深入理解组织干细胞分化调控的基本规律以及组织干细胞移植的免疫调控机制，为组织干细胞临床应用奠定重要理论基础。

技术途径

1.利用相关组织干细胞的分子标志，建立组织干细胞遗传标记的基因工程小鼠品系，以形成活体组织遗传标记和分化谱系示踪的研究平台。

2.采用已建立的细胞显微成像技术、单细胞激光捕获技术和单细胞表达谱研究分析平台系统，在单细胞水平对组织干细胞进行识别鉴定、静息与活化状态转换和多潜能性维持机制的研究。

3.利用组织干细胞遗传标记的基因工程小鼠品系，制备相应的分化模型，在不同的时间点直接从体内采取标记细胞及相应的组织标本进行mRNA、microRNA、蛋白质、细胞及组织水平的分析。

进而利用RNA干扰和基因敲除的技术体系，研究所发现的关键分子在组织干细胞分化中的作用。

4.采用ChIP-chip（seq）、MeDIP-chip（seq）技术和microRNA深度测序技术分析不同组织干细胞表观遗传差异，建立它们的表观遗传指纹图谱，进而达到对其进行识别和鉴定的目的。

5.通过DNA甲基化检测、染色质免疫共沉淀、组蛋白密码分析、染色质重塑分子基因敲除等方法，探讨DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等表观遗传调控在组织干细胞分化中的作用。

6.运用生物信息学方法，整合不同层次的数据（mRNA、转录因子、microRNA和表观遗传调控相关分子），认识组织干细胞分化相关的调控网络。

7.利用功能基因组和蛋白质组高通量分析平台，建立组织干细胞免疫学功能的识别鉴定体系。

运用趋化因子及其受体分析平台，研究组织干细胞的迁移特征与分子调控机制。

8.利用多种组织损伤和疾病动物模型，研究组织干细胞移植的免疫影响和损伤修复作用，同时研究组织损伤和疾病状态时，机体免疫因素对组织干细胞的免疫相关分子表达、动员、激活、趋化迁移、分化、生长和凋亡等的影响。

以上各研究内容相对独立，而同时密切配合，交叉互用，形成一个有机整体。

创新点和特色：

本项目针对组织干细胞的干性维持、分化启动、分化定向和组织干细胞与机体微环境之间的相互影响等关键科学问题进行系统研究，其在理论上和技术上的创新与特色，主要体现在以下几个方面：

1、静息状态组织干细胞的基本特性。

采用已建立的组织干细胞遗传标记技术体系，结合先进的细胞成像技术、单细胞激光捕获技术，以及SOLiDTM单细胞表达谱研究分析平台系统，构建静息与活化状态的组织干细胞的指纹图谱，探寻可用于其识别和鉴定的特异性分子标志，以此进一步探讨和阐明组织干细胞静息和活化状态相互转换和组织干细胞多潜能性维持的分子基础与调控机制。

同时结合上述研究，采用组织干细胞体外培养体系，进一步探讨组织干细胞体内及体外的生物学行为异同性。

2、活体组织干细胞分化行为的时空特性。

采用基于Cre-loxP的基因工程小鼠技术体系，进行组织干细胞活体内遗传标记，及其后续分化谱系的示踪。

并采用原位和离体的分析技术，建立不同分化阶段的指纹图谱，探寻组织干细胞分化启动和分化定向的关键调控因子，绘制组织干细胞“分化树”，从时间和空间的角度，解析组织干细胞分化过程及其调控作用的分子基础。

同时也进行体外组织干细胞分化的研究，进一步分析组织干细胞体内、体外分化行为的特点。

3、组织干细胞分化调控的基本规律。

采用遗传学、表观遗传学和生物信息学的研究体系，探讨调控组织干细胞分化启动和分化定向等的关键因子及作用机制。

进而整合不同角度的研究数据（mRNA、转录因子、microRNA和表观遗传调控相关分子），认识组织干细胞分化调控网络，探索组织干细胞分化调控机制的基本规律，为干预组织干细胞分化提供依据。

4、组织干细胞与机体微环境的交互作用。

结合研究组织干细胞对机体修复和免疫调控作用，同时观察机体局部微环境对前者分化发育和功能的调控影响，是本项目的又一新特色。

在此基础上，进一步围绕免疫微环境对组织干细胞的迁移和募集作用，研究病生理状态下，趋化因子及其受体以及黏附分子等对组织干细胞的动员和招募调控机制，构建组织干细胞趋化因子受体表达谱，以此进一步分析组织干细胞的靶向趋化效应。

通过上述几个关键问题的研究，若达预期目标，本项目不仅突显了在组织干细胞生物学研究领域的原创性，也将丰富和充实干细胞生物学的知识体系，为组织干细胞在细胞治疗和再生医学中的应用奠定新的理论基础。

可行性分析

本项目依据组织干细胞最新研究动态和发展前景，立足于已有工作基础和技术平台，围绕“组织干细胞的干性维持、分化控制及免疫调节”的重大科学问题，经过充分科学论证，展开系统研究，从而保证该项目的立项和实施的可行性。

1、研究队伍：

本项目组成员均为来自国家及部门干细胞等重点实验室的科研一线优秀中青年专家，已在干细胞、免疫学、细胞和分子生物学以及结构和功能基因组学研究等方面取得了具有国际影响力的学术成绩。

拟推荐的首席科学家时玉舫教授是中央组织部首批“引进海外高层次人才”，各课题负责人也都在组织干细胞领域有突出成就，承担和完成了多项国家、省部级的相关研究课题，有深厚的研究造诣和丰富的课题管理经验。

2、工作积累：

本项目组成员多年从事干细胞及相关领域的系统研究，具有较丰富的工作积累和取得了一批重要的创新突破，为本项目的实施奠定了坚实的基础。

在国际上首次分离培养了鼠肝干细胞系，证明了其具有肝向和胆向分化的潜能，以及再殖损伤肝脏的能力（StemCells.2006,24:

322），在此基础上，进一步发现和提出了其肝向分化启动的“开关效应”学说；首先在侧脑室的室管层中发现了处于分化上游（静息活化期）的神经干细胞的存在，并确定其特异性的分子标志（ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences.2008,105:

1026）；采用构建基因剔除动物模型和基因芯片等方法，发现了一批干性维持、自我更新和分化相关基因（Blood.2009,113:

1455；FrontiersinBioscience.2007,12:

1691；JournalofCellularBiochemistry.2009,106:

16）。

发现人的胚胎干细胞的基因拷贝数指纹图谱在体外培养和分化中可以保持稳定（StemCells.2008,26:

1484）。

这些工作积累为本项目的课题设定和深入研究提供了科学保障。

发现影响不同的人胚胎干细胞株分化方向的不同表观遗传特征（ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences.2007,104:

13821）。

利用遗传和表观遗传技术平台，揭示了细胞凋亡调控基因TIP30调控下游基因表达的分子机制（Hepatology.2008,48:

265；CancerResearch.2008,68:

4133；ClinicalCancerResearch.2008,14:

7405）。

通过对神经元中甲基化CpG结合蛋白MeCP2的功能研究，首次确定其结合靶基因—脑源性神经营养因子基因BDNF（Science.2003,302:

890）。

这些表观遗传领域的研究成果为本项目的实施提供了丰富知识积累。

首先发现间充质干细胞免疫调控的体内作用机制（CellStemCell.2008,2:

141）及免疫因子诱导干细胞产生细胞生长因子（StemCells.2009,Inpress）促进了对干细胞的全新认识。

早在1989年即提出了激活诱导细胞死亡的重要学说（Nature.1989,339:

625）。

首次成功地在体外用胚胎肝造血干细胞诱导分化了树突状细胞（dendriticcells，DC），并发现胚胎时期DC和自然杀伤细胞（naturalkillercell，NK）细胞分化途径和可逆性转变及其关键调控因子（Blood.2000,95:

138）。

首先通过趋化因子直接招募大量DC前体细胞以制备疫苗，开拓了趋化因子研究的新领域（JournaloftheNationalCancerInstitute.2004,96:

201；JournalofLeukocyteBiology.2008,84:

1549）。

发现骨髓干细胞移植后的GVHD病程发展与异体反应T细胞表达的趋化因子受体的调控作用密切相关（JournalofImmunology.2008,181:

7581）。

这些是组织干细胞免疫特性及其与机体免疫交互影响研究的重要学术思想源泉和进一步取得创新突破的基石。

在生物信息学方面，建立了多种生物信息学模型（Bioinformatics.2003,19:

2161），并将生物学信息学成功地应用到了生物具体问题中（JournalofBiologicalChemistry.2004,279:

2719；HumanMutation.2009,Inpress等）。

这些为本项目的跨学科合作提供了经验和基础。

3、技术平台和仪器设备：

本项目组拥有较成熟的技术平台和先进的仪器设备。

如基于转基因/基因剔除模型、RNA干扰技术、自动DNA测序仪和高通量芯片的基因功能组学平台；原位遗传标记技术、单细胞水平高通量显微分离和SOLiDTM单细胞表达谱研究平台；DNA甲基化分析系统、ChIP-chip（seq）、MeDIP-chip（seq）技术和microRNA深度测序技术；活体荧光成像仪，激光共聚焦显微镜、投射/扫描电镜等细胞影像分析平台；多色高速流式细胞仪、SPF级的动物研究室、干细胞培养室。

4、组织形式：

瞄准战略目标，追求持续发展，开展系统化研究。

项目组织管理和运作体制分项目和课题两个层次。

项目设一名负责人，负责整个项目的组织和实施。

项目负责人聘请各相关科学领域成就卓著的专家组成项目专家组，参与项目的组织、运行领导和管理，协助项目负责人，审核和确定项目的学术思想、技术路线以及研究计划，指导协调各课题的工作，督促并考核各课题的进展情况。

实施整体性运作方案，集成发展技术平台，充分发挥项目各课题组及承担单位的学科优势和关键研究实力，形成功能配套、布局合理、机制灵活、锐意进取的研究体系。

各课题间的关系

根据本项目的总体研究方案，以研究组织干细胞的干性维持、分化过程及其与机体免疫的交互作用为核心，针对关键问题选择突破点，将项目设臵为四个课题。

课题一，利用活体内干细胞遗传标记和分化谱系示踪技术以及单细胞分离和分析平台系统，建立静息及活化的组织干细胞的分子标志系统，研究调控组织干细胞静息与活化状态转换和多潜能性维持的机制，揭示组织干细胞干性维持的规律；课题二，利用特定的分化模型，研究组织干细胞分化启动及其分化定向的分子基础，探索关键因子在分化命运决定中的作用；课题三，利用染色质免疫共沉淀芯片、甲基化DNA免疫沉淀芯片等技术，研究组织干细胞分化调控的遗传和表观遗传调控机制，并利用生物信息学手段，构建组织干细胞的调控网络模型，阐明组织干细胞分化的规律；课题四，利用活体示踪体系及组织损伤和疾病动物模型，研究组织干细胞体内迁移模式、组织干细胞与机体免疫系统的交互作用及调控靶点，并进一步探讨组织干细胞移植治疗和再生医学的新策略。

课题1：

组织干细胞静息和活化状态的转换及多潜能性研究

研究目标：

本课题拟利用高分辨率显微分离系统、活细胞显微成像和单细胞深度测序技术，对组织干细胞进行单细胞分离和表达谱分析，以识别和鉴定组织干细胞的静息与活化状态，建立指纹图谱，进而建立静息和活化的组织干细胞的分子标志系统；比较肝脏、间充质、神经和乳腺等不同组织的组织干细胞共性与特性。

进行mRNA和蛋白质表达谱以及表观遗传学谱分析，揭示组织干细胞在静息和活化状态之间转换和多潜能性维持的关键因子及其作用机制。

进一步还将研究不同组织的组织干细胞及其在体外和体内环境下干性维持的异同。

本课题将为调控组织干细胞的静息和活化状态提供理论基础，并为干细胞替代疗法和药物研发提供新思路。

研究内容：

研究干细胞静息和活化状态的转换，评价其分化的多潜能性，以认识组织干细胞的干性维持机制。

拟应用已知的可能的组织干细胞的标志，制备组织干细胞遗传标记小鼠模型或进行离体标记，以显微切割系统进行单细胞水平的分离，利用已建立的组织干细胞长期培养观察系统进行培养观察，借助SOLiDTM技术平台对组织干细胞进行单细胞表达谱分析，以识别和鉴定组织干细胞，识别静息和活化的组织干细胞的特征，发现不同状态下组织干细胞的特异性分子标志，掌握静息和活化状态转换的分子机制；研究免疫因子对组织干细胞干性维持的影响及其机制；通过比较不同阶段的多潜能干细胞和单潜能前体细胞的mRNA和蛋白质表达谱以及表观遗传学谱，确定组织干细胞在遗传及表观遗传方面的特性标志，分析维持组织干细胞多潜能性的遗传和表观遗传作用机制，揭示组织干细胞干性维持的规律。

经费比例：

20%

承担单位：

同济大学

课题负责人：

刘小青

学术骨干：

吴昊、陈炳官、袁琼兰、罗玉萍、杨胜东、李惠萍

课题2：

组织干细胞分化启动和分化定向的研究

研究目标：

本课题拟采用组织干细胞的遗传标记和分化谱系示踪的手段，利用特定的分化模型，在不同的时间点上直接采取标记细胞和组织标本，从RNA、microRNA、蛋白质、细胞和组织等不同层面或角度，对组织干细胞分化启动及其分化定向的分子基础进行探讨，发现决定分化命运的关键分子及其相互关系，并绘制反映主要分化方向和分化等级的分子“分化树”，以丰富组织干细胞生物学中关于分化启动与分化定向的调控机制、分化阶段的判断，以及组织干细胞异位分化的调控因素等方面的知识体系。

研究内容：

研究分化启动关键因子、抑分化因子和促分化因子平衡、免疫因子与分化的相关性、分化过程的阶段特性，以及异位再殖的分化特性。

拟采用活体组织中干细胞遗传标记及其谱系示踪模型小鼠，制备组织干细胞分化模型，在不同的时间点（即不同的分化阶段）直接从活体中采取标记细胞和组织标本，采用原位和离体的方法对组织干细胞分化活动的过程及其调控进行具有时空特性的综合研究，其中包括：

组织干细胞分化进程中结构空间特性的认识、不同分化阶段特征的鉴别、分化启动和分化定向关键调控因子的鉴定。

在此基础上，也进行不同胚层来源的组织的组织干细胞之间的比较研究，以认识分化事件调控的基本规律。

经费比例：

25%

承担单位：

中国人民解放军第二军医大学、上海交通大学

课题负责人：

胡以平

学术骨干：

诸江、谢志芳、余宏宇、陈美珏、李文林

课题3：

组织干细胞分化的遗传和表观遗传调控机制研究

研究目标：

阐明与组织干细胞分化相关的关键因子的遗传和表观遗传调控机制，发现和鉴定新的表观遗传调控分子，整合不同层次的数据（mRNA、转录因子、microRNA和表观遗传调控相关分子），构建不同胚层来源的组织的组织干细胞分化调控网络模型，为干预组织干细胞的分化提供依据。

研究内容：

研究与组织干细胞分化相关的关键因子的遗传和表观遗传调控机制，加深对组织干细胞分化调控基本规律的认识。

拟采用遗传学和表观遗传学研究体系，探讨已知的表观调控因子（包括组蛋白修饰分子、染色质重塑分子和microRNA）的生物学功能和作用机制；发现和鉴定新的表观遗传调控因子及其作用机制；研究免疫因子对组织干细胞分化的遗传及表观遗传调节的影响及其机制；运用生物信息学方法，整合不同层次的数据（mRNA、转录因子、microRNA和表观遗传调控相关分子），探索组织干细胞分化调控规律，为干预组织干细胞的分化提供依据。

经费比例：

20%

承担单位：

中国人民解放军第二军医大学、中国科学院上海生命科学研究院

课题负责人：

赵健

学术骨干：

沈百荣、张岩、陆斌、刘祖梅、周娟、王建永

课题4：

组织干细胞免疫调节研究

研究目标：

本课题拟着重研究组织干细胞与机体免疫的交互作用及其分子机制。

基于已建立的功能基因组和蛋白质组高通量技术平台，筛选并明确不同阶段组织干细胞免疫识别相关的特异性分子标志，发现调控组织干细胞免疫功能的关键因子；采用细胞示踪技术，研究组织干细胞的体内迁移模式；在组织损伤和疾病动物模型体内研究免疫因素与组织干细胞的交互作用及其影响。

以期建立组织干细胞免疫学功能的识别鉴定体系和组织干细胞迁移及功能示踪的技术体系，阐明组织干细胞的免疫调控分子机制，发