抗肿瘤药行业特别报道.docx

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抗肿瘤药行业特别报道

抗肿瘤药行业特别报道

——卡培他滨（希罗达）专论【2009中国论坛】

卡培他滨是新一代口服氟尿嘧啶类药物，自2001年在中国上市以来，给无数肿瘤患者带来了新的希望。

为加强经验交流，共同提高临床诊治水平，2009年希罗达中国论坛于2009年8月8日至9日在深圳隆重举行。

本届论坛由中国工程院院士孙燕担任大会主席，上海罗氏制药有限公司的周平山总经理首先致开幕辞，复旦大学附属肿瘤医院沈镇宙教授和中国疾病预防控制中心孙新主任分别为大会致辞，共同回顾了中国肿瘤治疗50年来的进展以及卡培他滨在胃肠道肿瘤和乳腺癌中的临床应用历程。

   一、继往开来看氟尿嘧啶类药物发展

   1、中国临床肿瘤学进展

作为我国肿瘤内科的开创者和学科带头人，孙燕院士回顾了50年来中国临床肿瘤学的进展。

根据我国的统计资料，近半个世纪以来，肿瘤在死亡原因的排名已经从60年代第11位上升到现在的第1位。

孙燕院士特别提到，我国既有发达国家常见的肿瘤如肺癌和肠癌，也有发展中国家多见的肿瘤如胃癌，因此我国肿瘤的预防和治疗策略应以预防为主、中西结合、加强高发区研究、开展基础和临床研究以及多学科综合治疗。

   药物治疗将成为肿瘤治疗中不可缺少的重要手段之一。

新药的涌现加速了肿瘤治疗的发展，2006年，WHO正式定义癌症是可控制的慢性疾病。

以卡培他滨为代表的口服化疗药物也改变了传统的肿瘤治疗模式，给患者带来更多的生存益处，提高了患者的生活质量。

   孙燕院士在谈到中国肿瘤未来的发展方向时，特别强调可以将中医的理念融入分子靶向药物治疗中，一是“同病异治”，二是“异病同治”，例如曲妥珠单抗不仅成功用于乳腺癌的治疗，而且最近已被证实对于胃癌的疗效，给患者带来更多的希望。

   2、氟尿嘧啶类药物卡培他滨八年回眸

   中国医科大学附属第一医院肿瘤内科刘云鹏教授介绍，回顾肿瘤药物发展的历史，新药的出现不断为患者带来新的生存希望。

   氟尿嘧啶类药物是肿瘤治疗的最基本药物，但传统的5-氟尿嘧啶（5-FU）仍有一些缺点。

自60年代初期被批准单药推注用于肿瘤治疗以来，氟尿嘧啶类药物不断进行改进：

一方面临床医生不断用新的药物与5-FU组合提高5-FU为基础的联合方案的疗效，另一方面药物学家为了提高氟尿嘧啶单药的疗效，而添加生化调节剂，改变用法为持续静脉滴注以及改变剂型和改变结构，其中改变结构直至出现口服药物是近几年氟尿嘧啶类药物快速发展的重要阶段。

   从第一个改变剂型的替加氟开始，不断改变结构来提高疗效的代表药物是卡培他滨。

卡培他滨是5-FU的前体药物，在TP酶在内的一系列酶的作用下转变为5-FU，在肠黏膜、血液和骨髓正常组织中代谢为5-FU的量较少，而在多数肿瘤细胞内的浓度更高，同时该药具有更宽的治疗窗，即有效的血药浓度的调节范围更大。

荟萃分析已显示卡培他滨在胃肠道肿瘤领域优于5-FU的生存优势，另外,其口服给药提高了生活质量。

而另一条氟尿嘧啶类药物的发展途径是以替吉奥为代表，通过生化调节来提高疗效并降低副作用。

刘教授指出，替吉奥是复方制剂的改进从而模拟静脉滴注，而卡培他滨是氟尿嘧啶真正的结构改变，来提高肿瘤内的药物浓度。

   卡培他滨作为新型口服氟尿嘧啶药物，从2001年美国FDA和2002年欧洲药品管理局（EMEA）批准用于转移性乳腺癌开始，先后获得英国国家健康与临床优化研究所（NICE）和美国国立综合癌症网络（NCCN）权威指南的推荐，在全世界范围已有多项大样本研究证明其在胃癌、肠癌以及乳腺癌中具有生存获益。

而在我国，卡培他滨自2001年上市8年来，先后被批准单药和联合治疗转移性乳腺癌、肠癌的辅助治疗和转移性肠癌的一线治疗，直至去年被批准用于晚期胃癌的一线治疗。

我们期待，未来氟尿嘧啶类药物在肿瘤的治疗中有更广阔的应用。

   此外，解放军八一医院秦叔逵教授介绍了卡培他滨在肝、胆、胰肿瘤的化疗进展。

南京医科大学第一附属医院束永前教授则总结了卡培他滨在肺癌、前列腺癌等其他肿瘤治疗中的进展。

   3、碰撞交流——东西方结直肠癌治疗进展

   3.1西方结直肠癌治疗进展

   英国伦敦芒特弗农（MountVernon）癌症研究中心哈里森（Harrison）教授回顾了以卡培他滨为基础方案在结直肠癌辅助治疗和晚期一线治疗的循证医学证据，并介绍了其个人临床经验。

   在辅助治疗领域，X-ACT研究显示，卡培他滨使无病生存（DFS）期的绝对获益提高了4.1%，总生存（OS）期的绝对获益也达到3.0%，证实卡培他滨的疗效至少与5-FU/亚叶酸钙（LV）相似，且经多元分析，卡培他滨单药在DFS和OS上更具优势。

从NO16968研究安全性数据及与5-FU联合方案的交叉比较结果来看，卡培他滨+奥沙利铂（XELOX）的耐受性较好。

在欧洲，XELOX方案越来越多地被应用于结直肠癌的辅助治疗。

优劣性检验的NO16968研究疗效数据将在今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上公布。

   在转移性结直肠癌的治疗上，NO16966研究结果显示，无论如何分组，联合或不联合贝伐单抗，XELOX与FOLFOX的OS期无差异，总体3/4级不良事件发生率相似，但XELOX的血液学毒性较少。

此外，卡培他滨联合伊立替康也是近来研究的热点。

法国ACCORD13研究比较了卡培他滨+伊立替康（XELIRI）或FOLFIRI联合贝伐单抗对转移性结直肠癌的疗效，无论PFS还是OS均无显著性差异。

而且患者对XELIRI方案的耐受性较好，3级腹泻的发生率为12%，与德国AIO研究中的腹泻发生率相似。

   Harrison教授认为，在辅助治疗中，对高危Ⅱ期（DukesB）结直肠癌应首选卡培他滨单药或每周给药的5-FU方案，而对Ⅲ期（DukesC）患者应综合考虑卡培他滨单药或XELOX。

对于转移性结直肠癌，也应结合患者的一般情况、年龄、合并转移灶情况选择卡培他滨单药或使用XELOX、XELIRI等联合方案。

   3.2结直肠癌治疗：

从传统到多学科

   复旦大学附属肿瘤医院蔡三军教授从外科医师的角度指出，结直肠癌的治疗应从以外科为主逐渐转变为多学科综合治疗。

结直肠癌是我国的常见肿瘤，早期诊断率较低，死亡率与欧美国家相比更有差距，其原因涉及到医生、患者、医疗条件、经济状况等多种因素。

结直肠癌防治之路任重道远。

   外科治疗是结直肠癌的主要治疗手段。

从1956年到1985年，我国与国际治疗水平相当，5年生存率相差不大，但此后结直肠癌治疗开始引入手术治疗以外的其他综合治疗方法（如化疗、放疗、放化疗等），我国与国际的差距增大，尤其在Ⅱ期、Ⅲ期患者中更明显。

因此综合治疗势在必行。

外科是治疗的基础，只能减少创伤、改善生活质量、提高手术安全性，而改善生存主要还是要靠多学科综合治疗。

   所谓综合治疗是根据患者身心状态，肿瘤部位、病理类型、侵犯范围和发展趋势，结合细胞、分子生物学改变，有计划、合理地应用现有治疗手段，以最适当的经济费用取得最好疗效，最大限度改善患者生活质量和生存期，并强调治疗计划前瞻性、规范化、个体化的概念。

如在直肠癌辅助治疗中，要加强剂量的规范，如卡培他滨剂量要根据NCCN指南的推荐来给予。

   大会主席北京肿瘤医院顾晋教授在点评时谈到，总体来说，结直肠癌是威胁世界的疾病。

在我国，结直肠癌的治疗方法也从非专科化向专科化转化，从外科为主治疗走向综合治疗，在专科医院和部分大型医院，多学科综合治疗团队（MDT）模式已经形成，定期、定时、固定的专家团队对结直肠癌的综合治疗进行讨论，已经成为一些医院的常规模式。

综合治疗关键在于多学科队伍的建设和规范化运作，以尽快与国际接轨。

   3.3渐行渐近——东西方胃癌化疗的标准化进程

   从澳洲标准看西方胃癌治疗发展

    澳大利亚奥斯汀（Austin）医院特巴特（Tebbutt）教授作为多项大型研究如REAL-2、ATTAX等的参与者和设计者，从澳洲治疗标准的西方角度综述了进展期胃癌一线治疗及早期胃癌辅助治疗的标准化进程。

   在澳洲，表柔比星+顺铂+5-FU（ECF）是治疗进展期胃癌的标准三联方案。

REAL-2研究显示，卡培他滨、奥沙利铂分别非劣效于5-FU和顺铂，表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨（EOX）治疗后的OS期达11.2个月，显著优于ECF。

在ML17032试验中，卡培他滨联合顺铂（XP）非劣效于5-FU联合顺铂（FP）。

对REAL-2和ML17032的荟萃分析显示，卡培他滨优于5-FU，已成为进展期胃癌的基本药物。

在澳洲，EOX已成为进展期胃癌治疗新标准。

   Tebbutt教授还谈到另一口服氟尿嘧啶制剂——替吉奥复方制剂，其主要通过替加氟转换为5-FU发挥作用。

由于细胞色素P4502A6基因在亚洲人和高加索人中具有不同的多态现象，导致替加氟转化为5-FU的活化率不同，因此全球替吉奥剂量尚不统一，尤其在西方人群中毒性较大。

在最近公布的FLAGS研究中，替吉奥联合顺铂与5-FU联合顺铂的OS和无进展生存（PFS）相似，未达到优效性检验指标。

而卡培他滨在荟萃分析中被证实疗效优于5-FU。

   今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的ToGA研究首次证实靶向药物曲妥珠单抗用于进展期胃癌有生存益处。

Tebbutt教授特别强调在该研究中，87%的医师选择XP方案作为常规化疗方案。

虽然在亚洲进行的研究显示，替吉奥单药辅助治疗胃癌可提高3年生存率，但Tebbutt教授指出，研究仅纳入了日本人群，而该药对西方人群的疗效尚缺乏大型研究的支持。

MAGIC研究显示，对可切除胃、低位食道癌，围手术期化疗可显著改善PFS和OS，因此目前在欧洲，围手术期化疗成为标准治疗模式。

   3.4中国胃癌治疗：

百家争鸣与东西合璧

   中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授形象地采用“百家争鸣”和“东西合璧”来概括中国胃癌治疗情况。

我国是胃癌的高发国家，无论从上海市还是中山大学附属肿瘤医院的统计资料来看，Ⅲ期、Ⅳ期患者比例超过70%。

治疗呈现多种方案并存、百家争鸣的状态，随着多学科融合、国际交流的频繁，治疗方案趋于统一。

老一代胃癌药物以5－FU、顺铂、卡铂、蒽环类为代表，以卡培他滨、奥沙利铂、紫杉类等为代表的新化疗药物及靶向药物在全球范围内涌现，逐步成为主流方案。

   从近年来几项大型Ⅲ期研究可见，日本研究中患者生存期较长，超过10个月。

而在包括东亚、南美、东欧人群的ML17032研究中，XP或FP方案的OS期约为10个月。

这是因为日本研究中入组患者情况较好：

①肿瘤负荷较轻，入选标准包括手术后复发者；②体力状况好（PS≥2者仅占1.4％，而REAL2研究中则超过10%）；③随访比较频繁；④二线治疗患者较多（如SPIRITS研究中二线患者占75%，而REAL2研究中占14%，ML17032研究中占22%，远低于日本研究）。

而比较进展期胃癌患者疾病进展时间（TTP）/PFS期则发现，西方研究中TTP/PFS期为6个月左右，而日本研究仅为4个多月，因此，在对比东西方研究时，TTP/PFS期可能更有意义。

   在我国，晚期胃癌一线化疗以氟尿嘧啶药物为基础，趋向两药联合的方案。

我国也参与了ML17032研究，贡献了一半的患者，徐教授强调他在临床上也多运用含卡培他滨的化疗方案。

在ML22367、CLASSIC等正在进行的研究中，卡培他滨已成为标准用药和基石药物。

更为重要的是，《NCCN胃癌临床实践指南》美国版和中国版基本达成共识，卡培他滨是当今唯一获得权威指南推荐的口服氟尿嘧啶类药物。

   胃癌化疗尚无明确的标准方案，处于百家争鸣的状态。

东西方化疗的循证研究和临床实践渐行渐近，而我国更趋向一致即卡培他滨联合用药方案。

以卡培他滨为基础的联合化疗中增加靶向药物的研究逐渐成为热点，其能否为胃癌带来惊喜，我们拭目以待。

   3.5循证到实践——东西方乳腺癌治疗进展

   从西方经验看MBC的治疗

   德国