骨髓瘤指南共识解读多发性骨髓瘤的疗效评估全文.docx

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骨髓瘤指南共识解读多发性骨髓瘤的疗效评估全文

骨髓瘤指南共识解读：

多发性骨髓瘤的疗效评估（全文）

MM疗效评估指标概述多发性骨髓瘤（MM）的疗效评估体系最初是来自欧洲骨髓移植协作组（EBMT）的疗效标准，之后，国际骨髓瘤工作组（IMWG）采纳了这一标准，并做了一定程度的修订。

中国多发性骨髓瘤诊治指南也基本上参考IMWG的疗效标准，并且原则上建议在治疗期间，每隔30-60天进行一次疗效评估。

骨髓瘤的疗效评估相比白血病要复杂很多，主要是因为骨髓瘤的生物学特点比较特殊，骨髓瘤细胞在骨髓里面的分布是局灶性的，它的评估指标大体上可以分为三个部分，肿瘤细胞分泌产物、肿瘤细胞、整体影像学。

肿瘤细胞分泌产物看M蛋白，治疗以后M蛋白数量下降，下降的比例可作为疗效评估的一个重要基石。

但是精确检测M蛋白并不容易，因为会有多克隆正常浆细胞分泌的免疫球蛋白混杂其中。

M蛋白的检测方法

进行M蛋白定量最常见的方法就是免疫比浊法，其原理是当可溶性抗原与相应抗体特异结合，二者比例合适时，在特殊的缓冲液中它们快速形成一定大小的抗原抗体复合物，使反应液体出现浊度。

利用现代光学测量仪器对浊度进行测定从而检测抗原含量。

它的优点是简便、快速。

缺点是测得的结果为免疫球蛋白的总量，所以没有办法区分它是单克隆的，还是多克隆的免疫球蛋白。

而血清蛋白电泳能够克服这一缺点，测定时可以进行M蛋白比例的计算。

对于IgG型MM，如果在血清蛋白电泳上出现M蛋白条带，M蛋白条带的定义是高与底之比大于2，就可以认为它是M蛋白的片段，即单克隆的免疫球蛋白。

计算血清M蛋白就是用总蛋白乘以M蛋白在整体当中所占的比例。

对于轻链型MM，轻链分子量较小，容易进入尿液，所以轻链型MM疗效判断应该着重进行尿液检测，它的计算跟血中M蛋白类似，先测得24小时尿的总蛋白量，然后再乘以尿蛋白电泳当中M蛋白片段的比例，即得出24小时尿M蛋白的量。

有的中心不能进行尿蛋白电泳的检测，可测定替代尿M蛋白的量进行评估，即受累型尿轻链浓度，乘以24小时总尿量，得出来替代尿M蛋白的量。

对于IgA型MM，M蛋白有时会从γ区向β区偏移，这时测定M蛋白片段的比例，就不是很准确了。

对于M蛋白水平比较低的MM，测定时也不可避免的会混有多克隆的免疫球蛋白。

MM疗效评估标准中对M蛋白水平的要求

微小缓解（MR）在最初EBMT的疗效标准中存在，后来IMWG删掉了这一条标准。

再后来研究发现在复发难治患者中，如果能获得MR，还是会有临床获益。

所以这条标准又继续保留，在中国的疗效标准当中，MR也是保留的。

其定义为血中M蛋白减少25%-49%，尿轻链或者尿M蛋白减少的比例大于50%，但是不足90%。

同样软组织浆细胞瘤也要减少25%-49%，并且没有溶骨性病变新发。

完全缓解（CR）指血和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞比例≤5%，值得注意的是判断CR不能只看血尿免疫固定电泳转阴，还要进行骨髓的检测。

既往研究显示，高达14%的患者免疫固定电泳（IFE）阴性时骨髓浆细胞比例大于5%。

所以评估CR时要做骨穿。

非常好的部分缓解（VGPR）定义为血清和/或尿免疫固定电泳阳性但血清蛋白电泳检测不出，或血清M蛋白降低≥90%并且尿M蛋白<100mg/24h。

IgG以外的类型，M蛋白量偏低，或者IgA形成二聚体等，常导致M蛋白水平被低估，单纯依赖PEP会夸大疗效，需要注意结合尿M蛋白结果。

在仅FLC可测的患者：

VGPR为受累FLC与非受累FLC之间的差值减少≥90%。

部分缓解（PR）定义为血清M蛋白减少≥50%，和24h尿M蛋白减少≥90%或降至<200mg/24h；如果血清和尿中M蛋白无法检测，要求受累游离轻链（FLC）与非受累FLC之间的差值减少≥50%；如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定，并基线骨髓浆细胞比例≥0.30时，则要求骨髓内浆细胞数目减少≥50%；除了上述标准外，如果基线存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤大小缩小≥50%。

仅在M蛋白、FLC不可得的情况下，通过骨髓PC比例确定疗效。

疾病进展（PD）需要注意的是评估疗效时作为基线的是治疗之前的M蛋白水平，但是评估疾病进展的时候，需要对照的是治疗以后的最低水平。

如果治疗以后的最低水平上升比例≥25%，我们就评价为疾病进展。

原则上所有结果需要在开始新的治疗前2次评估。

另外如果治疗以后疗效一直不是特别好，血M蛋白始终>0.5g/dL。

那么原则上它只要升高>1g/dL就可以定义为疾病进展。

从CR复发只有在研究终点是无病生存时间（DFS）的时候才会运用它。

CR患者进展的标准必须像VGPR等患者一样，当肿瘤负荷增加达到一定数值，才可定义为PD，仅仅IFE转阳是不够的。

MM疗效评估注意事项确定CR时，除了看血尿以外，一定要注意做骨髓检测。

在确定其他疗效层级时，还要注意血、尿M蛋白下降的标准要同时达标。

此外，若患者做疗效评估时，血、尿M蛋白下降达到了PR标准，但是患者骨髓中浆细胞比例却没有明显下降。

这时该如何评估疗效呢？

根据指南疗效标准在判断患者是否达到PR或VGPR时，不需要做骨穿，因为骨髓中浆细胞比例分布不均，有时浆细胞比例会出现一些波动，这种情况下要以血、尿M蛋白作为判断疗效的标准，不需要特别考虑骨髓浆细胞比例的问题。

M蛋白检测注意事项

2006和2016IMWG指南均提到，IgA型的单克隆免疫球蛋白有时会从γ区漂移到偏向于β型的区域。

这时血清蛋白电泳就不能准确的测定M蛋白水平，可以用免疫比浊法测定的免疫球蛋白量作为替代。

需要注意的是假如治疗之前用的IgA的免疫比浊法进行免疫球蛋白的定量，后面再做疗效评估的时候，还是要继续使用免疫比浊法。

不能够交叉使用，前面用的M蛋白的量，后面用的IgA的量，这种方法是不准确的。

再就是尿M蛋白，指南提到常规测定尿轻链的方法不如测定尿蛋白--电泳的方法准确。

所以如果条件允许，尿M蛋白的检测还是尽量采用尿蛋白电泳的方式进行定量。

此外，为什么疗效评估时，比如PR要求患者的血M蛋白下降比例超过50%，而尿M蛋白下降比例超过90%。

这都是有前期研究依据的，梅奥诊所曾对平台期的一些患者进行数据分析，结果显示，在这个平台期间，血、尿M蛋白都会发生一系列波动，血M蛋白波动的区间大约是8%，尿M蛋白波动的区间高达36%。

该变异性数据表明，为了对M蛋白的减少有95％的置信度，血M蛋白应降低28％，尿M蛋白应降低63％。

所以在做血、尿M蛋白评估时，它下降的比例要求是不一样的。

这也提示在整个随访过程中，患者的尿M蛋白可能波动范围比较大，在评估疗效时不能只评估某一个点的M蛋白水平，而是要看整体的变化趋势。

复发/进展MM再诱导时机与M蛋白水平相关

MM并不是一旦发生疾病进展就需要立即再诱导治疗。

如果疾病发生复发/进展，再诱导的时机有两种，一是出现临床复发和进展。

二是出现显著的M蛋白的进展，单纯的生化疾病进展，不是绝对的再诱导治疗的指征。

在一些患者中，骨痛可能是疾病复发的唯一症状。

然而，无足够影像学证据的单纯骨痛尚不足以确诊疾病复发/进展。

病例介绍

具体看一个临床病例，男性患者75岁，入院于2014年7月14日，主诉是腰痛半年，乏力一月余，在外院做的PET-CT，提示有全身多发的骨质破坏，有部分腰椎出现了周围的软组织肿块，SUV值轻度升高。

既往有陈旧性肺结核，有乙肝病毒携带病史，还有下肢静脉功能不全的情况。

血常规提示他有贫血，血红蛋白（Hb）79g/L，白细胞轻度下降2800，血小板15万。

生化检查提示白蛋白下降，球蛋白升高，肌酐、血钙、乳酸脱氢酶都是正常水平。

β2-MG水平明显的升高为11.9mg/L，提示肿瘤负荷相对较高，IgG52g/L也较高。

血M蛋白最后定量是41.2g/L，24h尿λ轻链为2.7g，单克隆λ条带。

骨髓检查浆细胞53%，流式也提示克隆性浆细胞，染色体和FISH检测都未见明显异常。

最后该患者诊断为多发性骨髓瘤，尿λ轻链DSIII期A，ISSIII期，R-ISSII期。

治疗经过

患者入院时，乙肝病毒DNA是阳性的，所以先进行抗病毒治疗几天，然后考虑他是高龄患者，且倾向于口服药物治疗，又没有明显的遗传学高危因素。

给该患者给予RCD（来那度胺+环磷酰胺+地塞米松）的治疗方案。

治疗一个月以后，IgA从52g/L下降到15g/L，血M蛋白定量从41g下降到12g，下降比例超过50%。

24小时尿λ轻链从2.7g下降到0.45g，下降比例超过50%，但是不足90%，即患者治疗一个疗程后获得MR。

三个疗程以后，患者血M蛋白已经测不到，尿免疫固定电泳已经转阴，患者获得VGPR。

7个疗程以后，血、尿免疫固定电泳都转阴，骨髓浆细胞比例为1%，且流式分析显示为正常浆细胞表现，即治疗7个疗程后已经没有明显的克隆性浆细胞存在，疗效评估为CR。

之后患者继续接受近一年11个月的治疗，血清游离轻链的比值已经下降到正常值，此时疗效评估为严格的完全缓解（sCR）。

MRD检测的必要性和可行性

随着新药的广泛使用，80%以上多发性骨髓瘤（MM）患者都能达到非常好的部分缓解（VGPR），而目前的疗效评估标准中，即使患者达到了完全缓解（CR），其肿瘤残余还是高达108。

研究显示患者缓解程度越深，预后越好，随着免疫治疗时代的到来，患者的缓解深度得到了进一步提高，患者的预后也越来越好，对疗效评估标准的要求也越来越高，所以现阶段需要一些更敏感的检测手段。

既往研究显示，5%的CR患者采用免疫组化检测，骨髓内可发现克隆性浆细胞；29%的CR患者采用PET-CT检测，微小残留病（MRD）呈阳性；31%的CR患者采用寡核苷酸探针法（ASO-PCR）检测，MRD阳性；58%的CR患者采用新一代测序（NGS）检测，MRD阳性；51%的CR患者采用新一代流式（NGF）检测，MRD阳性。

上述技术尽管可操作性不一，但在临床已进行验证，所以目前检测MRD是可行的。

MRD检测方法分类及MRD疗效标准定义

目前MRD检测手段主要分成两大部分，一是针对肿瘤细胞的检测手段，包括多参数流式细胞术（MFC）、ASO-PCR、NGS；二是整体检测手段，包括正电子发射计算机断层显像（PET-CT）、磁共振成像（MRI）。

IMWG2016对MRD疗效标准进行了定义，持续MRD阴性：

NGF或NGS检测骨髓MRD阴性并且影像学检测阴性，至少间隔1年两次检测均为阴性；流式MRD阴性：

EuroFlow标准（或者等效方法），检测敏感度为10-5 ；测序MRD阴性：

LymphoSIGHT平台（或者经过验证的等效方法）进行DNA测序,检测敏感度为10-5-10-6；原有影像学阳性的MRD阴性：

要求NGF或NGS检测MRD阴性，并且原有PET-CT上所有高代谢病灶消失，或者病灶标准摄取值（SUV）低于纵隔血池，或者低于周围正常组织的SUV值。

MFC检测

基本上都可以接受检测，很多医院具备流式检测技术，敏感度可以达到10-4-10-6，而且样本质量可控，可以通过流式简单的对患者的细胞进行分析，如果细胞中存在正常的骨髓造血细胞，存在正常的浆细胞，那么这个标本就是没有明显稀释的一份好标本。

原则上它不需要初诊的对照，而且检测比较迅速，一般的2-3h就可以完成，也相对来说比较廉价。

如果患者接受CD38单抗或者是BCMA-CAR-T治疗，做流式时可以分析到表型克隆演化的情况。

缺点在于如果患者有明显的灶性分布，或者以髓外病变为主，那么流式检测可能会出现假阴性的情况；且仅能检测克隆性浆细胞，可能漏检潜在的骨髓瘤干细胞，当然具体检测手段还需要进行更好的标准化，此外，需要新鲜标本，原则上都是当天检测。

ASO-PCR检测

ASO-PCR敏感度可达10-5-10-6，也可以使用储存标本。

既往研究显示，它的预后相关性较好。

而且它具有标准化的操作流程。

缺点是有时会出现探针制备失败等技术上的问题，导致它的适用范围从42%-91%不等。

再者它需要初诊肿瘤细胞作为对照，且技术方面的要求比较高，费时费力，不好进行质量控制，也不能进行髓外病灶的检测。

相对来说，PCR目前做的比较少。

NGS检测

NGS适用范围相对较广，敏感度达10-5-10-6，可以使用储存标本。

既往研究显示，预后相关性较好，可以有限的检测克隆演化的情况，未来还可能应用外周血为样本。

缺点是需要前期肿瘤组织作为基线比照。

技术要求比较高，无法区分正常B细胞，相对来说比较费时。

目前尚未标准化，无法检测髓外病变，也可能受亚克隆影响。

PET-CT检测

PET-CT是针对全身的影像学检查，优点是比较敏感、特异，尤其适于评估髓外病灶、不分泌或寡分泌MM。

而且它能够很快地反映疗效，研究显示，治疗7天PET-CT就能显示出代谢的下降。

且与生化疗效指标具有很好的相关性。

可在CR患者中进一步区分预后。

缺点是尚未标准化。

仅75%患者适用，部分患者初诊时，PET未见明显高代谢，那么后期就无法进行随访。

此外，价格昂贵、辐射量较大。

MRI检测

MRI优点为无辐射，较敏感，尤其检测弥漫骨髓浸润比较容易显示。

适用于中枢及中轴骨的检测，可以检测出髓外病灶。

未来功能核磁（DWI、DCE）可能对功能、结构改变定量监测。

缺点是会存在假阳性的情况，某些骨髓瘤的局灶病变治疗以后可以存在数年。

且目前尚缺乏足够临床证据、缺乏标准化、检测时间长。

总 结

总体而言，MM跟其他血液肿瘤一样，一般患者获得更深的缓解则预示着更好的生存。

但处于MGUS或者冒烟型骨髓瘤阶段的患者，接受治疗以后，缓解并不快，但是疗效却可以持续很长时间，预后也很好。

另外也有些患者治疗后起效很快，获得了CR或是sCR，但是复发也很快，这显示出明显的剧烈波动。

提示相较其他血液肿瘤MM还存在特殊的地方。

传统疗效评估以血、尿生化检查为主要评估指标。

基本无创，易获得，客观准确，重复性好，预后价值明确。

是治疗策略的重要参考，也是目前疗效评估体系的基础。

但随着疗效的改善，在评估体系中纳入MRD已成必然，但MRD检测手段需要统一和规范。

未来还需要继续探究，是否其他因素如机体免疫相关指标、缓解动力学等也可纳入疗效评估指标范畴。

此外，关于患者的治疗调整还需要综合考量。