初级药师考试复习专业知识药动学教学文案.docx
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初级药师考试复习专业知识药动学教学文案
第三节药动学
三、药动学
1.药物的体内过程
药物跨膜转运的方式,药物的吸收、分布、排泄及其影响因素、血浆蛋白结合率和肝肠循环的概念、常见P450酶系及其抑制剂和诱导剂
熟练掌握
2.药物代谢动力学
药动学基本概念及其重要参数之间的相互关系:
药-时曲线下面积、生物利用度、达峰时间、药物峰浓度、消除半衰期、表观分布容积、消除率等
掌握
主要研究内容为两部分:
药物的体内过程(吸收、分布、代谢和排泄)
药物浓度在体内随时间变化的速率过程
一、药物的体内过程
药物从进入机体至离开机体,可分为四个过程:
简称ADME系统→与膜的转运有关。
(一)药物的跨膜转运:
※药物在体内的主要转运方式是被动转运中的单纯扩散!
1.被动转运——简单扩散
(1)概念:
指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散,以浓度梯度为动力。
(2)特点:
①不消耗能量
②不需要载体
③转运时无饱和现象
④不同药物同时转运时无竞争性抑制现象
⑤当膜两侧浓度达到平衡时转运即停止
(3)影响简单扩散的药物理化性质(影响跨膜转运的因素)
①分子量分子量小的药物易扩散;
②溶解性指药物具有的脂溶性和水溶性
脂溶性大,极性小的物质易扩散;
③解离性非离子型药物可以自由穿透,离子障是指离子型药物被限制在膜的一侧的现象。
※药物的解离程度受体液PH值的影响
(4)体液PH值对弱酸或弱碱药物的解离的影响:
※pKa的含义:
当解离和不解离的药物相等时,即药物解离一半时溶液pH值。
每一种药物都有自己的pKa。
从公式可见,体液PH算数级的变化,会导致解离与不解离药物浓度差的指数级的变化,所以,PH值微小的变动将显著影响药物的解离和转运。
最佳选择题
一个pKa=8.4的弱酸性药物在血浆(pH=7.4)中的解离度为
A.10%
B.40%
C.50%
D.60%
E.90%
『答案解析』pH对弱酸性药物解离影响的公式为:
10pH-pKa=[解离型]/[非解离型],即解离度为107.4-8.4=10-1=0.1
※总结:
体液PH值对药物解离度的影响规律:
◇酸性药物在酸性环境中解离少,容易跨膜转运。
达到扩散平衡时,主要分布在碱侧。
◇碱性药物在碱性环境中解离少,容易跨膜转运。
达到扩散平衡时,主要分布在酸侧。
同性相斥、异性相吸(酸性药易分布于碱性中)
或“酸酸碱碱促吸收;酸碱碱酸促排泄”
最佳选择题
1、某弱酸性药物pKa=3.4,若已知胃液,血液和碱性尿液的pH值分别是1.4,7.4和8.4。
问该药物在理论上达到平衡时,哪里的浓度高?
A.碱性尿液>血液>胃液
B.胃液>血液碱性>尿液
C.血液>胃液>碱性尿液
D.碱性>尿液>胃液血液
E.血液碱性>尿液>胃液
『答案解析』方法一:
酸性药物在酸性环境中解离减少,非离子型药物增多,容易跨膜,因此分布少。
同性相斥、异性相吸
方法二:
由题目已知为弱酸性药物,则:
在胃液:
101.4-3.4=10-2=0.01
在血液:
107.4-3.4=104=10000
在碱性尿液:
108.4-3.4=105=100000
只有非解离型药物才能跨膜转运,理论上达到平衡时,非解离型药物
在各种体液中的量相等。
为便于计算,设非解离型药物的量是1,则:
胃液中药物浓度=非解离型+解离型=1+0.01=1.01;
血液中药物浓度=非解离型+解离型=1+10000=10001;
碱性尿液中药物浓度=非解离型+解离型=1+100000=100001;
故:
碱性尿液>血液>胃液
2、在碱性尿液中弱碱性药物
A.解离多,重吸收少,排泄快
B.解离少,重吸收多,排泄快
C.解离多,重吸收多,排泄快
D.解离少,重吸收多,排泄慢
E.解离多,重吸收少,排泄慢
『答案解析』碱性药物在碱性环境中解离减少,非离子型药物增多,容易跨膜,因此重吸收增加,排泄减慢。
2.主动转运
特点:
①需要载体,有特异性和选择性;
②消耗能量;
③有饱和现象;
④不同药物同时转运时有竞争性抑制现象;
如:
青霉素与丙磺舒
⑤与膜两侧的浓度无关
※主动转运可使药物集中于某一器官或组织。
3.膜动转运
1.胞饮
2.胞吐
(二)药物的吸收和影响因素
1.概念:
药物从用药部位进入血液循环的过程。
方式:
多数药物的吸收属于被动转运过程。
静脉给药不存在吸收过程。
吸收快——显效快;
吸收多——作用强;
2.影响吸收的因素:
(1)理化因素如:
脂溶性、分子量
(2)给药途径(吸收途径)
(3)吸收环境如:
PH值
吸入>舌下>直肠>肌注>皮下>口服>皮肤
(4)剂型
1.
(1)消化道吸收:
①吸收方式:
被动转运(脂溶扩散)
②口服给药:
1〉主要吸收部位:
小肠(面积大、血流量大、肠腔内pH4.8~8.2)
2〉吸收途径:
肠道内吸收→毛细血管→肝门静脉→肝→肝静脉→体循环
3〉首过效应:
首关效应。
口服药物在胃肠道吸收后,首先进入肝门静脉系统,某些药物在通过肠黏膜及肝脏时,部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少,药效降低。
如硝酸甘油(首关效应明显,舌下给药)
③舌下给药:
经口腔粘膜吸收
特点:
速度快,无首过效应
④直肠给药:
经痔(上/中/下)静脉吸收入血
特点:
血流较丰富,首过消除<口服(痔上静脉经肝脏入血);
缺点:
吸收不规则、不完全;药物可对直肠粘膜有刺激
⑤吸收环境的影响:
胃内的pH值(影响药物的解离);胃排空、肠蠕动速度(影响吸收的时间);肠内容物多少(影响吸收面积)
(2)注射给药的吸收
1〉特点:
吸收迅速、完全
2〉吸收方式:
简单扩散,滤过
3〉影响因素:
*注射部位血流量越丰富,吸收越快且完全;
*疾病状态影响注射部位血流,影响药物吸收;
*药物剂型:
水溶液吸收迅速;油剂、混悬剂等可在局部滞留,吸收慢
(3)呼吸道吸收:
经肺泡上皮细胞或呼吸道粘膜吸收
特点:
速度快(似静脉给药),无首过效应
缺点:
剂量难控制,药物可能对肺泡上皮有刺激性。
适用的物质:
小分子脂溶性、挥发性药物或气体。
如异丙肾上腺素气雾剂,有机磷酸酯类等。
(4)皮肤和黏膜吸收:
黏膜>皮肤
经皮给药:
完整皮肤与破损皮肤
经皮给药的局部作用与吸收作用(透皮吸收),如硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油缓释贴皮剂等。
鼻腔给药:
特点:
吸收面积大,血管丰富,吸收迅速,无首过效应;分子量1000吸收迅速。
略
(三)药物的分布及影响因素
1.分布
概念:
药物吸收后从血液向组织器官转运的过程。
(血药浓度下降)药物自血浆消除的方式之一;药物分布不均匀,不同步;
大多数以被动转运方式分布,如果以主动转运方式转运,则药物可集中于某一组织器官
2.影响分布的因素
(1)与血浆蛋白结合
(2)体内特殊屏障
(3)组织亲和力
(4)局部器官血流量
(5)体液的PH值和药物的理化性质
(1)与血浆蛋白的结合
血浆蛋白有:
清蛋白(白蛋白)、β-球蛋白、酸性白蛋白等。
一般规律:
酸性药物多与白蛋白结合;碱性药物多与α1-糖蛋白结合;
特点:
可逆性:
饱和性;竞争性(竞争排挤,浓度增加);
临床联系:
竞争排挤,浓度增加
如:
华发林、非甾体类抗炎药、磺胺类药物、氯丙嗪主要与白蛋白结合
(2)体内的特殊屏障:
血脑屏障——是一种选择性阻止各种物质由血液进入脑的屏障,有利于维持中枢NS内环境相对稳定。
特点:
致密,通透性差;病理状态下通透性可增加
透过方式:
脂溶扩散和主动转运
◇分子小,脂溶性高,极性小的物质易于通过
胎盘屏障
特点:
通透性高。
妊娠用药禁忌!
!
血眼屏障局部给药。
(3)组织的亲和力:
碘——甲状腺
但不一定是作用的靶器官:
硫喷妥钠——脂肪组织;
四环素与钙络合沉积于骨骼及牙齿中
(4)局部器官血流量(再分布)
人体脏器的血流量以肝最多,肾、脑、心次之。
这些器官血流丰富、血流量大,药物吸收后往往在这些器官迅速达到较高浓度。
药物从血流丰富的器官到其他组织器官的过程叫再分布。
如:
硫喷妥钠
(5)体液的pH和药物的理化性质
弱酸性药物主要分布在细胞外液(pH约7.4);弱碱性药物在细胞内(pH约7.0)浓度较高。
举例:
口服碳酸氢钠抢救巴比妥类药物中毒
(四)药物的代谢
1.代谢:
是指药物在体内发生的结构变化,或称生物转化.
2.代谢部位:
主要是肝脏;
3.药物代谢过程:
Ⅰ相反应:
氧化、还原、水解;
Ⅱ相反应:
结合(与葡萄糖醛酸或乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合)
5.药物代谢酶:
◇专一性酶:
AChECOMTMAO
◇非专一性酶:
肝药酶(细胞色素P450(CYP))
肝脏微粒体混合功能酶系统,主要为细胞色素P450(CYP)
6.肝药酶的特性
(1)选择性低:
针对各种药物均有作用;
(2)变异性较大:
个体差异大,先天,年龄,营养状态,机体功能状态,疾病等均可影响其含量及活性;
(3)易受外界因素诱导或抑制
◇肝药酶诱导剂,使药酶的数量增加,或活性提高。
如:
苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、地塞米松等。
举例:
孕妇在产前两周服用苯巴比妥60mg/d,可诱导新生儿肝微粒体酶,促进血中游离胆红素与葡萄糖醛酸结合后从胆汁排出,可用于预防新生儿的核黄疸。
◇肝药酶抑制剂,使药酶的数量减少,或活性降低。
如:
氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松、西咪替丁等。
举例:
氯霉素与苯妥英钠合用,可使苯妥英钠在肝内的生物转化减慢,血药浓度升高,甚至可引起毒性反应。
最佳选择题
口服苯妥英钠几周后又加服氯霉素,测得苯妥英钠血浓度明显升高,这现象是因为
A.氯霉素使苯妥英钠吸收增加
B.氯霉素增加苯妥英钠的生物利用度
C.氯霉素与苯妥英钠竞争与血红蛋白结合,使苯妥英钠游离增加
D.氯霉素抑制肝药酶使苯妥英钠代谢减少
E.氯霉素诱导肝药酶使苯妥英钠代谢增加
(五)排泄
1.概念:
排泄是指药物以原形或代谢产物经不同排泄器官排出体外的过程,是药物作用彻底清除的过程。
2.排泄器官:
肾脏(主要)、肺(挥发性药物及气体)、胆汁、腺体(乳腺,汗腺,唾液腺汁)。
3.肾排泄过程及影响因素
一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物
弱酸性药物弱碱性药物
阿司匹林吗啡
头孢噻啶哌替啶
呋塞米氨苯蝶啶
青霉素多巴胺
噻嗪类利尿药
丙磺舒
4.胆汁排泄
(1)途径:
肝脏——胆汁——肠腔——粪便
(2)自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收,形成肝肠循环,使药物作用时间延长。
药时曲线有双峰现象。
举例:
洋地黄毒苷的肝肠循环比例25%,T1/2:
5~7天,作用消失需2~3周。
5.其他途径
乳汁、经肺呼出、粪便、唾液等
二、药物代谢动力学
要点:
药动学基本概念及其重要参数之间的相互关系:
药-时曲线下面积、生物利用度、达峰时间、药物峰浓度、消除半衰期、表观分布容积、消除率等。
(一)药物浓度-时间曲线
给药后药物随时间迁移发生变化,这种变化以药物浓度(或对数浓度)为纵坐标,以时间为横坐标绘出曲线图,为时-量曲线;药效为纵坐标,时间为横坐标为时-效曲线;
(二)药动学参数计算及意义
1.峰浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax):
指血管外给药后药物在血浆中的最高浓度值及其出现的时间。
◇血管外途径给药的3期:
①潜伏期:
用药后到开始出现疗效的一段时间。
②持续期:
药物维持有效浓度的时间,其长短与药物的吸收及消除速率有关。
③残留期:
药物已降到有效浓度以下。
2.曲线下面积(AUC):
——反应一段时间药物在体内的累积量。
3.生物利用度(F)
指血管外给药后其中能被吸收进入体循环的药物相对分量及速度。
公式为:
4.药物的消除:
(1)一级消除动力学的特点:
①消除速度(单位时间消除药量)与当时药量成正比。
故又称定比消除(线性消除)。
即单位时间消除药物比例固定;
◇先快后慢
②t1/2(半衰期)恒定,与给药剂量和药物浓度无关;
③是绝大多数药物在治疗量时的消除方式;
④单次给药经5个t1/2基本消除;
一级动力学消除的时量曲线
最佳选择题
某药在体内按一级动力学消除,在其吸收达高峰后抽血两次,测其血浆浓度分别为150μg/ml及18.75μg/ml,两次抽血间隔9小时,该药的血浆半衰期是
A.1小时
B.1.5小时
C.2小时
D.3小时
E.4小时
『答案解析』一级消除动力学的半衰期是固定的,则第一个半衰期后血药浓度是150÷2=75;第二个半衰期后血药浓度是75÷2=37.5;第三个半衰期后血药浓度是37.5÷2=18.75。
证明经过3个半衰期血药浓度从150降到了18.75。
时间间隔是9小时,9÷3=3,故半衰期是3个小时
☆多次给药的特点:
1.连续给药5个t1/2血浆中药物浓度达到稳态浓度(CSS)
——又称坪值。
2.达到CSS时,给药速度与消除速度相等。
半衰期数一次用药体内存留量多次用药体内蓄积量
1、100%×0.5=50%50%
2、100%×(0.5)2=25%75%
3、100%×(0.5)3=12.5%87.5%
4、100%×(0.5)4=6.25%93.5%
5、100%×(0.5)5=3.125%96.5%
6、100%×(0.5)6=1.56%98.4%
7、100%×(0.5)7=0.78%99.2%
说明:
按一级消除动力学消除的药物,经5个t1/2(半衰期)达稳态血药浓度;
每个一个半衰期给药,达坪时间需经5个t1/2(半衰期)。
4.坪值高低与单位时间内(每日)药量成正比。
药量越大,坪值越高;药量越小,坪值越低。
5.血药浓度的波动幅度取决于给药间隔。
给药间隔越短,血药浓度的波动越小;反之波动越大。
6.单位时间内给药量不变,则坪值不变。
给药间隔越小,波动越小;间隔越大,波动越大。
如:
静脉给药的血药浓度波动最小。
7.首剂加倍:
是指第一次用药量是常规剂量的两倍。
特点:
可使血药浓度迅速达到坪值;
停药后经5个t1/2消除95%以上;(适用于半衰期长的药物)
例如:
洋地黄毒苷半衰期为36个小时,达坪需一周时间。
采取首剂加倍,可迅速达坪。
配伍选择题
A.经2~3个t1/2后可达稳态浓度。
B.稳态浓度水平提高,但达稳态浓度时间不变
C.波动度减少
D.时量曲线呈脉冲式变化,药物浓度无累积现象
E.用药后立即达到稳态浓度
重复给药,给药间隔小于1个t1/2,增加每次给药剂量而不改变给药间隔时B
重复给药,给药间隔大于1个t1/2,不改变给药剂量时D
重复给药,给药间隔等于1个t1/2,首次给予负荷量E
重复给药,不改变给药剂量,缩短给药间隔时C
(1)零级消除动力学的特点:
①消除速率与血药浓度无关,是固定的值,故又称恒量消除(非线性消除);
②这个恒定的速率就是最大消除速率;
③只有极少数药物,或当机体消除功能低下,或用药量超过机体最大消除能力的时候,(超出的部分药物)药物按恒量消除;
④没有固定的半衰期。
5.表观分布容积(Vd)
Vd是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积,以L或L/kg表示,而并非药物在体内真正占有的体液容积,故称“表观”分布容积。
Vd的意义:
①进行血药浓度与药量的换算;
②可推测药物在体内的分布情况:
③Vd越大,药物排泄越慢;Vd越小,药物排泄越快。
例如:
一60kg体重的人,体液总量约为42L。
若Vd为5L
血浆中
若Vd为10~20L
细胞外液
若Vd为40L
全身体液
若Vd为100L
全身+于某一器官或组织中蓄积
最佳选择题
某药的表观分布容积为40L,如欲立即达到4mg/L的稳态血药浓度,应给的负荷剂量是
A.13mg
B.25mg
C.50mg
D.100mg
E.160mg
『答案解析』Vd=D/c,D=Vd·C=40L·4mg/L=160mg
6.清除率
◇来自生理学肌酐清除率的概念
◇单位时间内多少容积血浆中的药物被清除
◇反映肝肾功能
单位:
L/h或ml/min
CL=CL肾脏+CL肝脏+CL其他
计算公式:
CL=Vd·ke=A/AUC
配伍选择题
A.达峰时间
B.曲线下面积
C.半衰期
D.清除率
E.表观分布容积
可反映药物吸收快慢的指标是A
可衡量药物吸收程度的指标是B
可反映药物在体内基本分布情况的指标是E
可用于确定给药间隔的参考指标是C
三、药动学模型: