GMP认证申报资料及现场检查中发现的问题.docx
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GMP认证申报资料及现场检查中发现的问题
GMP认证申报资料及现场检查中发现的问题
2010-01-2815:
01:
52| 分类:
工作【GMP知识】| 标签:
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云南省食品药品监督管理局药品认证审评中心
内容提要
一、认证情况简介
二、认证现场检查中发现的问题
三、申报资料中存在的问题
认证情况简介
¡ 全省通过GMP认证药品生产企业共158家,其中无菌制剂(含生物制品)生产企业26家,原料药及非无菌制剂生产企业108家,医用氧生产企业17家,中药饮片生产企业7家。
¡ 06年认证35家,飞行检查25家,跟踪检查10家,有因飞行检查2家,飞行检查及跟踪检查现场检查报告中严重缺陷8项,一般缺陷项447项。
¡ 07年认证38家,飞行检查52家(次),有因飞行检查3家4次,52份飞行检查现场检查报告中严重缺陷有11项,一般缺陷316项。
现场检查中发现的问题
¡ 1.缺陷项目统计
¡ a.125份现场检查报告样本统计
¡ b.07年认证缺陷项目统计
¡ c.07年飞行检查缺陷项目统计
¡ 2.缺陷项目主要涉及内容
机构与人员
¡ 发现较多的缺陷条款:
0601、0603、0701
¡ 涉及内容:
¡ a.足够资历与经验的人员缺乏
¡ ——人员不稳定,人员的实践经验和知识无法应付可能出现的问题,导致产生质量问题的风险;
¡ b.上岗和继续培训针对性、专业性、持续性差
¡ ——培训缺乏目的性,流于形式,培训效果在实际操作中难以体现;
¡ c.未严格按书面规定操作
¡ ——文件未进行培训,不能清晰理解要干什么,职责是什么,如何按规操作并准确记录;
¡ d.未雇用特殊专业人员
¡ ——如空调、机械工程师或技工;
¡ e.无足够的员工完成工作任务
¡ ——存在岗位临时顶替现象,不重视培养合格、有经验的后备人员;
¡ f.人员、理念、执行与GMP要求有差距
厂房和设施、设备
¡ 发现较多的缺陷条款:
0801、1001、1101、1201、1204、1205、1502、1504、1602、2401、2601、2802、3501、3601、3602、3701
¡ 涉及内容:
¡ a.生产环境
¡ ——对厂区周围地势、气候、噪声、产尘、邻居等因素不进行了解;
¡ ——厂区的卫生状况不佳;
¡ ——污染/废水未经处理或收集就排放;
¡ b.厂房
¡ ——防止昆虫和其他动物进入措施不力;
¡ ——不易清洁、维护保养不当;
¡ ——生产区或储存区的面积空间与规模不相 适应,储存区的物料等防止差错和交叉污染的措施不当;
¡ c.洁净区
¡ ——洁净厂房未分析定期监测结果;
¡ ——指示压差装置未按需安装;
¡ d.空调系统、水系统
¡ ——水系统定期清洗消毒的设定不合理;
¡ ——水系统定期监测警戒限与行动限未设定;
¡ ——取水点防止污染措施不力;
¡ ——空调系统未按规定维护、保养;
¡ ——高效过滤器未监测或措施不完善;
¡ e.设施、设备
¡ ——未按需安装捕尘设备;
¡ ——未按规定维护、保养;
¡ ——微生物检查室洁净级别不符合药典要求;
¡ ——部份生产和检验用仪器、仪表未定期校验;
¡ ——部分设备无状态标识或不规范;
¡ ——呼吸器、压缩空气过滤器管理不清晰;
物 料
¡ 发现较多的缺陷条款:
3801、3902、4002、4302、4702
¡ 涉及内容:
¡ a.物料管理
¡ ——供应商审计与评估仅进行合法性审查;
¡ ——标签说明书领用等规程的可操作性差;
¡ ——中药材、中药饮片状态标识内容不完整;
¡ ——不合格物料未及时处理;
¡ b.物料检验
¡ ——原、辅料未按批取样检验;
¡ ——复验周期未设定或设定不合理,到期未进行复验;
¡ c.物料储存
¡ ——标签、说明书帐物不符;
¡ ——未按规定储存物料;
卫 生
¡ 发现较多的缺陷条款:
4301、4902、4903、5401
¡ 涉及内容:
¡ a.卫生管理
¡ ——对进出洁净区人员控制不力;
¡ ——清洁记录形式化;
¡ b.人员卫生
¡ ——工衣穿戴不符合要求。
¡ c.厂房、设施、设备卫生
¡ ——清洁与清场不彻底;
验 证
¡ 发现较多的缺陷条款:
5801、5901、6001
¡ 涉及内容:
¡ a.验证管理
¡ ——验证组织管理不到位,日常的验证管理工作无专人负责;
¡ ——无验证主计划,验证管理缺少系统性和计划性;
¡ ——无再验证的规定;
¡ b.验证文件缺乏完整性
¡ ——验证文件无系统的编号,追溯性差;
¡ ——验证方案、记录和报告没有作为一个整体进行归档;
¡ ——原始记录和原始资料未以文件形式归档;
¡ ——验证数据没有进行汇总评价;
¡ ——无偏差漏项记录与调查;
¡ ——无验证相关人员的培训记录;
¡ c.验证项目不全面
¡ ——影响药品质量的工序或设备改变时未及时进行评价和验证;
¡ ——原料药未对所有认证品种做验证;
¡ ——设备清洗验证未对所有品种进行分析评价
¡ ——新增品种未做验证和评价
¡ d.验证的内容不充分
¡ ——如空气净化系统验证无企业详细的环境监控记录,没有确定合适的警戒限和行动限,无详细的空调系统PID图;
¡ ——高效过滤器没有检漏,初中效过滤器的初阻尼未确认;
¡ ——工艺用水系统验证无材质报告,无系统PID图和取样点图;
¡ ——无贮槽、分配管道的清洗消毒验证,对各功能段的性能确认不完整;
¡ ——中药制剂对前处理及提取工序未做验证;
¡ ——验证中采集数据较少,不具有分析价值和统计意义;
¡ e.验证的方法不合理
¡ ——残留量标准确定不合理;
¡ ——检测方法的选择不合理;
¡ ——检测方法未经验证;
文 件
¡ 发现较多的缺陷条款:
6401、6501
¡ 涉及内容:
¡ a.文件的制定
¡ ——可操作性较差,流程描述与实际不符,缺乏异常情况下处理流程,文件制定前没有事先充分征求管理人员和使用者意见;
¡ b.文件的管理
¡ ——文件发放控制体系不严密,随意变更,未定期进行文件修订;
¡ ——文档管理混乱,无产品质量档案;
生产管理
¡ 发现较多的缺陷条款:
6701、6801、7009、7201
¡ 涉及内容:
¡ a.批记录
¡ ——批记录未按规定修改;
¡ ——批记录中未纳入所用设备运行情况、关键工序操作过程、主要项目检测结果等内容,如灭菌柜的自动检测记录、生粉入药的微生物限度检查结果;
¡ ——批记录中数据不完整、追朔性差;
¡ b.生产过程管理
¡ ——未坚持物料状态标示;
¡ ——生产操作间无相应SOP;
¡ ——物料平衡(收率)的未确定、未检查;
¡ ——相对负压、捕尘设施有效性不佳与清洁不彻底;
¡ ——未按标准规程操作并及时准确记录;
¡ ——物料、器具定置管理。
质量管理
¡ 发现较多的缺陷条款:
7502、7503、7510、7601
¡ 涉及内容:
¡ a.质量标准
¡ ——内控质量标准应高于国家标准;
¡ ——国家标准未能控制的项目(如在生产工艺中所用的一、二类有机溶剂),在内控标准中未给予增定;
¡ b.实验室设备、仪器、试液、标准滴定液、对照品、毒剧品、菌种、培养基的管理问题
¡ ——仪器设备与主要产品检验工作不匹配;
¡ ——未按要求进行仪器校验测试;
¡ ——试液标签书写不规范,标准液配制、贮存不当;
¡ c.质量检验
¡ ——取样不具代表性;
¡ ——检验记录真实性与完整性欠缺;
¡ ——检验设备使用记录不完整;
¡ ——委托检验的执行不力;
¡ d.稳定性评价与考察
¡ ——留样数量不足;
¡ ——稳定性考察的环境条件不符合要求;
¡ ——稳定性考察的项目不够;
自 检
¡ 发现较多的缺陷条款:
8301、8401
¡ 涉及内容:
¡ a.全面性
¡ ——如文件系统未纳入自检;
¡ b.针对性
¡ ——自检形式化,与自身产品特性结合不密切;
¡ c.意见性
¡ ——自检对质量保障体系未产生推动作用;
申报资料中存在的问题
¡ 1.申请表
¡ ——填写内容不全,如缺中药前处理及提取、英文翻译等;
¡ ——申请书未附申请认证剂型及品种表;
¡ 2.资料内容
¡ ——厂房平面布局图送、回、排风图不清晰或不全;大部分企业未报设备布局图;
¡ ——生产车间概况图不标明净化级别,无设备安装平面图;
¡ ——生产剂型和品种表内容不全;
¡ ——变更生产地址未及时变更品种的注册批件;
¡ ——工艺流程的书写不规范;
¡ ——新建企业、新增生产范围缺批生产记录复印件;
¡ ——自检报告千篇一律,对申请认证剂型或品种特殊性要求无说明,无上次认证不合格项目的整改情况;
¡ 3.证明性文件
¡ ——未提供符合消防、环保的证明;
附件九 GMP认证检查中关键设备及工艺的验证
验证的定义
证明任何程序、生产过程、设备、物
料、活动或系统确实能达到预期结果的有
文件证明的一系列活动,它涉及到GMP的
各个要素。
通过验证要证明在药品生产和质量管
理中与其有关的机构与人员、厂房与设施、
设备、物料、卫生、文件、生产工艺、质
量控制方法等是否达到了预期的目的。
验证的目的
保证药品的生产过程和质量管理以
正确的方式进行,并证明这一生产过程
是准确和可靠的,且具有重现性,能保
证最终得到符合质量标准的药品。
药品生产过程验证
指在完成厂房、设施、设备的鉴定和
质控、计量部门的验证后,对生产线所在
生产环境、工艺装备的局部或整体功能、
质量控制方法及工艺条件的验证,确证该
生产过程是有效的,且有重现性。
验证内容
1、空气净化系统;
2、工艺用水系统;
3、生产工艺及其变更;
4、设备清洗;
5、主要原辅材料变更。
无菌药品生产过程验证内容增加:
1、灭菌设备;
2、药液滤过及灌封(分装)系统。
设备的验证
1、制药设备的作用
药品生产工艺是以制药设备为支的,制药设备是制药企业实施GMP的硬件的重要部分,直接影响GMP的贯彻实施。
2、设备验证的作用
验证是用文字证明一台设备或一项工艺,能高度可靠并始终如一地生产出具有某种预定质量的产品。
制药设备的验证,提供了工艺能高度可靠地生产出符合质量标准的药品的保证。
3、制药设备(又称制药装备),包括:
*原料药机械及设备;
*制药机械及设备(片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、大输液剂、水针剂、粉针剂、软胶囊剂、液剂、霜剂、栓剂、滴眼剂、中药制丸机等);
*制药工艺用水系统设备;
*药品检验设备;
*药用包装机械设备;
*与制药设备连用的计算机系统;等等。
4、什么是关键设备?
在制药生产工艺中,与药物直接接触的设备,应视为关键设备;
制药工艺用水设备是制药工艺的重要组成部分及必要的技术支撑,也应视为关键设备。
附件十 GMP认证检查过程中常见问题分析
国家药品监督管理局药品认证管理中心
梁 之 江 主任药师
2002年9月
一、机构与人员
1、专业或GMP培训不到位;
2、质检人员数量偏少或培训力度不够;
3、主管生产和质量管理的企业负责人为非医药或相关专业;
4、健康检查及处理、安排不彻底。
二、厂区环境
1、厂区整体布局未考虑风向;
2、人流、物流未分开;
3、煤粉、煤渣无有效的防护措施;
4、地沟积水;
5、种植开花植物;
6、垃圾处理不符合要求。
三、厂房(包括洁净室)
1、走道窗户随意开启;
2、净化区与非净化区之间开门或窗;
3、室内蚊、蝇或蚂蚁;
4、净化操作间内地漏不符合要求;
5、水池下水没有水封;
6、管道穿越天花板处不密封;
7、直排口无防回风装置;
8、洁净室的送风口与回风口位置不妥;
9、洁净室内有人、物流交叉现象;
10、消毒剂未定期更换;
11、运料车沿路有撒料现象;
12、产粉尘多的操作间与其他操作间未保持相对负压;
13、裸手接触药品;
14、未按要求穿洁净服及戴口罩;
15、洗衣间问题;
16、清洗间问题;
17、洁具间;
18、安全出口。
等等
四、中间站(暂存间)
1、生产品种较多,存放空间过小;
2、中间产品未按规定摆放;
3、产品直接放在地面上;
4、产品包装上的标签脱落;
5、将中间站作为公用通道。
五、设备
1、设备状态标志不明显或不符合要求;
2、仪器、仪表无合格标志或无使用记录;
3、纯化水罐及输水管道不易清洗;
4、固定管道上未标明内容物名称及流向。
六、物料管理
1、物料储存无托盘;
2、物料储存未按规定要求;
3、应根据产品要求设立不同的库房;
4、物料储存时温湿度记录是否完整;
5、标签及说明书的储存是否符合要求;
6、是否按规定取样;
7、库房的防虫、防鼠、防火等措施是否完善;
8、库房照明亮度是否符合要求。
七、验证
1、验证机构的建立;
2、验证内容是否包括厂房、设施及设备(安装确认、运行确认、性能确认)和产品验证;(《规范》第五十七条)
3、是否根据生产情况及产品提出验证项目、制定验证方案,并组织实施;(《规范》第五十九条)
4、产品的生产工艺及关键设施、设备是否按验证方案进行验证。
当影响产品质量的主要因素发生改变及生产一定周期后,是否进行再验证;(《规范》第五十八条)
5、验证的数据及分析内容是否以文字形式归档保存;(《规范》第六十条)
6、验证内容是否包括如下各项:
(1)空气净化系统;
(2)工艺用水系统;
(3)生产工艺及其改变;
(4)设备清洗;
(5)主要原辅料变更。
无菌药品生产过程验证还须增加以下内容:
(1)灭菌设备;
(2)药液过滤及灌封(分装)系统。
八、文件管理
1、是否具有完整的生产管理、质量管理的各项制度和记录,其中包括:
(1)厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录;
(2)物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录;
(3)不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录;
(4)环境、厂房、设备人员等卫生管理制度和记录;
(5)《规范》和专业技术培训等制度和记录。
2、产品生产管理文件是否具有完整的生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程;
3、批生产记录是否作到完整、整洁、准确、真实;
4、产品质量管理文件是否齐全;等等。
九、生产管理
1、具有完善的防止药品被污染和混淆的措施;
2、直接入药的药材粉末,配料前应做微生物检查;
3、工艺用水要符合质量标准,并定期检验,且有详细记录;
十、质量管理
1、质量管理部门要负责药品生产全过程的质量管理和检验,要接受企业负责人的直接领导;
2、质量管理部门要履行其应有的各项职责,并要有详细的记录;
3、质量管理部门要会同有关部门评估主要供应商的质量体系。
十一、自检
1、根据《规范》要求,药品生产企业要定期组织自检,以证实与《规范》的要求一致;
2、自检要有记录,并形成自检报告,同时提出改进措施和建议。