浅论MMP2.docx

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浅论MMP2

浅论MMP

【摘要】　　基质金属蛋白酶9（MatrixMetalloproteinase-9,MMP-9）是基质金属蛋白酶家族成员之一，其基因多态性在肿瘤发生发展过程中起重要作用。

本文就其在胃肠道肿瘤易感性，转移和侵袭中的作用，以及患者预后做一综述。

【关键词】MMP-9；基因多态性；胃肠道肿瘤

　　MMP-9又称明胶酶B，是一类含有钙和锌离子的水解蛋白酶，在细胞外基质代谢调节中起重要作用。

其作用的底物多种多样，包括明胶、弹性蛋白、IV型胶原、V型胶原和黏结蛋白等。

在生理条件下MMP-9的活性受到严格调控，以酶原形式从细胞内分泌到细胞外后经一系列酶解过程被激活，但在血管或组织重构过程中活性明显上调［1］。

　　人类基因组中目前尚未发现MMP-9缺陷，但发现MMP-9基因有多个多态性位点［1］。

MMP-9基因表达可能与胃肠道肿瘤生物学行为密切相关。

MMP-9基因多态性有可能通过导致酶活性或功能的改变，进而影响个体对癌症的易感性、侵袭和转移、预后等。

因此，进一步探讨MMP-9基因多态性与胃肠肿瘤发生发展关系的作用，对胃肠道肿瘤的诊断、治疗及预后具有重要意义。

　　1MMP-9基因多态性及MMP-9基因表达

　　基因多态性单核苷酸多态性（Singlenucleotidepolymorphisms，SNPs）是基因多态性中最常见的形式，SNPs在人群中的频率大于1％，基因结构性的改变会对转录功能产生实质性影响，导致相应蛋白产物改变，因此SNPs的研究对筛选和保护肿瘤易感人群具有十分重要的意义。

MMP-9基因有C-1562T、R279Q、P574R、R668Q等若干SNPs位点，并且这些多态性位点可能通过调控基因转录或蛋白表达水平而影响胃癌、结直肠癌等肿瘤的发生、发展和转移［2-4］。

　　基因多态性对MMP-9基因表达的影响MMP-9以酶原形式分泌到细胞外，通过纤维蛋白溶酶依赖及非依赖性两种途径介导水解去除前肽区激活，选择性地与ECM成分结合。

MMP-9的调节主要通过基因转录、酶原激活及MMP-9的生理性抑制物（TIMP）3个水平实现。

许多细胞因子如：

白介素1（IL1）、血小板衍化生长因子（PDGF）、肿瘤坏死因子（TNFα）可刺激MMP-9基因的表达。

而转移生长因子β、α2巨球蛋白、肝素、皮质类固醇等则可抑制MMP的合成。

通过上述环节间的相互作用，对维持人体MMP9的稳态具有重要的作用［5］。

　　非编码区单核苷酸多态性启动子区已发现在MMP-9基因中存在多个序列变异，其关于C1562T多态位点的研究报道较多。

MMP-9C1562T是MMP-9基因转录启动子上游1562处C被T取代。

而包含此多态性位点的9bp序列GCGCAC/TGCC（-1567→-1559）是一个重要的调控元件，可能是转录抑制蛋白的结合位点。

当C→T后,DNA蛋白的相互作用被消除，从而影响基因转录，产生出低活性（C/C）和高活性（C/T、T/T）的启动子基因型。

体外转载实验及血浆MMP-9含量的测定均证明了这一点［6］。

　　编码区单多核苷酸态性R279Q位于纤维连接素样区，P574R，R668Q位于血红结合蛋白样区，如图1所示。

这三个多态性位点为研究相对较多的位点，但关于其是否会影响MMP-9的转录以及含量还未有明确的报道。

　　基因在胃肠道肿瘤中的表达雒洪志［7］等人，采用Real-TimeRT-PCR、免疫组化、计算机图像分析方法定量检测200对结肠癌和正常结肠组织中MMP-9mRNA和蛋白水平的表达，分析其与临床病理特征的关系。

发现，在结肠癌组织中的MMP-9mRNA表达水平明显高于正常结肠组，MMP-9mRNA表达水平与Dukes分期，淋巴结转移及组织学分化程度相关。

MMP-9蛋白在结肠癌中的免疫组织化学染色强度（±）高于正常结肠组织（±，P=）。

MMP-9蛋白表达水平与Dukes分期及淋巴结转移相关。

说明，MMP-9在结肠癌中的表达明显升高。

　　2MMP-9基因多态性与胃肠道肿瘤相关性

　　基因多态性与胃肠道肿瘤易感性研究发现［7,8］，胃肠道肿瘤患者MMP-9水平明显升高，其升高对胃肠道肿瘤的发生具有重要作用。

MMP-9升高可能是由于MMP-9基因多态性影响其转录和表达。

然而MMP-9基因多态性与胃肠道肿瘤是否具有相关性，目前尚存争议。

　　Matsumura［3］等，用177名胃癌患者和224名健康人群作病例对照研究，发现两者的基因型频率没有明显的差异。

同样，张雪梅［9］在228名胃癌患者和774名正常对照中，分析MMP-2-1306T/C和MMP-9-1562C/T多态的基因型；比较不同基因型与胃癌风险的关系，并以效应修饰模型分析基因-基因之间的交互作用。

结果发现，MMP-2-1306T/C和MMP-9-1562C/T多态的基因单核苷酸多态性的交互作用可能与胃癌的遗传易感性有关；但单独MMP-9-1562C/T多态性与胃癌风险无关。

刑丽丽等［4］对沈阳市为137位结直肠癌患者和199位正常人进行病例对照研究，在分析MMP-9-1562C＞T和279R＞Q构成的基因型与结直肠癌的相关性时，发现结直肠癌患者组的MMP-9-1562C＞T和279R＞Q基因型频率与对照组间的差异无统计学意义。

将-279R和-1562T作为风险等位基因，含有一至两个或多于两个风险等位基因的基因型并不增加患结直肠癌的风险。

但发现在年龄低于60岁的结直肠癌患者中MMP-9279RR+RQ基因型相对于QQ基因型比例较高（P＜），说明其可能是年龄小于60岁的结直肠癌易感性因素。

同时，JacobsEJ［10］等人，也没有发现MMP-9基因多态性与结直肠癌易感性具有明确的相关性。

与此相反,WooM等人［11］，在185名结直肠癌患者于304名健康人群中，用限制片段长度多态性PCR发现，结直肠癌患者MMP-9-1562C等位基因频率比健康人群大，差异具有统计意义。

说明，MMP9-1562C增加了结直肠癌患病风险。

　　造成上述矛盾结果的可能原因有两点，第一，人群不同；第二，样本数量仍然相对较少。

需要更进一步的对结果进行验证。

　　基因多态性与胃肠道肿瘤转移和侵袭MMP-9部分位点多态性与胃肠道肿瘤转移和侵袭相关。

在MMP-9蛋白与胃肠道肿瘤转移和侵袭方面，李卫东［12］等，采用RT-PCR方法，检测30例结直肠癌手术切除标本肿瘤及切端结肠组织中MMP-9mRNA，及MMP-9蛋白分别在不同的浸润深度、有无淋巴结转移及Dukes分期分级之间有统计学意义。

说明，MMP-9在结肠癌的恶性生物学行为中起重要作用，其高表达者肿瘤易于侵袭转移。

在MMP-9基因多态性与胃肠道肿瘤转移和侵袭方面，有研究显示，MMP-9部分位点多态性与胃肠道肿瘤转移和侵袭相关。

Matsumura［3］发现MMP-9C-1562C/T与胃癌侵袭以及淋巴结转移相关。

邢丽丽［4］等，在做MMP-9-1562C＞T和279R＞Q基因型频率与结直肠癌临床病理参数的相关性时发现，MMP-9-1562C＞T多态和淋巴结转移之间的相关性有统计学意义（），CT+TT基因型的结直肠癌患者更易发生淋巴结转移，但与年龄、性别，肿瘤TNM分期及浆膜侵犯无关。

同样，279R＞Q基因型频率与性别、淋巴结转移，肿瘤TNM分期及浆膜侵犯无关，但发现在年龄低于60岁的结直肠癌患者中MMP-9279RR+RQ基因型相对于QQ基因型比例较高（P＜0．05）。

YangTang［2］等人，在中国西南地区，用74胃癌患者和100名健康人做病例对照研究，发现MMP-9R279Q以及P574R，在患胃癌并且淋巴结转移人群中，差异具有统计学意义。

说明，这两个位点的多态性与淋巴结转移有关。

尽管MMP-9的多个多态性位点与淋巴结转移和侵袭有关，但具体的分子机制还不清楚。

有待进一步探索。

　　基因多态性与胃肠道肿瘤患者预后MMP-9某些位点的基因多态性可能与胃肠道肿瘤患者预后有关。

谢宗佑等人［13］对70例行大肠癌根治性手术的患者进行随访，随访时间为2~114月，随访期间52例患者死亡，5年生存率为％，MMP-9表达阴性的患者5年生存率为％,MMP-9表达阳性的患者5年生存率为％。

MMP-9蛋白的表达对预后有影响。

MMP-9蛋白与淋巴结转移相关［7］。

同时淋巴结转移是影响结直肠癌预后的重要因素［14-15］，结直肠癌患者发生淋巴结转移的患者其5年生存率较淋巴结转移阴性患者差［16］。

由于MMP-9部分位点的多态性能够使其蛋白表达增多，易导致发生淋巴结转移及侵袭，因此可以推测MMP-9多态性可能导致患者预后不良。

但目前尚无直接报道。

　　3展望

　　胃肠道肿瘤的发生发展是一个多基因共同参与的过程，单一基因的单一位点研究意义有限。

MMP-9基因的多个位点多态性以及与其它基因的联合作用，可能成为今后胃肠道肿瘤发生发展研究的热点。

【参考文献】

　　［１］黄小亚,张丹红.MMP9及MMP9基因多态性的研究进展［J］.中国实用神经疾病杂志,2008,11（5）:

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　　［2］YangTang,JinweiZhu,LingChen,AssociationsofMatrixMetalloproteinase-9ProteinPolymorphismswithLymphNodeMetastasisbutnotInvasionofGastricCancer,ClinCancerRes,2008,14（9）:

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　　［3］ShunjiMatsumura,NaohideOue,HirofumiNakayama,etal．AsinglenucleotidepolymorphismintheMMP9promoteraffectstumorprogressionandinvasivephenotypeofgastriccancer［J］.JournalofCancerResearchandClinicalOncology,2005,131

（1）：

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　　［4］,,,et　metalloproteinase-9-1562C＞Tpolymorphismmayincreasetheriskoflymphaticmetastasisofcolorectalcancer［J］.WorldJournalofGastroenterology,2007：

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　　［5］李骊华,雷寒.基质金属蛋白酶9与动脉粥样硬化及斑块稳定性［J］.中国老年学杂志,2009,29（6）:

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　　［6］孙颖,路方红,温培娥,等.MMP9基因多态性与老年动脉僵硬度的研究［J］.中国老年学杂志,2010,30（5）:

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　　［7］雒洪志，黄宗海，余元龙,等.MMP-9在结肠癌中的表达及其临床意义［J］.肿瘤学杂志,2009,15:

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　　［8］杨永春，候培珍，吴艳.等.MMP-9、Survivin、COX-2在胃癌组织中的表达及相关性［J］，中国中医药现代远程教育，2009，7：

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　　［9］张雪梅，缪小平，熊萍，等.基质金属蛋白酶-2和-9功能性单核苷酸多态与胃癌［J］.癌症,2004,23（11）：

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　　［10］Eric,Ann,Elizabeth,et　inangiogenesis-relatedgenesandprostatecancer［J］.CancerEpidemiolBiomarkersPrevention,2008,17（4）:

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　　［11］MijungWoo,KyungsookPark,Junghyun