宫颈病理.docx
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宫颈病理
宫颈病理学
周先荣
第一节正常子宫颈组织学
1.子宫颈外口被覆非角化鳞状上皮，在育龄妇女由3层组成：
基底细胞层、中间带和浅表层。
各层
的形态表现随着年龄而变化，绝经后期细胞萎缩。
细胞周期动力学研究表明：
子宫颈外口的鳞状上皮增生
最活跃的层次是旁基层细胞，其再生周期为3d，而基底层细胞的再生周期为30d，子宫颈全层细胞的再
生周期大约为5.7d。
绝经后期细胞再生能力大为减弱，但在加用雌激素制剂后再生能力可大为加强。
2.子宫颈内口黏膜由腺上皮和间质组成。
子宫颈部位腺上皮为黏液性腺上皮，黏液的成分随月经周
期而变化。
子宫颈黏液组成成分的异常变化会影响精子的正常通过，此外，狭窄、位置异常、或由于宫颈
锥切术后黏液分泌的不足等均可影响正常精子细胞的穿越。
宫颈黏液腺上皮下有1层通常在常规染色条件
下不可见的储备细胞（reservecells），这些细胞和鳞状上皮化生、CIN以及癌的发生密切相关。
子宫颈内
口被覆的表面上皮下为由黏液腺体和间质组成的黏膜，其通常的厚度为5mm，少数情况下可达10mm。
3.移行带鳞状上皮和柱状上皮交界处被称为移行带。
此交界处并不位于解剖学上的宫颈外口，而只
是邻近宫颈外部，这样就使得它容易为阴道镜所检查。
移行带的位置在生育年龄的女性是不固定的，常反
复发生一种上皮取代另一种上皮——“上皮之间的竞争”。
影响移行带的临床因素有：
年龄、激素水平、
分娩与否及产次、宫颈的形状等。
在组织学上鳞状上皮和黏液柱状上皮之间的连接可以是锐利的连接、也
可以是一个逐步移行的过程，大多数情况下为化生性的成分。
4.鳞状上皮化生是指分泌黏液的腺上皮被复层鳞状上皮灶性或广泛性所取代的过程。
子宫颈鳞状上
皮的化生存在于妇女整个一生中，从宫内胎儿后期直至80多岁均可见到。
在绝大多数情况下，子宫颈的
鳞状上皮化生是代表了对众多因素包括激素、酸性阴道环境、创伤、炎症、慢性刺激等理化因子的一种生
理性反应。
根据鳞状上皮化生过程的不同阶段分为：
储备细胞增生、未成熟鳞化、成熟鳞化。
5.其他化生移行上皮化生、纤毛上皮化生（输卵管上皮化生）、肠上皮化生等。
6.间质组织子宫颈间质主要由纤维结缔组织和平滑肌组成，平滑肌组织仅占10％～15％，并且平滑
肌成分所占的比例还依宫颈的部位而不同。
在宫颈管内口部位由子宫体内纵肌层延续的平滑肌形成螺旋排
列，而形成一种括约肌作用，该部位平滑肌组织可占到50％～60％左右。
在宫颈管的中部，其组成平滑
肌为子宫体部平滑肌束的终末端，平滑肌含量明显减少。
而在下部以及宫颈外口部分除血管周围的平滑肌
纤维外，在间质中常常是缺乏平滑肌成分的。
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第二节子宫颈病变的病理学诊断内容（表4-1）
表4-1子宫颈病变的病理学诊断
1.炎症性病变
①慢性宫颈炎
②宫颈息肉
③HPV感染相关性病变
④其它
2.肿瘤
①上皮性肿瘤
a鳞状上皮肿瘤
√子宫颈上皮内瘤变CIN
√鳞状细胞癌
√透明细胞性腺癌
√恶性腺瘤（微偏腺癌）
√中肾管腺癌
c鳞腺混合癌
√原位鳞腺癌
√鳞腺癌
◇成熟型
◇印戒细胞样，或黏液
表皮样型
◇毛玻璃细胞样
√腺样囊腺癌
√腺样基底细胞癌
d其它
②非上皮性肿瘤
a平滑肌瘤和平滑肌肉瘤
b横纹肌瘤和横纹肌肉瘤
c间质肉瘤
③上皮和非上皮混合性肿瘤
a腺纤维瘤
b腺肉瘤
c癌肉瘤（同源性，异源性）
④杂类肿瘤
a蓝痣，恶性黑色素瘤
b恶性淋巴瘤
c神经纤维瘤，神经鞘瘤
d内胚窦瘤
e其它
⑤继发性肿瘤
⑥未分类肿瘤
◇普通型
◇疣状癌
◇疣性癌
◇乳头状鳞癌
◇梭形细胞癌
◇神经内分泌癌
b腺癌
√黏液性
√内膜样型
√浆液性
3.瘤样病变
①腺上皮化生
乳头状宫颈内膜炎
隧道状腺丛
深部腺体和囊肿
微腺体增生
中肾管残迹增生
弥漫性层状增生
子宫颈内膜炎
非特异性腺体增生
化生
子宫内膜异位症
A-S反应
继发于黏液外渗的改变
炎性和反应性不典型
②非腺上皮化生
鳞化
活检后鳞状上皮假浸润
移形细胞化生
淋巴瘤样病变
浆细胞性宫颈炎
软斑和组织细胞性宫颈炎
嗜酸细胞性宫颈炎
间质子宫内膜异位症
术后梭形细胞结节
伴不典型间质细胞的息肉
异位蜕膜
色素性病变
杂类罕见病变
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第三节可能存在处理或预后差别的子宫颈病变病理学提示
一、HPV感染相关性病变的病理学解释
自从20世纪70年代中期以来，越来越多的证据表明HPV是子宫颈肿瘤的重要的病原因子，近代临
床和分子生物学的研究已经证实HPV是子宫颈癌肯定的发病原因。
HPV在女性人群的实际感染率至今并不清楚。
主要原因是：
①采用不同的检测方法，检测率差别很大。
②不同的社会形态和生
活习性的影响。
基于PCR检测HPVDNA，HPV在人群中的感染率
是很高的（表4-2）。
据估计，美国有近半数的生殖年龄女性为HPV
DNA阳性，但有临床表现的仅20％左右。
（StolerMH.Thebiologyof
humanpapillomavirusesandtheirroleincervicalcarcinogenesis.In:
BonfiglioTA,ErozanYS,Eds.
GynecologicCytopathology.Philadelphia:
Lippincott-Raven,1997,51-72）。
HPV通过损伤的鳞状上皮感染基底细胞或不成熟鳞化
的细胞，病毒DNA游离于宿主的DNA之外，并不破坏宿主细胞，
但可以随着细胞的复制而复制并进入子代细胞。
这种情况下形成亚
临床感染，既无临床表现，也没有异常的细胞学表现，仅HPVDNA
的检测可为阳性。
这一阶段可持续很长时间，对别人通常不具有感
染性。
随着鳞状上皮的成熟分化，病毒进行完整复制，此时开始对
宿主细胞产生破坏，形成“挖空细胞”（Koilocyte），从而形成细胞学
和组织学检查可见的感染。
这一阶段，每个细胞中大约含有1～10
个病毒拷贝，最终病毒被释放，此时对别人具有感染性。
HPV感染
后是否发病既取决于被感染的细胞是否进行成熟分化，实际上也取
决于感染的部位，如子宫颈移行带的发病率比下生殖道固有鳞状上皮部
位高出近1000倍。
HPV感染以后对一个个体是否形成肿瘤性改变既取决于个体的
因素，也取决于HPV的类型（表4-3），近年来有很多这方面的研究。
究竟仅为感染性病变，抑或为肿瘤性改变，目前主要的检测方法为
细胞学检查和组织病理学检查。
但必须强调的是，在TBS中HPV
感染被分类在LSIL中，和组织病理学分类不同，直接导致了细胞学检
查诊断的LSIL的数量要远远高于组织学诊断的CINⅠ。
因此，细胞
学诊断的LSIL和组织学诊断的CINⅠ在含义上是有差别的。
二、宫颈上皮内瘤变（CIN）
CIN（cervicalintraepithelialneoplasia）被定义为子宫颈浸润性鳞癌的前驱病变，指从正常的鳞状上皮
转化为浸润性癌的中间过程。
在历史上有很多的命名表示这一过程，至今国内仍有沿用“不典型增生”的
诊断。
不同的命名实际是反映了对这一阶段的自然病程依然缺乏足够的了解。
CIN并非现在才存在，CIN在近年来受到高度的关注，除社会方面的因素外，在业内有以下几方面的
原因：
①早期诊断，宫颈癌防治的需要。
②HPV的高感染率，CIN病例数急剧增加。
③CIN诊断在不同
医生以及不同单位之间存在差异，直接影响着临床的处理。
④CIN的转归。
⑤HPV的致癌机制的研究。
由于CIN病例年龄常常较轻，不同级别CIN的诊断可能直接导致临床处理的不一致或出现不同的临床转
归，而出现病理诊断方面差异的主要原因是：
①病理医生对CIN诊断标准的理解与掌握。
②HPV感染导
致细胞反应性增生。
③其它病变的鉴别诊断问题。
划分CIN程度的诊断标准从来都是一致的，对诊断标
HPV感染相关人数
HPVDNA阳性50000000
临床HPV感染10000000
LSIL2000000
HSIL60000
准的理解和掌握的偏差主要是由于片面地应用了诊断条件的某一方面。
诊断CIN时，应该同时考察细胞
密度、分化、极性、核特征和有丝分裂活动。
细胞密度和分化（cellularityanddifferentiation）是密切相关的。
在CINⅠ，上皮的上2/3层的细胞保持分化，细胞的密度也较低。
这些细胞含有中等量的嗜伊红胞浆、并
具有明确的细胞边界。
在高级别的CIN，上皮具有高密度的未成熟细胞，这些细胞胞浆较少，且边界不清。
然而，值得注意的是，即使在CINⅠ，其中表层的细胞也并非完全正常，可表现角化不全、过度角化、角
化不良、表层细胞中含有过多的透明角质颗粒有时使上皮出现分层现象。
排列极性（polarity）是指相邻细胞
间的排列关系。
正常基层细胞呈栅栏状排列，核小，大小一致，并和基底膜垂直排列。
当异型或不规则核
间插在基层时，这种排列关系则发生了改变，此时基层和旁基层本来垂直排列的关系因异型细胞的间插而
出现一定的角度，称之为排列极性紊乱。
棘层和表层的细胞通常是水平排列的，当在高级别的CIN时，
这种细胞间的排列关系同时也丧失。
核特征（nuclearfeature）是描述异常核的特征，通常包括核增大，染色
过深，核形不规则和染色质结块。
随着CIN程度的加重，上述指标通常改变也愈加明显。
有丝核分裂活
性（mitoticactivity）通常包括核分裂的数量，位置，以及核分裂的类型。
在低级别的CIN，核分裂数量较少，
且位置也常常局限于下1/3层。
随着CIN的级别的提高，核分裂数量增加，但有聚集成群的倾向，核分裂
位置逐步上升，并易于出现病理性核分裂象。
在判定CIN的程度时，注意核分裂象的位置极为重要，但
同样必须注意的是，在CIN时，上皮的基底层一般不会是非常整齐的或成一直线，常常伴有钉脚的延伸，
使基层呈现如不规则的波浪状，或在上皮内出现乳头，此时在下1/3层出现的核分裂极易于被误判为高位，
从而做出错误的判断。
同时应该和鳞状上皮化生（SquamousMetaplasia）、不典型未成熟鳞化（Atypical
ImmatureSquamousMetaplasia）、鳞状上皮增生（Hyperplasia）、过度角化（Hyperkeratosis）、角化不全
（Parakeratosis）、假性角化不全（Pseudoparakeratosis）、反应性鳞状上皮不典型（ReactiveSquamousAtypia）、
鳞状上皮萎缩（SquamousAtrophy）、扁平湿疣（FlatCondyloma）等进行鉴别诊断。
由于这些方面的问题通
常会造成CIN的过度诊断。
出现诊断不一致情况的另一方面是由于CIN出现形态变异和某些人为因素。
形态变异主要出现在合
并HPV感染、上皮菲薄、病变成分主要位于间质等情况下。
取材过于浅表和LEEP的过度热损伤是影响
CIN诊断的主要临床人为因素。
表4-4检测方式与诊断
CIN病灶通常较小，但随着CIN程度的加重，病灶逐渐增大。
CINⅢ时平均可达0.25cm2
，在宫颈管
内可延伸达6.3mm。
65％的CINⅢ通常会累及2个以上象限，10％～25％起源于移行带区的CINⅢ甚至
可向宫颈管内延伸10mm，个别病例甚至可达40～50mm。
约94％的病例累及宫颈的前后唇，累及宫颈
两侧部分仅为38％。
同样，随着CIN程度的加重，CIN会更多更深地累及宫颈腺体，甚至主要病变位于
深部腺体。
在CINⅢ时，平均累及深度为1.2mm，最大深度为5.2～6mm。
由于CIN的这种分布，将给
临床处理带来：
①一定程度漏误诊（表4-4）。
②LEEP时切缘阳性。
③宫颈管内或腺体深部的隐匿性癌被
漏诊。
这些情况成为CIN诊断不足的主要原因。
防止CIN的诊断不足需要临床病理双方面的密切配合。
对CIN的最优化处理，除了准确的诊断外，了解CIN的自然病程对处理原则的掌握是同样重要的，
以下的有关CIN的自然病程供参考（表4-5）。
活检方式例数在全子宫切除标本
发现更重病变（％）
漏诊浸润性癌（％）
点活检433416.76.0
阴道镜下活检19304.00.8
锥切17342.1
癌15000
常见的HPV型别宫颈病变
6，11湿疣，CINⅠ
16CIN，鳞癌
18CIN，腺癌，鳞癌
少见HPV型别
30，40，58，69CIN
31，33，35，39，
45，51，52，56
CIN，鳞癌
42，43，44CINⅠ
53正常宫颈上皮
54尖锐湿疣
55鲍温样丘疹病
59VIN
61，62，64，67VaIN
66鳞癌
70外阴乳头状瘤
表4-2HPV感染
表4-3HPV型别与宫颈病变
表4-5CIN病程（％）
病程变化退化持续存在进展为原位癌进展为浸润癌
单纯HPV感染801550
CINⅠ5732111
CINⅡ4335225
CINⅢ32＜56－＞12
三、宫颈浸润性鳞状细胞癌
1.浸润癌微浸润癌（Microinvasivecarcinoma），也称为“镜下早期浸润癌”、“镜下早浸”、“早期浸润
癌”等。
微浸润癌的概念早在50年前已经被提出，意指浸润癌的最早期阶段，理论上应该比Ⅰ期的其它
宫颈癌有更好的预后。
因此，微浸润癌的预后差别便是有关这方面研究的中心问题。
换句话说便是，是否
在浸润的“非常早期”阶段可以不用根治性子宫切除术而使病人获得根治呢？
如果是这样的话，组织病理
学能否提供一条“底线”，肿瘤生长到什么程度便需要根治性子宫切除了。
究竟什么是微浸润癌？
衡量是否为微浸润癌的指标究竟是什么？
间质浸润深度究竟是不超过3mm还
是不超过5mm？
最早对子宫颈癌进行临床分期的是FIGO（1937年），微浸润癌的标准也在不断完善之中。
1994年提
出的微浸润癌的诊断条件是：
①肿瘤仅在显微镜检查时才能被确定。
在临床检查中存在任何肉眼可见病变，
不管大小，其临床分期便被上调到IB期。
②直接在组织切片上测量浸润深度，最大浸润深度为5mm，最
大宽度为7mm。
任何超出此范围的病变分期便上调到IB期。
FIGO的定义非常明确地说明：
①在妇科检查中已经发现明确病灶的便不在微浸润癌范畴。
特别对于
小的、外生乳头样生长的病灶，由于活检浅表，非常容易造成病理的诊断不足，从而影响到临床手术范围
的决定。
②微浸润癌不仅对浸润深度有要求，对肿瘤的宽度也有要求，即微浸润癌不能超过一定的大小。
FIGO的定义一直存在广泛的争议：
①微浸润癌划分的依据是随访结果。
FIGO分期的目标本身针对
的便是结果，而不是治疗。
②对微浸润癌的组织生长形态没有要求。
③对是否存在血管淋巴管浸润没有说
明。
④没有对多灶性病变作出规定。
SGO（SocietyofGynecologicOncologists）首先在1973年提出微浸润癌的诊断标准，其要点为“间
质浸润＜3mm，同时必须没有血管淋巴管的累及”。
几经修改，1997年将微浸润癌定义为：
“肿瘤性上皮
浸润一个或多个地方，最大间质深度小于3mm，同时没有血管淋巴管浸润的证据、没有融合性的微浸润
灶、没有“舌”状的微浸润灶”。
SGO对组织学诊断的要求包括：
早期间质浸润，浸润类型（泪滴状、喷
射-芽状、舌状、融合性），血管淋巴管浸润，浸润深度的测量方法，肿瘤的最大水平播散，手术切缘是否
阳性等。
显然，SGO的定义较FIGO更为严格。
其大致的对应关系表4-6。
表4-6FIGO与SGO对比
浸润情况FIGO分期SGO对应
深度≤3mmIA1IA
深度≤5mmIA2IB
宽度≤7mmIA1或IA2－
宽度＞7mmIB－
血管淋巴管阳性－IB
融合性－？
IB
“舌状”－？
IB
16
两种分期标准都有广泛的应用。
但不论FIGO或SGO，从实践的观点看，其分期标准或定义都存在
一定的局限性或应该注意的地方：
①必须强调的是，微浸润是组织学概念，仅被诊断在锥切标本及其以上
类型的标本中。
在宫颈活检标本中直接诊断微浸润风险很大。
虽然FIGO认为Ia期的宫颈癌可以通过活
检进行诊断，但很显然，对于浸润深度的判断常常容易低估。
点取样的局限性是很明显的，因为微浸润癌
56％累及宫颈前唇，33％同时累及宫颈前后唇，单独累及后唇仅占11％。
另外约92％的微浸润癌是多灶
性的。
②FIGO或SGO都规定浸润深度为“从最近乳头处基底膜至最远浸润点”，但在子宫颈黏膜内的累
腺部位出现的微浸润如何测量？
事实上，微浸润癌的被覆上皮68％为CIS，5％为CIN。
14％不能确定，
2％为正常上皮。
其余为表面溃疡。
目前，大多数情况下累腺病灶多、范围广。
③微浸润癌存在一定程度
的过度诊断，主要出现在两种情况下：
最常见的情况是由于切面问题造成的误判，相对少见的情况是由于
先前活检或物理治疗以后造成的上皮内陷。
④手术切缘的状态至关重要，按照Creasman等在1985年的
研究（CreasmanWT,FetterBF,Clarke-PearsonDL,etal:
ManagementofstageIAcarcinomaofthecervix.
AmJObstetGynecol1985;153:
164）：
当锥切标本的外科边缘有清晰的微浸润癌时，在其后的全子宫手术
标本中发现残余浸润癌的机会为4％；如果切缘直接为浸润癌所累及，在全子宫标本中发现残余癌的机会
为77％。
实际上，即使仅仅在CIN或CIS累及切缘时，对今后肿瘤的复发也是有明显预后意义的。
⑤锥
切标本也可能和全子宫手术标本存在一定的误差（SedlisA,SolS,TsukadaY,etal.Microinvasivecarcinoma
ofthetrerinecervix:
Aclinical-pathologicstudy.AmJObstetGynecol,1979,133:
64.），约8/12病例在全子宫
切除标本中浸润深度超出锥切时的深度。
浸润深度和盆腔淋巴转移率的关系：
①浸润深度<1mm时，盆腔淋巴转移率为0.4％（1/237）。
该例的
实际浸润深度为0.7mm，没有血管淋巴管累及。
②浸润深度为0.1～3.0mm时，盆腔淋巴转移率为1.3％
（5/373），有些文献报告为0.9％。
因此，浸润不超过3mm被认为是单纯性子宫切除术“底线”。
肿瘤的宽
度对于手术范围的意义不统一，由于测量方法方面的问题，也并没有被广泛接受，但有学者认为，在浸润
不超过3mm时，肿瘤侵犯的宽度也不超过10mm，被同时认为是适合进行保守性手术的条件之一。
③浸
润3.1～5.0mm，淋巴转移率为6.8％（9/132）。
在过去的有关盆腔淋巴转移研究中，出现差异主要由如下因素造成：
①没有从组织学上确定浸润深度，
或仅通过点活检等不能全面评估的手段。
后者常常低估了真正的浸润深度，导致盆腔淋巴转移率上有很大
的差别。
②一些研究者将不明确的浸润记入或将脉管浸润和/或融合性浸润类型除外。
这些选择性的措施
可能会导致淋巴转移率的不一致。
2.浸润性鳞状细胞癌浸润性鳞状细胞癌注意两方面情况：
首先，鳞状细胞癌有不同的组织分型（见
第二节），一般所研究的是普通型，其它的变异型具有不同的生物学行为，对应的临床处理也可能不同。
不予特别说明的便是指“普通型”。
再者，浸润性鳞癌中，淋巴转移密切相关于肿瘤大小、肿瘤体积、血
管浸润、临床期别和其它因素。
Ⅰ期的淋巴转移率为15％～16％，Ⅱ期则提高到26％～35％。
腹主动脉
旁淋巴转移情况：
Ib期为6％，Ⅱ期和Ⅲ期为30％。
该区域的淋巴转移情况较为麻烦，不仅因为该区域通
常并不被包括在根治性手术范围内，而且也表明通常在其它地方也存在转移的可能性。
大约75％的腹主
动脉旁淋巴转移病例其后可以发现存在远处的复发病灶，这些病例中约28％也存在斜三角淋巴结（scalene
node）转移。
死亡率情况：
Ⅰ期在不伴有淋巴转移时的死亡率为5％，在伴有1枚淋巴转移时的死亡率增加
到38％，在伴有2枚以上淋巴转移时的死亡率增加到83％。
宫颈鳞状细胞癌的复发三类：
①中央性：
指
病灶累及阴道顶、膀胱、直肠；②侧壁和/或盆侧壁合并中央性；③远处转移。
在根治性治疗后复发病例
中，中央性占28％，侧壁性占37％，远处转移占35％。
复发时间问题：
58％（45％～75％），83％出现
在前2年内，70％～90％出现在前3年内。
复发时间愈早，预后愈差。
因为越早期的复发所反映的是肿瘤
具有高度的侵袭性，而宿主的抵抗力差，或两者都是。
复发鳞癌的死亡率问题：
36％的中央性复发死于1
年内，而侧壁或远处转移在1年内的死亡率为65％。
复发后能存活5年及5年以上的仅占13％。
四、子宫颈腺体不典型增生和原位癌
有关这方面的研究资料远不如CIN及其微浸润癌的充分，并且其命名也存在很大的争议。
之所以提
17
出，有两方面的原因：
①这组病变是客观存在的，过去重视不够。
②子宫颈腺上皮病变近年来相对增多，
尤其现代的诊断技术进步如宫颈阴道镜的应用、薄层液基涂片的应用等，发现早期病变的机会增加。
参照宫颈鳞状上皮CIN分类，许多学者提出宫颈腺体上皮内瘤变（CervicalGlandularIntraepithelial
neoplasia,CGIN）的命名，并分为3级：
CGINⅠ、CGINⅡ和CGINⅢ。
由于腺上皮本身的结构特点，这
种3级分类在实际应用中很困难、很难统一。
因而吸收TBS的分类原则，将CGIN分为2级：
低度和高
度病变。
然而，ISGP（InernationalSocietyofGynecologicPathologists）和WHO并不同意CGIN的命名。
它们
采用的诊断分类是：
腺体不典型（GlandularAtypia）、不典型增生（AtypicalHyperplasia）和原位腺癌
（Adenocarcinomainsitu）。
其含义和对应关系分别是：
①腺体不典型：
指由于炎症或放射治疗等引起的腺
体反应性变化，为非肿瘤性改变。
②不典型增生：
对应于CGINⅠ或低度CGIN。
③原位腺癌：
对应于CGIN3
或高度CGIN。
虽然理论上子宫颈腺体的不典型增生和原位癌可以发生在子宫颈腺体的任何部位，但实际上最常见的
发生部位是：
鳞柱交界和CIN、浸润性鳞癌或腺癌的周围。
可以是局灶性的，也可以是多灶性的、或呈现
弥漫性生长。
因此，充分的取材是诊断的关键。
同样必须强调的是，子宫颈腺上皮的不典型增生和原位癌
是纯粹的组织学诊断，在不合并其它
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