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【doc】霉酚酸酯在器官移植领域外的应用

霉酚酸酯在器官移植领域外的应用

中华风湿病学杂志2001年6_日第5卷第3期ChinJRheurnalo[,lune20131.,l5,No3

霉酚酸酯在器官移植领域外的应用

戴生明韩星海孟济明

霉酚酸酯【mycx~pheno]aremofofil,MMF）.商品名骁悉,在体内需水解为霉酚酸（MPA）才能起效.MPA是选择性的非竞争的可逆的次黄嘌呤核苷一磷酸脱氢酶抑制剂.可抑制鸟嘌吟核苷的从头台成途径（经典途径）与其他细胞不同,13和T淋巴细胞的次黄嘌畸合成必须依赖从头台成途径.而没有补救合成途径战MMF主要阻断淋巴细胞DNA的合成和细胞增生.MMF已成功地用于治疗肾脏移植,肝脏移植,心脏移植等器官移植的排斥反应tl本文主要综述

外的应用MMF在器官移植领域

1基础研究

llMMF的免疫抑制和抗炎作用

MPA通过抑制T细胞内周期依赖性激酶活性和阻断周期依赖畦激酶抑制p27（Kip1）的清除.使细胞静止于G.期.睬抑制淋巴细胞增生外,MPA还抑制淋巴细胞和单孩细胞内与内皮细胞割,附有关的糖蛋白的糖化.白细胞与内皮细胞间相互作用的悻外试验表明,MPA可明显抑制内皮细胞黏附分子E造择素,P_选择素和细胞间黏附分子.1（IcAM1）的表达.MPA还抑制T细胞受体,淋巴细胞功能相关抗原,极迟抗原4（V1A4）,P选择索糖蛋白配基一L（PSGL1）与不能移动的1CMVl1结合21上述机制使T细胞难黏附于内皮细胞,难穿透内皮,难以向炎症部位聚集.经MMF治疗的5倒披疮肾炎病人,肾小球血管细胞黏附分_FI（VCAM一1）的表达明显减少,伴肾小球单核细胞/巨噬细

胞浸润减轻,并有2倒检测不到VCAM1,环磷酰胺（CTX）治疗组无上述变化

体外试验和悻内试验均表明,MMF抑制脾单核细胞合成Thl细胞因子干.扰素（IFN一7）和肿瘤坏死因子（TNF）,并呈时间,剂量嵌赖性,但不抑制自细胞舟素（IL）一6的表达在BALB/c小鼠.MMF也抑制TNF的合成,同时促进具反向调节作用的Th2细胞因子1LlO的合成在缺乏1LlO的小鼠中,MMF也可抑制TNF的合成,表明MMF在巨噬细胞水平抑制TNF的台成不依赖于T细胞台成lL.L0的增加Smith等报道,在肾移植患者接种流感疫苗后,在合用环孢素和激素的基础上,MMF抑制机体产生流感病毒特异抗体的作用较硫唑嘌呤（AZA）强.表明MMF对B细胞活性的抑制作用较AzA强.在已注射细菌内毒素的小鼠,MMF可抑制TNFo和一氧化氮的释放.促进1L-lO的生成,并降低死亡率.表明MMF有直接的抗炎作用[.作者单位:

200433上海,第二军医大学长海医院风湿免疫科?

I83?

-

综述?

1.2MMF对肾脏病动物模型的作

【_21肾衰模型:

5/6肾脏切除模型的特性是1啉巴细胞和单枝细胞浸润导致肾脏纤维化一些研究表明,对于该模型MMF可减轻淋巴细胞和单棱细胞的攫润,并内皮,肾小管黏附分子表达的减少,间质纤维化的减轻,脂质超氧化的减少相平行=还表明MMF町减少蛋白尿.使升高的血肌酐降低或恢复正常,MMF对血压,肾小球大小等血流动力学因素无影响.表明其机制很可能是抑制淋巴细胞功能和单棱细胞的聚集.因动脉粥样斑块的形成机制与细胞浸满有关.

一

些初步研究还提示MMF可抑制动脉粥样斑块处单核细咆黏附于内皮细胞而转化成泡津细胞的过程

1.22狼疮肾炎模型:

大多数NZB/NZW的F1代雌性小鼠在1年内死于狼疮肾炎.该种小鼠从6周龄开蛄予以200mg?

kg.'d..的MMF,可防止自身免疫反应的形成（根据抗DNA抗体判断）,肾炎的发生,在60周龄时存活率为100%,而对照组的夺活率仅为10%.MMF还抑制T细胞依赖的外来抗原DWPKLH的特异性IgG的形成,而在体外不抑制抗原引起T细胞释放细晦因子:

提示MMF可能通过抑制黏附分子的表达而影响T细胞和B细胞之阿的联系一Corrta等发现该狼疮肾炎模型经60rag?

kg..-d的MMF治疗,血尿素氨和抗DNA抗体水平降低,肾功能恶化速度延缓,寿命延长对于MRL/Ipr小鼠从8周龄开始用90mg-I1?

d1的MMF治疗,可抑制狼疮肾炎的形成,减低蛋白尿的发生率.并减轻肾脏的组织学改变,免疫荧光显示肾小球毛细血管壁免疫球蛋白和补体c3的沉积减少但该剂量的MMF无免疫抑制作用.对自身抗体无影响l5】.Jonsson等（1999）发现.100mg?

kg..?

d..的MMF在控制MRL/lpr的肾炎方面与CTX的疗效相当,可降低血清IEG水平,抗dsDNA抗体滴度,分泌laG的B细胞数量,可减少蛋白尿,血尿的发生率,延长寿命.MMF还显着减轻肾小球c3的沉积.MMF和CTX均可减轻肾脏血管周围的T细胞幔润且主要抑制双阴性T细胞.MMF可提高血清IL12水平,而CTX降低II,12水平.CTX促进肾脏IFNlI.10,1L-12mRNA的表达.而MMF不影响它们的表达表明MMF治疗狼疮肾炎的机制与CTX不同.

1.2.3Heymann肾炎模型:

Heymann肾炎即注射一种能与肾小球细胞膜受体gp330结合的抗体.导致上皮F免疫复台

物的沉积,造成肾小球基底膜损伤和蛋白尿.故该肾炎模型近似^类膜性肾病.早期应用MMF3Orilg?

kg.?

d|1可阻抑Heymann肾炎的形成,并抑制淋巴结Th2细胞因子IL.4

184中华风湿病学杂志2001年6月第5卷第3期

ChinJRheumato1.Je2001.Vol5.No.3

mRNA的表迅.抑制Thl细胞困lf[FN-7和淋巴毒素的表达叫经MMF治疗的动物,其间质来见T细胞和巨噬细胞的浸谰然}qe）q7rlann肾炎旦形成,再予MMF收技甚墩;MMF降低Htymann肾炎蛋白愿的疗效与环孢素A（CsA）相当,而尢肾毒性.

l2.4系膜增生肾小球肾炎模型:

在多种肾小球疾病.系膜细胞增生是免《学损害的继发反应,町导致肾小球损害峰试验表蹦.MPA可抑制系膜细胞的增生,其抑制程度达98%.补克鸟嘌呤馈琦:

酸可逆转其抑制作用J.Hauser等发现,在体外MPA叮抑制有蝗分裂原诱导的系媵细胞增生.并晕剂量依聩性一MMF不影响系膜细胞的凋亡,GTP介导的缅胞内信号转导,田胞内钙离子浓度.不抑制培养的平滑肌纲胞的增生

抗Thy11系膜增生性肾小球肾炎模型与人类IgA肾病类似.是由免疫复台物形成和补体沉积介导的.40mg?

kgd..的MMF虽然不影响该模型的诱导,但可显着抑制系噗细胞的增生J:

无论是在模型诱导前还是形成后.予以MMF均可减轻肾蛀组织学损害,减少咆外基质沉积,减低蛋白尿1

2临床研究

2.1披疮肾炎:

外研究表明.MMF可控制稂疮活动,抑制自身抗体的产皇,逆转升高的血肌酐,减少蛋白尿,改善肾赃稍理.并可减低糖皮质激素的剂量lH.由于上述文献观

察的恻数较少,曾用过其他细胞毒药物或缺步严格的对照,其结果可能存在一定的偏倚.但对于常规治疗无效的狼疮肾炎.MMF不失为一种选择.MMF能否用于狼癌肾炎缓解期的维持治疗尚无文献报道.CJaubitz等报道,l0例经激素,抗疟药和细咆毒药物治疗未能控制病情的系统性红斑狼疮（SIE）患苦改用MMF1.5,2.0g/d治疗,病情活动指数（SLAM）由（16土6）在3个月后降至（10?

4）,在6个月后降至（8?

3）强的格龙的剂量由（10?

5）mg/d在6个月后减至（5?

5）rlld.

2.2血管炎CTX与糖庋质激素台用仍然是诱导肾脏血管炎缓解的首选方集为了减少CTX的累积毒性在缓解期的维持治疗最好能有一个更理想的细胞毒药物.MMF有望能填补遗一空白Nowack等报道.1l例ANCA相关的血管炎患者.即9例Wegener肉芽肿和2倒显徽镜下血管炭均有严重的肾脏损害,在经CTX治疗3个月后,用MMF2g/a作为维持治疗,随访的l5个月内.10例赴于缓解期,仅有1例Wegener内芽肿复发MMF可进一步降低病情活动指数和蛋白尿,并可进一步减步檄索剂量.所有患者对MMF耐受良好.无严重不良反应.Adams等报道,1例ANCA相关的系统性血管炎患者的移植肾发生复发性免疫复台物介导的新月体肾小球肾炎,在应用强的松和环孢素的基础上加用MMF.使肾功能得到恢复.l例cANCA阳性的系统性血管炎患者.经CTX+甲基强的松龙诱导治疗后症状缓解,困用药2个月后出现CTX诱发的肺损害,而单用澈素维持治疗,6个月后血管炎复发,加用MMF2g/a治疗6周后肾功能恢复正常.随访9个月病情稳定.3例复发性太动脉炎.其中2例原先使用激素,另1制使用激素,甲氪蠛呤（MTX）,CTX,改用M^4周后病情就缓解,随访11,15个月病情仍处缓解_l.

2.3原发性肾小球肾炎:

8例难治性/复发性肾病综台征患者用MMF取得良好疗效,不仅减低蛋白尿还稳定肾功能.他们后来又报遭了长期随访的结果,有3例在停用MMF后复发0.l6例经常规免疫抑制治疗无效的特发性膜性肾病,改用MMF治疗后.1例完全缓解,有4例退出MMF治疗,其中2例困无效,1例固不能耐受,另1例为自动退出.总体上讲,MMF可明显减低尿蛋白.

2.4类风湿关节炎（RA）:

迄今为止投有文献【13]报道,经多种改善病情药治疗.病情仍反复的RA患者,改用MMF治疗后,类风湿困子滴度,免疫球蛋白（IgG,IgM,lgA）水平,外周血CD2T细胞数量均下降,且2g/a的MMF较小剂量疗效更佳.主要不良反应为胃肠道反应,如恶心,呕吐,腹痛,腹泻,无肾毒性,肝毒性,骨髓毒性.

2.5银屑病:

Haufs等首次报道MMF治疗1倒严重的寻常型银屑病患者取得成功.Tong等报道,1例全身斑块型银屑病患者对光疗,MTX,环孢素均无反应.改用M/VIF后症状缓解,随访埔个月无复发.

2.6克隆病:

Fickert等报道,4倒不能耐受AZA的高度活动的克隆病和2例撤赖激素的慢性活动性克隆病患者.在用MMF2g/d治疗后,病情活动指数明显下降.将70倒慢性活动性克隆病患者随机分为MMF组和AZA组,两组均台并使用激素（逐渐减量）,对于中度活动者二者疗效相当,对于重度活动者MMF组的疗技出现较AZA组略早,总体疗效二者相当且不良反应以MMF组为少J.但1目仉日呻等报道,24倒中重度慢性活动性克睦病经激素+MMF2g/a治疗3个月后,有l0倒病情缓解.第4,6个月强的松减为5rllg/d.在第6个月时只有1倒病情未复发.1l倒因对6一琉基嗓畸或AZA无效或不能耐受的克鞋病患者改用MMF,有4倒在8周内困早期不良反应而退出治疗,在余下

的7倒中仅有l例完全缓解,2例部分缓解,4例无效.

27其他:

有文献报道,MMF对复发性特发性结节性脂膜

炎,严重的复发性重症肌无力,原发性胆汁性肝硬化,寻常型

天疱疮和天疱癌样太疱,叶状天疱癌等疾病均有效,但观察

例数均偏步.MMF可增强阿昔洛韦,ganciclovir,pencicIovir的抗疱疹病毒作用.

3体内过程和不良反应简介

MMF口服吸收迅速,生物利用度太于94%.MMF是

一

前体药物,进八体内几乎全部转化为MPA.MPA的消睬

不受肾功能的影响,但主要代谢产物葡萄糖醛酸化MPA的

血浆水平与肾小球滤过率直接有关.尽管葡萄糖醛酸化

MPA无免疫抑制作用,但与胃肠道毒性有关,血液透析不影

响MPA或葡萄糖醛酸化MPA的血浆水平.病人对MMF

中华麒1湿痛学杂志2001年6月第5卷第3期CRinJRheulmnto1.June2001,Vol5,No3的耐受性受肾功能影响.长期服用MMF其生物利用度可

能会降低.由于MMF对淋巴细胞的选择性高,故不良反应

少.其主要不良反应有胃肠道反应（腹泻,便秘,恶心,消化不

良,呕吐）,骨髓抑制,感染,其中以腹泻最常见.最近有2倒

严重肺部不良反应的报道,即肺炎,纤维化.

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（收稿日期:

2000.06—20）

（本文编辑;董海原）

蛋白酶3与抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎

干净章友康赵明辉

蛋白酶3（prote[nase3.PR3）最初是由Baggiolini等…在

1978年报道的,认为是继人中性粒细胞弹力蛋白酶（human

leukocyteelaslase,H1IE）和组蛋白酶G（cathepsinG）后,在中

性粒细胞中发现的第三个中性丝氪酸蛋白酶.故被称为

PR3.PR3具有广泛的生物学活性,是抗中性粒细胞胞浆抗

体（ANCA）的主要靶抗原之一.近些年来,随着对ANCA及

其相关血管炎的认识逐步增加PR3越来越引起人们的关

注.

1PR3的分布和结构特点

PR3主要储存在多形核白细胞（polymorphonuclear

leukocyte.PMN）的嗜无青颗粒_1和单棱细胞的过氧化物酶

阳性的溶酶体中,受到炎症刺激时可以在细胞表面表选.

作者单位:

100034北京大学第一医院肾内科,北京大学肾脏病

研究所

PR3是一个约29000的中性丝氨酸蛋白爵.它的基因

定位于人的】9号染色体上.其开放读码框槊为726bp,编码一个254个氨基酸的多肽,其中成熟蛋白为228个氨基酸,N末端有24个疏承的氨基酸残基,为前信号肽.一般认为它可以将PR3导向内质阿,并在加工的过程中被除掉.信号肽后是2个氪基酸的前肽,可使蛋白爵保持酶原状态.PR3有两个潜在的连接糖基化位点（Ash—X—Ser/Thr）,Asn很有可能是其中的一个同时它也有8个半胱氨酸残基.提示可能形成4个分子内二硫键?

J.p/L3的抗原位点主要位于C端,可能是由它在细胞表面的存在方式所决定的.

2PR3的生物活性

PR3具有广泛的生物学活性,主要包括以下三十方面.2.1蛋白永解活性:

PR3有典型的壁氮酸蛋白酵的催化三