FDA无菌原料药检查指南中英对照.docx

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FDA无菌原料药检查指南中英对照

GUIDETOINSPECTIONSOFSTERILEDRUGSUBSTANCEMANUFACTURERS

FDA无菌原料药检查指南

Note:

ThisdocumentisreferencematerialforinvestigatorsandotherFDApersonnel.ThedocumentdoesnotbindFDA,anddoesnoconferanyrights,privileges,benefits,orimmunitiesfororonanyperson（s）.

注：

本文件是FDA现场检查官和其他FDA人员的参考资料。

本文件并不束缚FDA，也不赋予任何人任何权利、特权、好处以便获得赦免。

Oneofthemoredifficultprocessestoinspectandonewhichhaspresentedconsiderableproblemsovertheyearsisthatofthemanufactureofsterilebulkdrugsubstances.Withinthepastseveralyears,therehavebeenanumberofbatchesofsterilebulkdrugsubstancesfromdifferentmanufacturerswhichexhibitedmicrobiologicalcontamination.Onemanufacturerhadapproximately100batchescontaminatedina6monthtimeperiod.Anotherhadapproximately25batchescontaminatedinasimilarperiod.Othermanufacturershavehadrecallsduetothelackofassuranceofsterility.AlthoughtheInspectionGuideforBulkDrugSubstancesprovidessomedirectionfortheinspectionofthesterilebulkdrugsubstance,itdoesnotprovidethedetaileddirectionneeded.

在过去多年中，现场检查最难的，也是出现问题最多的领域就是无菌原料药的制造。

在过去几年中，有数批来自不同制造商的无菌原料药出现了微生物污染。

一个制造商在6个月中有100批产品有污染。

另一个在相同的时间内出现了25批污染。

其它一些供应商由于缺少无菌保证而召回了产品。

虽然大宗原料药的现场检查指南在对无菌原料药的检查上提供了一些指导，但它未能提供所需要的详细指导。

I.INTRODUCTION简介

Inthemanufactureofthesterilebulkpowders,itisimportanttorecognizethatthereisnofurtherprocessingofthefinishedsterilebulkpowdertoremovecontaminantsorimpuritiessuchasparticulates,endotoxinsanddegradants.

在大宗无菌粉的制造中，认识到下面一点很重要，即最终无菌粉生产出来之后，再也没有别的程序来去除微粒、内毒素和降解物。

Aswithotherinspections,anyrejectedbatches,alongwiththevariousreasonsforrejection,shouldbeidentifiedearlyintheinspectiontoprovidedirectionfortheinvestigator.Forexample,listsofbatchesrejectedand/orretestedoveraperiodoftimeshouldbeobtainedfromthemanufacturertoprovidedirectionforcoveragetobegiventospecificprocessesorsystems.Becausesomeoftheactualsterilebulkoperationsmaynotbeseen,andbecauseofthecomplexityoftheprocess,itisparticularlyimportanttoreviewreportsandsummaries,suchasvalidationstudies,rejectlists,EnvironmentalMonitoringSummaryReports,QAInvestigationLogs,etc.ThesesystemsandothersarediscussedintheBasicInspectionGuide.Thisisparticularlyimportantfortheforeignsterilebulkdrugsubstancemanufacturerwheretimeislimited.Inthepreparationforasterilebulkdrugsubstanceinspection,aflowchartwiththemajorprocessingstepsshouldbeobtained.Generally,themanufactureofasterilebulksubstanceusuallyincludesthefollowingsteps:

与其它检查一样，在检查的早期，应向检查官提供拒绝使用的批（不合格批）及拒绝的各种理由，以使检查官把握方向。

例如，应从制造商处获得一段时间内拒绝的批（不合格批）清单，为检查具体的工艺或系统提供方向。

由于某些实际无菌操作可能看不见，同时，工艺复杂，审阅报告和概括，如验证研究，拒绝（不合格批）清单，环境检测概括，质量保证调查记录等。

这些系统和相关部分在基本现场检查指南中有论述。

这对海外无菌原料药制造商尤其重要，因为时间有限，在准备无菌原料药现场检查时，应获得包含主要工艺步骤的流程图。

通常，无菌原料药的生产包含如下步骤：

1.Conversionofthenon-steriledrugsubstancetothesterileformbydissolvinginasolvent,sterilizationofthesolutionbyfiltrationandcollectioninasterilizedreactor（crystallizer）.

2.Asepticprecipitationorcrystallizationofthesteriledrugsubstanceinthesterilereactor.

3.Asepticisolationofthesterilesubstancebycentrifugationorfiltration.

4.Asepticdrying,millingandblendingofthesterilesubstance.

5.Asepticsamplingandpackagingthedrugsubstance.

1.通过在溶媒中溶解，将有菌原料药转换为无菌原料药。

通过无菌反应罐中的过滤和收集实现溶剂的灭菌。

2.在无菌反应罐中进行无菌原料药的无菌沉淀或结晶。

3.通过离心或过滤进行原料药的无菌离析。

4.无菌原料药的干燥，磨粉和混合。

5.无菌抽样和包装。

Theseoperationsshouldbeperformedinclosedsystems,withminimaloperatorhandling.Anyasepticoperationsperformedbyanoperator（s）otherthaninaclosedsystemshouldbeidentifiedandcarefullyreviewed.

这些操作应在封闭系统进行，尽可能少的人工参与。

如果在密封系统之外的操作员进行无菌操作，应当标示出来并仔细审查。

II.COMPONENTS组成部分

Inadditiontotheimpurityconcernsforthemanufactureofbulkdrugsubstances,thereisaconcernwithendotoxinsinthemanufactureofthesterilebulkdrugsubstances.Thevalidationreport,whichdemonstratestheremoval,ifpresent,ofendotoxinstoacceptablelevels,shouldbereviewed.Somemanufacturershavecommentedthatsinceanorganicsolventistypicallyusedfortheconversionofthenon-sterilebulkdrugsubstancetothesterilebulkdrugsubstance,thatendotoxinswillbereducedatthisstage.Aswithanyoperation,thismayormaynotbecorrect.Forexample,inaninspectionofamanufacturerwhoconductedextensivestudiesoftheconversion（crystallization）ofthenon-sterilesubstancetothesteriledrugsubstance,theyfoundnochangefromtheinitialendotoxinlevel.Organicsolventswereusedinthisconversion.Thus,itisimportanttoreviewandassessthisaspectofthevalidationreport.

除了担心无菌原料药的杂质之外，内毒素是无菌原料药生产中的另一担心。

应当审阅去除内毒素的验证报告。

一些制造商认为，由于使用了有机溶媒来把有菌原料药转换为无菌原料药，内毒素在此阶段已经减少。

如其它操作一样，这可能正确，也可能不正确。

例如，在对进行了大量有菌转换为无菌试验的制造商的现场检查中，他们发现内毒素的含量没有变化。

转换中使用了有机溶媒。

因此，审阅和评估此方面的验证报告很重要。

Inthevalidationofthisconversion（non-steriletosterile）fromanendotoxinperspective,challengestudiescanbecarriedoutonalaboratoryorpilotscaletodeterminetheefficiencyofthestep.Onceitisestablishedthattheprocesswillresultinacceptableendotoxinlevels,somemonitoringoftheproductionbatcheswouldbeappropriate.Aswithanyvalidationprocess,thepurposeandefficiencyofeachstepshouldbeevaluated.Forexample,iftheconversion（crystallization）fromthenon-steriletothesterilesubstanceistoreduceendotoxinsbyonelog,thendatashouldsupportthisstep.

从内毒素角度来看该转换的验证（有菌到无菌），重点应放在实验室或定点规模的研究来确定该步骤的有效性。

一旦确定该工艺可以带来可接受的内毒素含量，只需监控批生产过程。

如任何验证过程一样，每一步的目的和有效性均需证实。

例如，如果一个记录显示有菌到无菌的转换（结晶）减少了内毒素，那么，该数据应支持该步骤。

Sinceendotoxinsmaynotbeuniformlydistributed,itisalsoimportanttomonitorthebioburdenofthenon-sterilesubstance（s）beingsterilized.Forexample,gramnegativecontaminatsinanon-sterilebulkdrugsubstancepriortosterilizationareofconcern,particularlyifthesterilization（filtration）andcrystallizationstepsdonotreducetheendotoxinstoacceptablelevels.Therefore,microbiological,aswellasendotoxindataonthecriticalcomponentsandoperationalstepsshouldbereviewed.

由于内毒素可能不是均匀分布，因此，监控灭菌中的有菌原料药的生物负荷也很重要。

例如，有菌原料药中的某些污染在灭菌前会很严重，特别是如果灭菌和结晶过程不能减少内毒素含量。

因此，应当审阅关键设备部分和操作环节的微生物和内毒素数据。

III.FACILITY设施

FacilitydesignfortheasepticprocessingofsterilebulkdrugsubstancesshouldhavethesamedesignfeaturesasanSVPasepticprocessingfacility.Thesewouldincludetemperature,humidityandpressurecontrol.Becausesterilebulkasepticfacilitiesareusuallylarger,problemswithpressuredifferentialsandsanitizationhavebeenencountered.Forexample,amanufacturerwasfoundtohavethegowningareaundergreaterpressurethantheadjacentasepticareas.Theneedtoremovesolventvaporsmayalsoimpactonareapressurization.

无菌原料药的无菌加工设备的设计应与SVP无菌设备具有相同的设计特征。

这包括温度、湿度和压力控制。

由于无菌设备通常更大，压力不均和清洁问题常常遇到。

例如，在现场检查中发现，一个制造商在更衣区域的压力比临近的加工区域的压力更大。

过滤和结晶过程使用的压缩空气也可能影响着洁净区域的压力。

Unnecessaryequipmentand/orequipmentthatcannotbeadequatelysanitized,suchaswoodenskidsandforklifttrucks,shouldbeidentified.Inquireaboutthemovementoflargequantitiesofsteriledrugsubstanceandthelocationofpass-throughareasbetweenthesterilecoreandnon-sterileareas.Observetheseareas,reviewenvironmentalmonitoringresultsandsanitizationprocedures.

不能充分清洗的非关键设备，如木刹车和叉车，应当标记。

询问大量无菌原料药的流动和在有菌和无菌区域的穿行。

观察这些区域，审阅环境监控结果和清洗程序。

TheCGMPRegulationsprohibittheuseofasbestosfiltersinthefinalfiltrationofsolutions.Atpresent,itwouldbedifficultforamanufacturertojustifytheuseofasbestosfiltersforfiltrationofairorsolutions.Inquireabouttheuseofasbestosfilters.

cGMP条例禁止在溶液的最终过滤时使用石棉过滤器。

目前，制造商很难找出使用石棉过滤器来过滤空气或溶液的理由，向FDA询问使用石棉过滤器的问题已无必要。

Facilitiesusedforthechargeoradditionofnon-sterilecomponents,suchasthenon-steriledrugsubstance,shouldbesimilartothoseusedforthecompoundingofparenteralsolutionspriortosterilization.Theconcernissolubleextraneouscontaminants,includingendotoxins,thatmaybecarriedthroughtheprocess.Observethisareaandreviewtheenvironmentalcontrolsandspecificationstodeterminetheviableandnon-viableparticulatelevelsallowedinthisarea.

用来运出或装入有菌成分的设备，如有菌原料药，应当与灭菌前生产注射制剂的设备相同。

需要关注的是可溶解的外来污染物，包括内毒素，它们可能在生产过程传播。

观察此领域，审阅环境控制和参数，以确定可允许的活性和非活性微粒标准。

IV.PROCESSING加工

Sterilepowdersareusuallyproducedbydissolvingthenon-sterilesubstanceorreactantsinanorganicsolventandthenfilteringthesolutionthroughasterilizingfilter.Afterfiltration,thesterilebulkmaterialisseparatedfromthesolventbycrystallizationorprecipitation.Othermethodsincludedissolutioninanaqueoussolution,filtrationsterilizationandseparationbycrystallization/filtration.Aqueoussolutionscanalsobesterilefilteredandspraydriedorlyophilized.

无菌粉通常通过在有机溶媒中溶解有菌物质或反应物以及在灭菌过滤器中的溶液过滤来生产。

过滤后，无菌大宗材料通过结晶或沉淀被分离出来。

其它方法包括在水溶液中溶解，过滤灭菌和通过过滤或结晶离析。

水溶液也可以是无菌过滤的，喷雾烘干或冻干。

Inthehandlingofaqueoussolutions,priortosolventevaporation（eitherbyspraydryingorlyophilization）,checktheadequacyofthesystemandcontrolstominimizeendotoxincontamination.Insomeinstances,pipingsystemsforaqueoussolutionshavebeenshowntobethesourceofendotoxincontaminationinsterilepowders.Thereshouldbeaprintavailableofthepipingsystem.Tracetheactualpiping,compareitwiththeprintandassurethatthereareno"deadlegs"inthesystem.

在水溶液的处理中，在溶液挥发前（喷雾烘干或冻干），检查系统的充足性和对减少内毒素污染的控制。

在某些情况下，运送水溶液的管线被发现是无菌粉中内毒素污染的来源。

应当有管线系统的照片。

跟踪实际的使用，与照片比较，保证系统中没有“死角”。

Thevalidationdataforthefiltration（sterilization）processshouldalsobereviewed.Determinethefirm'scriteriaforselectionofthefilterandthefrequencyofchangingfilters.Determineifthefirmknowsthebioburdenandexaminetheirprocedure